TUGAS MAKALAH DISPENSING SEDIAAN ASEPTIKDOCETAXEL

Penyusun:

Anna Hulliyyatul Jannah`1406664165Desi Natalia Rahmantari1406664291Ika Luluk Tri Wandari1406664455Lusiana Mutiara1406664543Nabila Andjani1406664631Rosantika Novinda1406664713Wivia Yulia Sari1406664814Zikriah1406664884

FAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS INDONESIADEPOK2015BAB IPENDAHULUAN 1.1. Latar BelakangData Departemen Kesehatan (2003) menyebutkan, kanker merupakan penyebab utama kematian keenam di Indonesia dan diperkirakan terdapat insiden kanker 100 per 100.000 penduduk setiap tahunnya. Hasil Riset Kesehatan Dasar (2007) menyebutkan bahwa prevalensi kanker di Indonesia adalah 430 per 100.000 penduduk. Data dari Perhimpunan Onkologi Indonesia (POI) melaporkan bahwa pada tahun 2005 terdapat 7 juta kematian dari 11 juta orang yang terdiagnosis kanker (CFR 63,63%). Diperkirakan pada tahun 2030 terdapat 17 juta kematian dari 27 juta orang yang terdiagnosis kanker (CFR 62,96%). Docetaxel merupakan obat dari golongan antineoplastic, antimicrotubular (Taxanes) yang digunakan untuk terapi kanker. Penyiapan sediaan parenteral obat sitostatika seperti docetaxel tersebut merupakan tanggung jawab apoteker di Rumah Sakit. Hal ini menuntut apoteker memiliki kecakapan dan pengetahuan yang cukup dalam hal teknik penyiapan sediaan parenteral secara aseptik serta sifat fisikokimia obat yang disiapkan. Hal ini akan sangat menunjang keberhasilan terapi pasien, dalam hal ini dengan menggunakan docetaxel, melalui rute parenteral.

1.2 Perumusan MasalahDocetaxel merupakan salah satu obat sitostatika dalam penatalaksanaan kanker. Obat ini termasuk obat hight alert sehingga memerlukan perhatian khusus dalam penyiapan maupun pemberiannya. 1.3 Tujuan Penulisan Makalah1. Menjelaskan mengenai sifat fisiko kimia, farmakologi, indikasi dan efek samping dari docetaxel.1. Menjelaskan mengenai cara penyiapan dan manajemen obat berdasarkan teknik aseptik.1. Menjelaskan mengenai cara pemberian docetaxel pada pasien termasuk regimen terapinya.

1.4 Metode PenulisanDalam penulisan makalah ini, penulis menggunakan metode studi pustaka untuk mencari data dan fakta-fakta dari berbagai sumber. Adapun sumber yang digunakan penulis dalam penulisan makalah ini antara lain buku-buku dan berbagai sumber dari jurnal ilmiah.

1.5 Sistematika PenulisanSistematika penulisan makalah ini dibagi menjadi tiga bab, sebagai berikut:Bab I. Pendahuluan1.1 Latar Belakang1.2 Perumusan Masalah1.3 Tujuan Penulisan Makalah1.4 Metode Penulisan1.5 Sistematika Penulisan

Bab II.Isi2.1 Pendahuluan Docetaxel2.2 Penyiapanan dan Administrasi Docetaxel2.3 Manajemen Obat Docetaxel 2.4 Dosis dan Cara Pemberian DocetaxelBab III.Penutup3.1 Kesimpulan3.2 Saran

BAB IIISI2.1Pendahuluan Docetaxel2.1.1 Sifat FisikokimiaKelarutan: Tidak larut dalam airRumus Molekul : C43H53NO14BM : 807.9.

