desain teoretis berbantukan komputer · daftar lampiran lampiran 1. desain struktur turunan...

DESAIN TEORETIS BERBANTUKAN KOMPUTER

TURUNAN BIOCHANIN A SEBAGAI LIGAN RESEPTOR

ESTROGEN ALFA

SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat

Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Farmasi

Diajukan oleh :

Marselinus Alberto Moa

NIM : 128114011

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2016

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

i

DESAIN TEORETIS BERBANTUKAN KOMPUTER

TURUNAN BIOCHANIN A SEBAGAI LIGAN RESEPTOR

ESTROGEN ALFA

SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat

Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Farmasi

Diajukan oleh :

Marselinus Alberto Moa

NIM : 128114011

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2016


iv

PERSEMBAHAN

“You are my strength, strength like no other, strength like no other, reaches to

me” - Hillsong, You are My Strength

“When you find your path, you must not be afraid. You need to have

sufficient courage to make mistakes. Disappointment, defeat, and despair are the

tools God uses to show us the way” - Paul Coelho

“Rise, we are young we are the dreamers we will fly when the world will not

believe us, we will rise above the ashes before this whole life passes us by you

and I, we will rise” - Glee, Rise

Kupersembahkan skripsi ini buat :

Tuhan Yesus Kristus

Orang tua dan keluargaku

Sahabat terbaikku

Teman-teman seperjuangan dalam penyusunan skripsi

Teman-teman seperjalanan kuliah

Almamater Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma


v

PRAKATA

Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas

berkat dan rahmat-Nya selama proses penelitian hingga terselsaikannya naskah

skripsi dengan judul “Desain Teoretis berbantukan Komputer Turunan Biochanin A

sebagai Ligan Reseptor Estrogen Alfa”. Merupakan karunia yang tiada ternilai

penulis dapat memenuhi salah satu persyaratan memperoleh gelar Sarjana Farmasi

(S.Farm.).

Banyak tantangan dan kesulitan yang setiap saat dihadapi penulis baik

dalam persiapan, pelaksanaan dan penyusunan naskah skripsi ini. Berkat bimbingan,

bantuan dan dukungan yang tulus dari berbagai pihak yang diberikan secara

langsung dan tidak langsung akhirnya penyusunan skripsi ini dapat terselsaikan

dengan baik. Oleh karena itu, penulis mengucapkan terima kasih kepada :

1. Enade Perdana Istyastono, Ph.D., Apt., selaku dosen pembimbing yang

telah memberikan bimbingan, masukan serta pengarahan selama penelitian

dan penyusunan naskah skripsi ini.

2. Jeffry Julianus, M. Si. dan Florentinus Dika Octa Riswanto, M. Sc., sebagai

dosen penguji yang telah memberikan kritik dan saran yang membangun

mulai dari ujian proposal sampai penyusunan naskah skripsi ini.

3. Orang tua beserta keluarga yang selalu mendukung penulis.

4. Indra, Aveline, dan Katarina sebagai teman seperjuangan yang telah

bersama-sama berjuang untuk menyelesaikan penelitian.

5. Teman-teman FST A 2012 atas kebersamaan, canda tawa dan

pengalamannya untuk penulis selama menjalani kuliah di Fakultas Farmasi

Universitas Sanata Dharma.

Penulis


viii

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ...................................................................................... i

HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ............................................. ii

HALAMAN PENGESAHAN ........................................................................ iii

HALAMAN PERSEMBAHAN ..................................................................... iv

PRAKATA ...................................................................................................... v

PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH .............. vi

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ........................................................... vii

DAFTAR ISI ................................................................................................... viii

DAFTAR TABEL ........................................................................................... ix

DAFTAR GAMBAR ...................................................................................... x

DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................... xi

ABSTRAK ...................................................................................................... xii

ABSTRACT .................................................................................................... xiii