Gambar 1. Gambar Struktur Docetaxel

2.1.2 Farmakologia. Kelas terapi : antineoplastic, antimicrotubular (Taxanes)b. Mekanisme kerja : Docetaxel tergolong kemoterapi Taxane, yang bekerja pada tubulin subunit , menginduksi polimerisasi tubulin dan menstabilkan mikrotubulus. Mikrotubulus yang dihasilkan dengan kemoterapi taxane resisten terhadap penguraian. Hal ini mengakibatkan gangguan proses mitosis dan akhirnya mengakibatkan apoptosis atau kematian sel. Golongan ini bekerja pada siklus sel G2-M. Docetaxel ini memiliki afinitas yang lebih tinggi (1,9 kali) dibanding golongan taxane lainnya (paclitaxel). Di samping itu obat ini juga memiliki kemampuan menginduksi polimerisasi tubulin pada konsentrasi yang lebih rendah (2,1 kali) dan tertahan lebih lama di dalam sel dibandingkan dengan paclitaxel, hal ini menjelaskan bahwa docetaxel lebih poten. Selain berikatan dengan tubulin, golongan taxane juga memiliki aktivitas fosforilasi onkoprotein yang dapat menghambat apoptosis yaitu bcl-2. Fosforilasi bcl-2 dapat menginaktivasi onkoprotein dan memicu terjadinya apoptosis.

c. Farmakokinetika : Distribusi: Cepat didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh. Docetaxel ini terikat >94% pada protein, terutama pada asam-a1 glikoprotein, albumin, dan lipoprotein. Metabolisme: secara luas hati. Docetaxel dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A4, dan juga menunjukan model farmakokinetik 3-kompartemen, dengan waktu paruh untuk fase a, b, dan u masing masing adalah 4 menit, 36 menit, dan 11,1 jam. Nilai total klirens tubuh berarti adalah 21 L / jam / m2. Pada pasien dengan gangguan fungsi hati ringan sampai sedang, jumlah klirens tubuh diturunkan hingga >27%, menghasilkan peningkatan 38% dalam AUC. Eliminasi: diekskresi melaui Feses (sebagai metabolit) dan melalui urin; memiliki waktu paruh eliminasi 11 jam2.1.3 Indikasia. Kanker payudara : metastase kanker payudara dengan dosis 60-100 mg/m2 secara IV selama 1 jam 3 kali tiap minggu. Sebagai terapi adjuvan diberikan dosis mula-mula 75 mg/m2, dapat diturunkan menjadi 60 mg/m2 pada pasien neutropenia febril dengan G-CSF.b. Kanker paru-paru : dengan dosis 75 mg/m2 IV selama 1 jam tiga kali tiap minggu.c. Kanker Lambung : biasanya dikombinasi dengan cisplatin dan fluorourasil pada adenokarsinoma lambung. Hari pertama diberikan dengan dosis 75 mg/m2 infus IV selama 1 jam diikuti dengan cisplatin 75 mg/m2.d. Kanker leher dan kepala : biasanya dikombinasi dengan cisplatin dan fluorourasil dengan regimen dosis yang sama seperti pada kanker lambung.e. Kanker prostat: biasanya dikombinasi dengan prednisone dengan dosis 75 mg/m2 IV selama 1 jam 3 kali tiap minggu.f. Terapi lain : off label pada terapi melanoma, kanker urotelial, kanker ovarium, sarkoma jaringan lunak.2.1.4 Efek Sampinga. Retensi cairan : efusi pleura, ascites, edema, berat meningkat (2-15 kg)b. Reaksi hipersensitivitas: ruam kulit, hipotensi, bronkospasma atau anafilaksisc. Neutropenia : pasien dengan neutrofil < 1500 sel/mm3 , jangan diberikan docetaxel.d. mual, muntah, diare, neuropati perifer, kerontokan rambut, terasa lelah dan emas,

2.1.5 Beberapa contoh interaksi obat docetaxel dengan obat lainnyaa. Quinidin : dapat meningkatkan efektivitas docetaxel melalui transporter P-glycoprotein (MDR1)b. Simetidin : dapat meningkatkan efektivitas docetaxel dengan mempengaruhi enzim metabolisme hepatik CYP3A4c. Golongan antifungal (azole), erythromicin, rifamycin,dan obat-obat HIV : dapat mempengaruhi eliminasi dalam tubuh dan mempengaruhi kerja docetaxel2.1.6. Kontraindikasia. Pasien yang hipersensitif terhadap docetaxel atau polysorbate 80b. Pasien dengan jumlah neutrofil < 1500 sel/mm3

2.2 Penyiapanan dan Administrasi Docetaxel2.2.1 Tindakan Pencegahan (Keamanan)Doxetaxel adalah obat sitotoksik (antikanker) dan seperti senyawa yang berpotensi beracun lainnya, harus hati-hati saat menangani dan menyiapkan larutan Doxetaxel ini. Penggunaan sarung tangan selama penyiapan sangat dianjurkan. Apabila Doxetaxel Injection Concentrate, larutan pengenceran awal, atau pengenceran akhir untuk infus kontak dengan kulit, maka harus segera dicuci dengan sabun dan air. Apabila Doxetaxel Injection Concentrate, larutan pengenceran awal, atau pengenceran akhir untuk infus kontak dengan mukosa, maka juga harus segera dicuci dengan air. Kontak antara Doxetaxel concentrate dengan peralatan PVC atau peralatan yang digunakan untuk mempersiapkan larutan untuk infus tidak dianjurkan. Pengenceran Taxotere akhir untuk infus harus disimpan dalam botol (kaca, polypropylene) atau plastic bag (polypropylene, poliolefin). Doxetaxel Injection Concentrate membutuhkan dua pengenceran sebelum diberikan kepada pasien. Dalam kemasannya, baik Doxetaxel Injection Concentrate dan pelarut mengandung overfill untuk mengganti hilangnya cairan selama persiapan. Overfill ini memastikan bahwa setelah pengenceran dengan seluruh isi pelarut, maka larutan pengenceran awal mengandung 10 mg Doxetaxel /mL.

Tabel 1.0 Kisaran volume pelarut, volume perkiraan diekstrak dari pelarut ketika seluruh isi vial pelarut ditarik, dan konsentrasi larutan pengenceran awal untuk Doxetaxel 20 mg dan Doxetaxel 80 mg.

ProdukPengencer 13% (b/b)etanol dalam air untuk injeksiFill Range (mL)Volume perkiraan diekstrak pelarut ketika seluruh isi ditarik (mL)Konsentrasi larutan pengenceran awal(mg / mL)

Taxorete 20 mg / mL 0,5 1,88 - 2,08 mL1,8 mL10 mg / mL

Taxorete 80 mg / 2 mL 6,96 - 7,70 mL7,1 mL10 mg / mL

2.2.2 Persiapan dan Administrasia. Pengenceran awal Botol Taxotere harus disimpan antara 2 dan 25 C (36 dan 77 F). Jika botol disimpan dalam pendinginan, memungkinkan jumlah yang tepat dari botol Doxetaxel Injection Consentrate dan pelarut (13% ethanol dalam air untuk injeksi), diamkan botol pada suhu kamar sekitar 5 menit. Lakukan secara aseptik. Tarik seluruh isi pelarut dari vial (sekitar 1,8 mL untuk Taxotere 20 mg dan sekitar 7.1 mL untuk Taxotere 80 mg) dalam jarum suntik dengan memiringkan vial, dan transfer ke wadah yang sesuai. Jika prosedur ini diikuti seperti yang dijelaskan, larutan ini akan menghasilkan konsentrasi 10mg docetaxel / mL. Campur larutan dengan inversi diulang untuk setidaknya 45 detik untuk memastikan campuran yang homogen dari konsentrat dan pelarut. Jangan dikocok. Larutan pengenceran awal ini (10 mg docetaxel / mL) harus jernih; Namun, mungkin ada beberapa busa di permukan larutan karena yang disebabkan polisorbat 80. Biarkan larutan selama beberapa menit untuk menghilangkan busa. Tidak perlu menunggu sampai semua busa menghilang untuk melanjutkan proses persiapan selanjutnya. Larutan ini dapat digunakan segera atau disimpan dengan baik dalam lemari es atau pada suhu kamar selama maksimal 8 jam.