PENDAHULUAN .......................................................................................... 1

METODE PENELITIAN ................................................................................ 3

HASIL DAN PEMBAHASAN ....................................................................... 6

KESIMPULAN ............................................................................................... 12

DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 13

LAMPIRAN .................................................................................................... 15

BIOGRAFI PENULIS .................................................................................... 25

Halaman


ix

DAFTAR TABEL

Tabel I. PLIF bitstring penting dalam decision tree yang dipilih .................. 5

Tabel II. Hasil penambatan desain turunan biochanin a ................................. 7

Tabel III. Luaran penambatan desain turunan kode B2 berdasarkan bitstring

penting dalam decision tree .............................................................. 8

Halaman


x

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Bichanin a ………………………………………………...... 1

Gambar 2. Visualisasi pose biochanin a pada kantung ikatan RE-α …... 2

Gambar 3. Decision tree metode RPART ……………………………… 5

Gambar 4. Desain turunan senyawa biochanin a dan hasil penambatan

berupa skor ChemPLP ……………………………………… 6

Gambar 5. Alur pada decision tree yang dilalui desain turunan kode B1.. 8

Gambar 6. Alur pada decision tree yang dilalui desain turunan kode

B3 …………………………………………………………... 8


B4 …………………………………………………………...


B2 …………………………………………………………... 9

Gambar 9. Visualisasi pose desain turunan kode B1 pada kantung ikatan

RE-α ………………………………………………………... 10

Gambar 10. (a) Pose dari 5 replikasi desain turunan kode B1 pada kantung

ikatan RE-α (b) Skor chemPLP replikasi penambatan desain

turunan kode B1 pada kantung ikatan RE-α ………………… 11

Gambar11. Analisis diskoneksi desain turunan kode B1 ……………….. 12

Gambar 12. Usulan mekanisme reaksi sintesis desain turunan kode

B1 …………………………………………………………... 12

Halaman


xi

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Desain struktur turunan biochanin a kode B1 pada BKChem 16

Lampiran 2. Penambahan atom hidrogen pada ph 7.4 dan generate 3D

struktur turunan kode B1 dengan Open Babel ……………… 17

Lampiran 3. Perintah penambatan berupa file script dengan nama file

cline.sh ……………………………………………………... 18

Lampiran 4. Upload file script dan struktur 3D turunan kode B1 ke server.. 19

Lampiran 5. Jalankan perintah penambatan di server ……………………. 20

Lampiran 6. Download luaran PLANTS ………………………………… 21

Lampiran 7. Analisis hasil penambatan dengan aplikasi statistik R ……… 22

Lampiran 8. Visualisasi dengan PyMOL ………………………………… 23

Halaman


xii

ABSTRAK

Kanker payudara adalah kanker dengan jumlah kasus 1,7 juta di seluruh

dunia. Salah satu penyebab terjadinya kanker payudara adalah ekspresi berlebih

reseptor estrogen alfa (RE-α) oleh hormon estrogen. Senyawa biochanin a

merupakan senyawa fitokimia golongan isoflavon yang diketahui memiliki

aktivitas anti-kanker, namun secara uji in silico dengan protokol yang telah

divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan dengan post-docking analysis

oleh Istyastono (2015) senyawa biochanin a bukan ligan aktif pada kantung ikatan

RE-α.

Pada penelitian ini, dilakukan desain teoretis berbantukan komputer untuk

mendapatkan desain senyawa turunan biochanin a yang mampu menjadi ligan aktif

RE-α melalui pengujian in silico dengan protokol yang telah divalidasi oleh

Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan dengan post-docking analysis oleh

Istyastono (2015). Diperoleh desain turunan biochanin a yang mampu menjadi

ligan aktif pada kantung ikatan RE-α. Desain turunan yang aktif kemudian

divisualisasikan posenya pada kantung ikatan RE-α menggunakan aplikasi PyMOL.

Berdasarkan hasil analisis diskoneksi terhadap desain turunan aktif, diperoleh rute

sintesis desain turunan berdasarkan reaksi substitusi nukleofilik aromatis.

Kata kunci : Kanker payudara, desain obat, reseptor estrogen alfa, penambatan

molekul


xiii

ABSTRACT

Breast cancer is type of cancer with 1.7 million cases around the world.

One of the causes of breast cancer is the over-expression of estrogen receptor alpha

(ER-α) by the estrogen hormone. Biochanin a is a phytochemical compound of

isoflavone which is known to have anti-cancer activity, but according to in silico

experiment with the protocol that had been validated by Setiawati et al. (2014) and

continued with post-docking analysis by Istyastono (2015) that biochanin a

compound is not an active ligand on ER-α binding pocket.

In this study, theoretical computer-aided design was conducted to obtain

the design of derived compounds of biochanin a which was able to be an active

ligand on ER-α binding pocket through in silico testing with the protocol that had

been validated by Setiawati et al. (2014) and continued with post-docking analysis

by Istyastono (2015). The design of derived compound of biochanin a which was

able to be an active ligand on ER-α binding pocket had been obtained. Then, the

pose of the design of the active derivative was visualized on ER-α binding pocket

using PyMOL application. Based on the result of the analysis of the disconnection

towards the active derivative design obtained the synthesis route of derivative

design based on aromatic nucleophilic substitution reaction.

Keywords : Breast cancer, drug design, estrogen receptor alpha, molecular docking


1

PENDAHULUAN

Kanker payudara merupakan kanker yang pada umumnya terjadi pada

wanita di seluruh dunia (Chen, 2014). Menurut data Globocan 2012 v1.1, pada

tahun 2012 terdapat 1,7 juta kasus kanker payudara diseluruh dunia. Menurut

Youlden, Cramb, Yip, dan Baade (2014), angka kejadian kanker payudara di

Indonesia pada tahun 2012 adalah 48.998 orang. Sekitar 70% dari semua kanker

payudara disebabkan ekspresi berlebih reseptor estrogen alpha (RE-α) (Stanford,

1986). Estradiol diketahui dapat menginduksi poliferasi sel dengan berikatan

dengan reseptor estrogen alfa (RE-α) sehingga dapat mengaktivasi transkripsi

(Berry, 2005), sehingga strategi paling efektif untuk menghambat proliferasi sel

adalah dengan memblokir aksi estradiol berikatan dengan RE-α (Hayes, 2015).

Tamoxifen merupakan antagonis RE-α namun mempunyai efek samping seperti

penggumpalan darah, stroke, kanker rahim, dan katarak (Suganya, 2014), sehingga

diperlukan obat lain yang memiliki efek samping yang lebih aman, yaitu

fitoestrogen. Menurut Patisaul dan Jefferson (2010), fitoestrogen aman dan

mempunyai efek samping yang rendah.

Gambar 1. Biochanin a

Biochanin a merupakan senyawa fitokimia yang telah terbukti mempunyai

aktivitas estrogenik, namun berdasarkan penelitian Violetta (2016) tentang uji in

silico senyawa biochanin a dengan protokol yang telah divalidasi oleh Setiawati et

al. (2014) dan dilanjutkan post-docking anlaysis oleh Istyastono (2015),

disimpulkan bahwa senyawa biochanin a bukan sebagai ligan aktif pada kantung

ikatan RE-α. Dari hasil ini dapat dilakukan desain teoretis berbantukan komputer

senyawa turunan biochanin a untuk mendapatkan desain senyawa turunan

biochanin a yang mampu menjadi ligan aktif RE-α.


2

Gambar 2. Visualisasi pose biochanin a pada kantung ikatan RE-α (Violetta,

2016)

Untuk mendesain suatu senyawa berdasarkan struktur perlu dilakukan

inspeksi visual pose visualisasi biochanin a yang ditampilkan pada Gambar 2.