b. Pengenceran akhir untuk Infus Lakukan secara aseptik. Tarik sejumlah yang diperlukan larutan pengenceran awal (10 mg doxetaxel / mL) dengan jarum suntik yang telah dikalibrasi dan suntikkan ke dalam kantong infus 250 mL atau ke dalam botol berisi Natrium Klorida 0,9% atau larutan Dextrose 5% untuk menghasilkan konsentrasi akhir 0,3-0,74 mg / mL. Jika dibutuhkan Doxetaxel dalam dosis yang lebih besar dari 200 mg, maka gunakan volume kemasan infus yang lebih besar sehingga konsentrasi 0,74 mg / mL Taxotere tidak terlampaui. Campurkan infus secara manual. Seperti semua produk parenteral, Doxetaxel harus diperiksa secara visual untuk mengamati partikel atau perubahan warna sebelum pemberian. Jika pengenceran awal Doxetaxel atau pengenceran akhir untuk infus keruh atau tampaknya terdapat partikel, maka ini harus dibuang. Pengenceran Taxotere akhir untuk infus harus diberikan secara infus intra-vena selama 1 jam pada suhu kamar dan kondisi pencahayaan ambient. c. Cara PenyediaanTaxotere Injection Concentrate diberikan dalam botol dosis tunggal sebagai, bebas pirogen, tidak berair, larutan kental steril dengan steril, non-pyrogenic, Pengencer yang menyertainya (13% ethanol dalam air untuk injeksi) vial. Kekuatan sediaan yang tersedia adalah : Taxotere 80 MG / 2 ML (NDC 0075-8001-80)Taxotere (docetaxel) Injeksi Konsentrat 80 mg / 2 mL: 80 mg docetaxel di 2 mL polisorbat 80 dan Pengencer untuk Taxotere 80 mg. (13% (w / w) etanol dalam air untuk injeksi). Kedua item dalam kemasan blister dalam satu karton. Taxotere 20 MG / 0,5 ML (NDC 0075-8001-20)Taxotere (docetaxel) Injeksi Konsentrat 20 mg / 0,5 mL: 20 mg docetaxel di 0,5 mL polisorbat 80 dan pengencer untuk Taxotere 20 mg. (13% (w / w) etanol dalam air untuk injeksi). Kedua item dalam kemasan blister dalam satu karton. d. Inkompatibilitas Amphotericin B, Doxorubicin liposome, Methylprednisolone sodium succinate, Nalbuphine. 2.3 Manajemen Obat Docetaxel2.3.1 Penyimpanan dan Waktu Daluarsa ObatSimpan docetaxel dalam kemasan asli (belum dibuka) pada suhu antara 2 -25 C dan untuk melindungi dari cahaya..Larutan docetaxel premix harus digunakan sesegera mungkin setelah persiapan.Namun stabilitas fisik dan kimia larutan premix telah dibuktikan stabil selama 8 jam bila disimpan baik antara 2 dan 8 C atau pada suhu kamar. Larutan infus docetaxel yang sudah siap (baik 0,9% larutan natrium klorida atau larutan dekstrosa 5%) , jika disimpan antara 2 C dan 25 C, stabil selama 4 jam. Sehingga harus digunakan dalam waktu 4 jam (termasuk administrasi iv 1 jam). Obat ini tidak boleh digunakan setelah tanggal kadaluwarsa yang tercantum pada kotak dan label vial, tanggal kadaluwarsa mengacu pada tanggal terakhir bulan tersebut. 2.3.2 Stabilitas ObatSediaan docetaxel injeksi yang belum dibuka stabil sampai tanggal kadaluarsa yang tertera pada kemasan ketika disimpan antara 2 dan 25 C dan terlindung dari cahaya.Docetaxel tidak terpengaruh stabilitasnya apabila disimpan pada suhu beku. Taxotere solusi infus, jika disimpan antara 2 dan 25 C (36 dan 77 F) stabil selama 4 jam. Sepenuhnya siap solusi Taxotere infus (baik 0,9% larutan NaCl atau larutan Dextrose 5%) harus digunakan dalam waktu 4 jam (termasuk administrasi iv 1 jam). 2.4 Dosis dan Cara Pemberian Docetaxela. Cara Pemberian Pemberian secara IV infus selama 1 jam melalui polyethylene nonsorbing lined Catatan: Premedikasi dengan kortikosteroid selama 1-5 hari sebelum pemberian docetaxel, dianjurkan untuk mencegah reaksi hipersensitivitas dan paru edema / perifer. Premedikasi yang terdiri dari kortikosteroid oral seperti deksametason 16 mg/hari selama 3 hari dimulai 1 hari sebelum pemberian docetaxel .b. Kanker payudara Lokal atau metastasis: diberikan docetaxel 60-100 mg/m2 sebagai infus selama 1 jam setiap 3 minggu; awalnya dimulai dengan dosis 60 mg/m2 jika tidak ada toksisitas maka dapat diberikan dosis yang lebih tinggi. Kanker Payudara Dosis awal dimulai pada 100 mg/m2; dosis dikurangi 75 mg/m2 Catatan: Jika pasien terus mengalami reaksi yang merugikan , dosis harus dikurangi menjadi 55 mg/m2 atau terapi harus dihentikan; pemberian harus dihentikan jika terjadi neuropati perifer kelas 3 Operable, node-positive (Pengobatan adjuvant) : Docetaxel 75 mg/m2 diberikan 1 jam setelah doxorubicin 50 mg/m 2 dan siklofosfamid 500 mg/m2 setiap 3 minggu selama 6 cycle Dosis peyesesuain : TAC rejimen harus diberikan ketika neutrofil yang 1500/ mm3. Pasien yang mengalami neutropenia demam harus menerima G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) pada semua siklus berikutnya. Pasien dengan neutropenia demam menetap (saat G-CSF) atau pasien yang mengalami reaksi kulit kumulatif parah atau efek neurosensorik sedang maka dosis docetaxel harus dikurangi menjadi 60 mg/m2 . Pasien yang mengalami stomatitis grade 3/4 maka dosis docetaxel harus dikurangi menjadi 60 mg/m2. Terapi harus dihentikan jika toksisitas tetap terjadi setelah pengurangan dosis.c. Kanker paru-paru sel Nonsmal Docetaxel 75 mg/m2 setiap 3 minggu (sebagai monoterapi atau kombinasi dengan cisplatin). Monoterapi: Dosis dimulai pada 75 mg/m2 harus dihentikan jika terjadi toksisitas sampai toksisitas teratasi, kemudian melanjutkan di 55 mg/m2; pemberian dihentikan jika terjadi neuropati perifer grade 3. Terapi kombinasi Docetaxel 75 mg/m2 sebagai infus selama 1 jam segera dilanjutkan dengan cisplatin 75 mg/m2 sebagai infus selama 30 menit setiap 3 minggu. Dosis docetaxel dimulai pada 75 mg/m2, dosis docetaxel dikurangi menjadi 65 mg/m2 pada siklus berikutnya; jika penyesuaian lebih lanjut diperlukan, dosis dapat dikurangi menjadi 50 mg/m2.d. Kanker prostat:Docetaxel 75 mg/m2 setiap 3 minggu sampai 10 cycle (kombinasi dengan prednisone). Prednisone diberikan oral 5 mg dua kali sehari secara kontinue. Dosis docetaxel dikurangi menjadi 60 mg/m2 jika terjadi toksisitas; terapi dihentikan jika toksisitas tetap terjadi pada dosis yang lebih rendahe. Lambung adenokarsinomaDocetaxel diberikan sebagai infus selama 1 jam 75 mg/m2 dilanjutkan dengan cisplatin 75 mg/m2 sebagai infus selama 1-3 jam dan fluorouracil 750 mg/m2/hari sebagai infus kontiniu selama hari 5 pada akhir infus ciplastin. Setiap 3 minggu selama 4 cycle.