Berdasarkan penelitian Violetta (2016), dalam pose visual tersebut biochanin a

hanya berinteraksi dengan beberapa residu dengan skor ChemPLP terendah adalah

-76,8508. Berdasarkan post-docking analysis oleh Istyastono (2015) menggunakan

decision tree dengan skor ChemPLP dan PLIF bitstring hasil luaran dari

penambatan sebagai prediktor, biochanin a dikatakan ligan aktif apabila molekul

biochanin a mempunyai skor ChemPLP < -85,23 dan juga berinteraksi ikatan

hidrogen pada bitstring 242 dan 201 yaitu dengan residu ARG394 dan LEU387,

sehingga pengembangan senyawa turunan biochanin a berfokus pada penambahan

gugus untuk dapat berinteraksi ikatan hidrogen dengan residu LEU387 dan

interaksi elektrostatik dengan residu ASP351.

Untuk menguji desain turunan biochanin a merupakan ligan aktif atau

bukan, diterapkan metode penambatan Penapisan Virtual Berbasis Struktur (PVBS)

dengan protokol yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan

post-docking analysis oleh Istyastono (2015). Perangkat lunak PLANTS1.2

digunakan untuk melakukan simulasi penambatan virtual molekuler. Uji statistik


3

menggunakan aplikasi statistik R versi 3.2.2. Setelah diperoleh desain turunan yang

merupakan ligan aktif RE-α, dilakukan analisis diskoneksi untuk memperkirakan

jalur sintesis untuk mensintesis desain turunan tersebut.

METODE PENELITIAN

Penelitian ini termasuk jenis penelitian observasional berbantukan

komputer untuk mendesain turunan biochanin a yang mampu menjadi ligan aktif

RE-α.

Bahan

Protokol yang telah dikembangkan dari protokol Anita et al. (2012) dan

divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan protokol post-docking analysis yang

dikembangkan Istyastono (2015), Struktur tiga dimensi senyawa turunan biochanin

a, SPORES (Brink, and Exner, 2009) untuk menyiapkan senyawa yang akan

ditambatkan ke PLANTS1.2 (Korb, Stutzle, and Exner, 2009), Docking Software

PLANTS1.2 (Korb, Stutzle, and Exner, 2009) untuk mensimulasikan penambatan

molekuler sehingga didapatkan skor ChemPLP, PyPLIF (Radifar, Yuniarti, and

Istyastono, 2013) untuk mengidentifikasi protein-ligan interaction fingerprint,

PyMOL 1.2r1 (Lil, Danielson, 2011) untuk menghasilkan gambar molekuler, dan

aplikasi R 3.2.2. (R Development Core Team, 2015) untuk analisis statistik.

Alat

Server Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma dengan nomor alamat

IP 103.247.10.66 (pharcomp.web.id), Compaq Presario CQ42-457TU dengan

spesifikasi: Prosesor Intel Pentium P6300@2,26 GHz, RAM 1GB, 32-bit Operating

System, Linux Ubuntu 12.04 LTS.

Prosedur

Berdasarkan inspeksi visual pada superposisi senyawa biochanin a pada

kantung ikatan RE-α dengan menggunakan PyMOL 1.2r1 (Lil, Danielson, 2011),

dibuat desain turunan dari senyawa biochanin a dan diekspor ke file .mol

menggunakan BKChem 0.13.0. Struktur .mol ditambahkan atom hidrogen pada pH

7,4 menggunakan Open Babel, kemudian dilakukan generate 3D sehingga

didapatkan file berupa .mol2. Struktur .mol2 disiapkan untuk ditambatkan pada


4

perangkat lunak PLANTS1.2 (Korb, Stutzle, and Exner, 2009) menggunakan

aplikasi SPORES (Brink, and Exner, 2009).

Luaran dari SPORES ditambatkan dengan menggunakan PLANTS 1.2

dengan konfigurasi mengacu pada Setiawati et al. (2014). Setiap kali penambatan

(1 run) dilakukan tiga kali iterasi penambatan molekuler, masing-masing

menghasilkan 50 pose. Diperoleh 3 x 50 pose berupa skor ChemPLP yang

kemudian diambil satu pose dengan skor ChemPLP terbaik. Dilakukan lima kali

run sehingga diperoleh data lima pose terbaik masing-masing replikasi.

Hasil penambatan berupa skor ChemPLP dan PLIF bitstring dimasukan

pada decision tree melalui metode RPART dengan aplikasi statistik R versi 3.2.2

(R Development Core Team, 2015). Dengan taraf kepercayaan 95%, data hasil

analisis dari decision tree akan memperlihatkan senyawa turunan biochanin a aktif

sebagai ligan atau tidak aktif. Jika hasil analisis menunjukan biochanin a sebagai

ligan aktif maka akan dilanjutkan dengan analisis diskoneksi untuk penentuan jalur

sintesis senyawa turunan biochanin a tetapi jika senyawa turunan biochanin a

menunjukan ligan inaktif maka prosedur diulang dari inspeksi visual superposisi

senyawa biochanin a pada kantung ikatan RE-α dan dibuat desain senyawa turunan

biochanin a yang berbeda. Kemudian dilanjutkan dengan prosedur yang sama

hingga didapatkan desain senyawa turunan biochanin a yang aktif sebagai ligan

dalam kantung ikatan RE-α. Pose dari turunan senyawa biochanin a dilihat

interaksinya dengan RE-α menggunakan PyMOL 1.2r1 (Lil, Danielson, 2011).

Visualisasi pose dengan PyMOL1.2r1 (Lil, and Danielson, 2011) dilakukan dengan

memilih pose dengan kriteria:

1. Pose dengan bitstring 320 aktif dan skor ChemPLP terkecil.

2. Pose dengan skor ChemPLP terendah.

3. Tidak ada pose yang aktif pada bitstring 320, sehingga dipilih pose dengan

ChemPLP terkecil saja.


5

Gambar 3. Decision Tree metode RPART (Istyastono, 2015)

Tabel I. PLIF bitstring penting dalam decision tree yang dipilih (Istyastono, 2015)

Bitstring

Nomor

Residu Jenis interaksi

320 GLY 420 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)

242 ARG 394 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)

117 GLU 353 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)

411 GLY 521 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)

473 CYS 530 Ikatan hidrogen (protein sebagai donor)

105 ASP 351 Interaksi elektrostatik ( protein sebagai anion)

201 LEU 387 Ikatan hidrogen (protein sebagai akseptor)

470 CYS 530 Interaksi non-polar

170 TRP 383 Aromatik muka ke muka

171 TRP 383 Aromatik ujung ke muka

323 MET 421 Interaksi non polar


6

HASIL DAN PEMBAHASAN

Penelitian ini bertujuan untuk menemukan desain struktur senyawa turunan

biochanin a yang dapat menjadi ligan aktif pada kantung ikatan RE-α. Untuk

menguji desain turunan biochanin a merupakan ligan aktif atau inaktif, diterapakan

metode penambatan Penapisan Virtual Berbasis Struktur (PVBS) dengan protokol

yang telah divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) dan dilanjutkan post-docking

analysis oleh Istyastono (2015).

Dari hasil inspeksi visual visualisasi pose biochanin a pada kantung ikatan

RE-α (Gambar 2) dan hasil uji in silico biochanin a dengan protokol yang telah

divalidasi oleh Setiawati et al. (2014) diperoleh empat desain turunan biochanin a

beserta hasil lima kali replikasi penambatan berupa skor ChemPLP yang

ditampilkan pada gambar 4 dan PLIF bitstring ditampilkan pada tabel 2.

Gambar 4. Desain turunan senyawa biochanin a dan hasil penambatan berupa

skor ChemPLP


7

Tabel II. Hasil penambatan desain turunan biochanin a

*Ket : 1 = Aktif, 0 = Tidak aktif

Skor ChemPLP dari empat desain lebih rendah dibandingkan skor

ChemPLP biochanin a. Turunan kode B1 didesain dengan mengganti gugus

hidroksil pada struktur biochanin a dengan fenol dan menunjukan skor ChemPLP

yang lebih rendah dibandingkan desain turunan senyawa biochanin a yang lain.