f. Kanker kepala dan leher Docetaxel diberikan sebagai infus selama 1 jam 75 mg/m2 dilanjutkan dengan cisplatin 75 mg/m2 sebagai infus selama lebih dari 1 dan fluorouracil 750 mg/m2/hari sebagai infus kontiniu selama hari 5 pada akhir infus ciplastin. Setiap 3 minggu selama 4 cycle. Penyesuain Dosis : pasien yang mengalami neutropenia, infeksi dengan neutropenia atau neutropenia > 7 hari harus menerima G-CSF pada semua siklus berikutnya. Komplikasi neutropenik meskipun penggunaan G-CSF maka dosis harus dikurangi menjadi 60 mg/m2. Jika terjadi komplikasi neutropenik dosis harus dikurangi menjadi 45 mg/m2 pada siklus berikutnya. Pasien yang mengalami trombositopenia grade 4 harus menerima pengurangan dosis dari 75 mg/m2 sampai 60 mg/m2. Menghentikan terapi untuk toksisitas yang persisten. Toksisitas gastrointestinal untuk docetaxel dalam kombinasi dengan cisplatin dan fluorouracil untuk pengobatan kanker lambung atau kanker kepala dan leher: Diare, grade 3: Episode pertama : Kurangi dosis fluorouracil 20% Episode kedua : Kurangi dosis docetaxel 20% Diare, grade 4: Episode pertama : Kurangi dosis fluorouracil dan docetaxel 20% Episode kedua: hentikan pengobatan Stomatitis, grade 3: Episode pertama : Kurangi dosis fluorouracil 20% Episode kedua: hentikan pengobatan fluorouracil Episode ketiga : Kurangi dosis docetaxel 20% Stomatitis, grade 4: Episode pertama: hentikan pengobatan fluorouracil Episode kedua : Kurangi dosis docetaxel 20%g. Penyesuaian Dosis pada Gangguan Fungsi HatiDosis docetaxel dikurangi 20% untuk AST / ALT lebih dari 2,5-5 ULN (upper limit of normal). Hentikan docetaxel untuk AST / ALT lebih dari 5 ULN. h. Penyesuaian Dosis untuk NeutropeniaDosis docetaxel 25% dikurangi pada siklus berikutnya setelah neutropenia berat (500 sel/mm3) berlangsung setidaknya 7 hari, neutropenia demam, atau infeksi grade 4 pada siklus docetaxel.i. Pretreatment RegimenUntuk mengurangi keparahan dari reaksi hipersensitivitas dan retensi cairan, berikan medikasi awal 8 mg dexamethasone oral 2 kali sehari selama 3 hari dimulai dari hari sebelum pemberian docetaxel.

BAB IIIPENUTUP

3.1 KesimpulanDocetaxel tergolong kemoterapi Taxane, yang bekerja pada tubulin subunit , menginduksi polimerisasi tubulin dan menstabilkan mikrotubulus. Injeksi docetaxel harus dibuat secara aseptik dengan memerhatikan sterilitas semua alat dan bahan yang digunakan serta memerhatikan higienitas tangan. Dosis dan interval pengulangan disesuaikan berdasarkan kebutuhan setiap pasien, dapat dipertiimbangkan dari respon klinis, tingkat keparahan penyakit dan efek samping yang muncul dari obat. 3.2 SaranDiperlukan untuk mengetahui sifat fisikokimia docetaxel sehingga dapat membuat sediaan injeksi docetaxel secara aseptik di lapangan dengan baik dan benar serta memantau efek farmakologi pada pasien dengan memberikan dosis yang tepat sehingga dapat mengaplikasikan pengetahuan dan mempelajari dari pengalaman agar keamanan pasien terjaga

14