Turunan kode B2, B3 dan B4 didesain dengan mengganti gugus hidroksil pada

struktur biochanin a dengan gugus ester dengan substituen yang berbeda dari

masing-masing desain turunan seperti yang ditampilkan pada Gambar 4. Skor

ChemPLP desain turunan kode B2 lebih tinggi dibanding desain turunan kode B3

dan B4. Skor ChemPLP desain turunan B4 adalah yang terendah dari keempat

desain. Dari hasil ini diketahui bahwa penambahan gugus polar pada gugus

hidroksil dari struktur biochanin a dapat menurunkan skor ChemPLP.

Dilihat dari Gambar 4, dari 5 kali replikasi diketahui bahwa skor ChemPLP

terendah adalah desain turunan kode B1 dengan skor ChemPLP -102,302. Dari

tabel II, diketahui setiap kode desain turunan berinteraksi dengan beberapa bitstring

penting yang berbeda. Berdasarkan post-docking analysis oleh Istyastono (2015),

dengan taraf kepercayaan 95 % hasil analisis decision tree dengan metode RPART

menggunakan aplikasi statistik R 3.2.2 menunjukan bahwa desain turunan kode B1

merupakan ligan aktif pada kantung ikatan RE-α sedangkan desain turunan kode

B2, B3, dan B4 merupakan ligan inaktif pada kantung ikatan RE-α.

No Kode

Desain

Bitstring penting Ket.

Ligan 320 242 117 411 473 105 201 470 170 171 323

1. B1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 Aktif

2. B2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 Inaktif

3. B3 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 Inaktif

4. B4 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 Inaktif


8

Gambar 5. Alur pada decision tree yang dilalui desain turunan kode B1



9


Tabel III. Luaran penambatan desain turunan kode B2 berdasarkan bitstring

penting dalam decision tree

Replikasi Bitstring penting

320 242 117 411 473 105 201 470 170 171 323

1 0 1 1 1 0 0 0 0 0 1 1

2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0

3 0 1 1 1 0 0 0 0 0 1 1

4 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0

5 0 0 0 1 1 0 0 0 0 1 0

*Ket : 1 = Aktif, 0 = Tidak aktif

Pada PLIF bitstring kode desain turunan B2, dari lima replikasi, tiap

replikasinya menunjukan perbedaan bitstring aktif (Tabel III). Jika dianalisis dan

dimasukan pada decision tree maka didapatkan bahwa desain turunan kode B2 aktif

sebagai ligan pada replikasi 1, 3 dan 4 dan tidak aktif pada replikasi 2 dan 5. Karena

uji statistik dilakukan dengan taraf kepercayaan 95%, maka desain turunan kode B2

termasuk dalam ligan inaktif pada kantung ikatan RE-α.


10


Alur replikasi 1, 3 dan 4 ditunjukan dengan garis warna merah, alur replikasi 2 ditunjukan

dengan garis warna hijau dan alur replikasi 5 ditunjukan dengan garis berwarna biru

Gambar 9. Visualisasi pose desain turunan kode B1 pada kantung ikatan RE-α

Dari Gambar 7 dapat dilihat pose desain turunan kode B1 dan interaksinya

dengan beberapa residu yang termasuk dalam bitstring penting dalam decision tree


11

(Istyastono, 2015) pada kantung ikatan RE-α. Berdasarkan hasil penambatan

berupa PLIF bitstring, kode desain turunan B1 berinteraksi dengan bitstring penting

320, 171, 323 yang secara berurutan berinteraksi ikatan hidrogen dengan residu

GLY420 (Residu GLY420 bertindak sebagai akseptor hidrogen) ditunjukan dengan

garis hitam putus-putus, interaksi aromatik ujung ke muka dengan residu TRP383,

dan interaksi nonpolar dengan residu MET421.

Gambar 10. (a) Pose dari 5 replikasi desain turunan kode B1 pada kantung ikatan

RE-α. (b) Skor ChemPLP 5 replikasi penambatan desain turunan kode B1 pada

kantung ikatan RE-α.

Gambar 8 merupakan visualisasi pose dari 5 replikasi desain turunan kode

B1 pada kantung ikatan RE-α. Dari gambar tersebut terlihat bahwa dengan

perbedaan skor ChemPLP hasil penambatan menunjukan adanya perbedaan kecil

pose dari setiap replikasi, namun jenis interaksi pada kantung ikatan RE-α sama.

Desain turunan biochanin a yang diketahui merupakan ligan aktif pada

kantung ikatan RE-α adalah desain turunan kode B1 yang selanjutnya di analisis

diskoneksi untuk mengetahui rute sintesis yang dapat dipilih untuk mensintesis

desain turunan kode B1 (Gambar 11). Usulan rute sintesis desain turunan kode B1

dilakukan berdasarkan reaksi subtitusi nukleofilik aromatis antara Biochanin a dan

4-klorofenol dengan katalis NaOH (Gambar 12).


12

Gambar 11. Analisis diskoneksi desain turunan kode B1

Gambar 12. Usulan mekanisme reaksi sintesis desain turunan B1

KESIMPULAN

Desain turunan kode B1 merupakan ligan aktif senyawa turunan Biochanin

a yang selanjutnya dapat dikembangkan sebagai ligan potensial RE-α.


13

DAFTAR PUSTAKA

Anita, Y., Radifar, M., Kardono, L.B.S., Hanafi, M., and Istyastono, E.P., 2012,

Structure-Based Design of Eugenol Analogs as Potential Estrogen Receptor

Antagonist, Bioinformation, 8 (19), pp. 901-906.

Berry, D.A., Cronin, K.A., Plevritis, S.K., Fryback, D.G., Clarke, L., Zelen, M., et

al., 2005, Effect of Screening and Adjuvant Therapy on Mortality from

Breast Cancer, N. Engl. J. Med., 353, 1784–1792.

Brink, T.T., and Exner, T.E., 2009, Influence of Protonation, Tautomeric, and

Tereoisomeric States on Protein-Ligand Docking Results, J. Chem. Inf.

Model, 49, 1535-1546.

Chen, Y., Murakami, Y., Ahmad, S., Yoshimaru, T., Katagiri, T., and Mizuguchi,

K., 2014, Brefeldin A-Inhibited Guanine Nucleotide-Exchange Protein 3

(BIG3) is Predicted to Interact With its Partner Through an ARM-Type Α-

Helical Structure, BMC Research Notes, 7, 435.

Hayes, E. L., and Lewis-Wambi, J. S., 2015, Mechanisms of endocrine resistance

in breast cancer: an overview of the proposed roles of noncoding RNA,

Hayes and Lewis-Wambi Breast Cancer Research, 17, 40.

Istyastono, E.P., 2015, Employing Recursive Partition and Regression Tree Method

to Increase The Quality of Structure-Based Virtual Screening In The

Estrogen Receptor Alpha Ligands Identification, Asian J Pharm Clin Res, 8

(6), 207-210.

Kementrian Kesehatan RI, 2015, Buletin Jendela Data dan Informasi kesehatan

Kanker, Kementrian Kesehatan RI, Jakarta, hal. 2-9.

Korb, O., Stützle, T., and Exner, T. E., 2009, Empirical Scoring Function for

Advanced Protein-Ligand Docking with PLANTS, Journal of Chemical

Information and Modeling, 49 (1), pp. 84-96.

Lil, M.A., and Danielson, M.L., 2011, Computer-Aided Drug Design Platform

Using PyMOL, J Comput Aided Mol, 25, pp. 13-19.

Patisaul, H.B., and Jefferson, W., 2010, The Pros and Cons of Phytoestrogens, Front

Neuroendocrinol, 31(4),pp.400-419.

Radifar, M., Yuniarti, N., and Istyastono, E.P., 2013, PyPLIF : Python-based

Protein-Ligand Interaction Fingerprinting, Bioinformation, 9(6), pp. 325-

328.

Setiawati, A., Riswanto, F.D.O., Yuliani, S.H., and Istyastono, E.P., 2014,

Retrospective Validation of A Structure-Based Virtual Screening

Application To Identify Ligands For Estrogen Receptor Alpha and Its

Application To Identify The Alpha-Mangostin Binding Pose, Indo J. Chem,

14(2), 103-108.

Stanford, J.L., Szklo, M., and Brinton, L.A., 1986, Estrogen receptors and breast

cancer, Epidemiol Rev., 8, 42–59.

Suganya, J., Radha, M., Naorem, D.L., and Nishandhini, M., 2014, In Silico

Docking Studies of Selected Flavonoids-Natural Healing Agents Against

Breast Cancer, Asian Pac J Cancer Prev, 15 (19), 8155-8159.

Violetta, K., 2016, Uji In Silico Biochanin-A sebagai Ligan pada Reseptor Estrogen

Alfa, Skripsi, Fakultas Farmasi, universitas Sanata Dharma, Yogyakarta.

Youlden, D. R., Cramb, S. M., Yip, C. H., Baade, P.D., 2014, Incidence and


14

Mortality of Female Breast Cancer in the Asia-Pacific Region, Cancer Biol

Med, 11, 101-115.


15

LAMPIRAN


16

Lampiran 1. Desain struktur turunan biochanin a kode B1 pada BKChem


17

Lampiran 2. Penambahan atom hidrogen pada ph 7.4 dan generate 3D struktur

turunan kode B1 dengan Open Babel


18

Lampiran 3. Perintah penambatan berupa file shell script dengan nama file cline.sh


19

Lampiran 4. Upload file script dan struktur 3D turunan kode B1 ke server


20

Lampiran 5. Jalankan perintah penambatan di server


21

Lampiran 6. Download luaran PLANTS


22

Lampiran 7. Analisis hasil penambatan dengan aplikasi statistik R


23

Lampiran 8. Visualisasi dengan PyMOL

1. Input struktur 3D Reseptor Estrogen Alfa


24

2. Input ligan ( struktur turunan kode B1 )


25

3. Input binding site


26

4. Seleksi binding site


27

BIOGRAFI PENULIS

Penulis skripsi berjudul “Desain Teoretis berbantukan

Komputer Turunan Biochanin A sebagai Ligan Reseptor Estrogen

Alfa” bernama Marselinus Alberto Moa. Lahir di Sumbawa Besar

pada tanggal 6 April 1994 dari pasangan Paskalis Seke dan

Silirosa Ona sebagai anak pertama dari tiga bersaudara. Penulis

menempuh pendidikan formal yang dimulai dari TK Sari Asih Sumbawa Besar

(1998-2000), SDN 7 Sumbawa Besar (2000-2002), SDK Diponegoro Sumbawa

Besar (2002-2006), SMPK Diponegoro Sumbawa Besar (2006-2009), SMA Sedes

Sapientiae Bedono (2009-2012). Penulis melanjutkan pendidikan strata satu di

Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.

Dalam masa kuliah penulis aktif dalam kegiatan Herbal Garden Team

(2012-2013), UKF Voli Farmasi (2012-2015), PSF Veronica (2012-2014), Desa

Mitra IV (2012), Tiga Hari Temu Akrab Farmasi (2013-2014), Pelepasan Wisuda II

Program Studi Farmasi (2013), Latihan Kepemimpinan I (2014). Penulis juga

menjabat sebagai anggota divisi Publikasi dan Informasi Dewan Perwakilan

Mahasiswa Fakultas Farmasi periode 2014-2015 dan menjabat sebagai Ketua

Dewan Perwakilan Mahasiswa Fakultas Farmasi periode 2015. Kegiatan lainnya

yang pernah diikuti penulis adalah Seminar Nasional Interprofesional Health Care:

“Take Care Your Miraculous Filter Perfectly” dan Pelatihan Uji Scarless Wound

Healing In Silico, In Vitro, In Vivo (2015).


desain teoretis berbantukan komputer · daftar lampiran lampiran 1. desain struktur turunan...

Documents