dasar dasar toksikologi

31
DASAR-DASAR DASAR-DASAR TOKSIKOLOGI TOKSIKOLOGI Dr. Nendyah R, MKK Dr. Nendyah R, MKK

Upload: masromi

Post on 22-Oct-2015

105 views

Category:

Documents


16 download

TRANSCRIPT

Page 1: Dasar Dasar Toksikologi

DASAR-DASAR DASAR-DASAR TOKSIKOLOGITOKSIKOLOGI

DASAR-DASAR DASAR-DASAR TOKSIKOLOGITOKSIKOLOGI

Dr. Nendyah R, MKKDr. Nendyah R, MKK

Page 2: Dasar Dasar Toksikologi

Pengertian Toksikologi

• ilmu yang berhubungan dengan efek dan mekanisme kerja yang merugikan dari agent-agent Kimia terhadap binatang dan manusia. (ahli kimia)

• merupakan cabang FARMAKOLOGI yang berhubungan dengan efek samping zat kimia didalam sistem biologik. (ahli farmakologi)

Page 3: Dasar Dasar Toksikologi

Faktor pertimbangan

1. Kebutuhan yang ditemukan dengan bahan itu2. Ketepatan dan dapat diperolehnya zat-zat

pengganti untuk mendapatkan kebutuhan yang ditentukan

3. Mendahului meluasnya pemakaian oleh umum4. Pengerahan pertimbangan-pertimbangan5. Perimbangan ekonomis6. Pengaruh-pengaruh pada kwalitas lingkungan7. Mempertahankan sumber-sumber alam.

Page 4: Dasar Dasar Toksikologi

PARACELSUS (1493 – 1541) SEMUA ZAT-ZAT ADALAH RACUN,

DISANA TIDAK ADA YANG BUKAN RACUN. DOSIS YANG TEPAT YANG MEMBEDAKAN SATU RACUNDENGAN SATU OBAT.

Page 5: Dasar Dasar Toksikologi

Unsur Toksikologi

1. Harus ada agent kimia atau fisika yang dapat menghasilkan respon (tanggapan).

2. Orang dengan satu sistem biologis yang dapat bekerja sama dengan agent untuk menghasilkan respon.

3. Harus ada satu respon yang dapat dipikirkan menjadi perusak sistem biologi tersebut.

Page 6: Dasar Dasar Toksikologi

Ruang Lingkup Toksikologi

• Deskriptif pengujian sifat racun• Mekanistik mekanisme zat

kimia menyebabkan efek toksik• Regulatory keamanan zat kimia

untuk dipasarka (FDA dan EPA)

Page 7: Dasar Dasar Toksikologi

Bidang Toksikologi• FORENSIC TOXICOLOGI : gabungan kimia analisis dan

dasar-dasar toksikologi, terutama berhubungan dengan aspek-aspek medicolegal efek yang merugikan dari zat-zat kimia pada manusia dan binatang untuk membantu penetapan penyebab kematian dan pengungkapan kejadian itu dalam satu penyelidikan post mortem.

• CLINICAL TOXICOLOGY : bidang keahlian yang berhubungan dengan penyakit-penyakit yang disebabkan oleh atau disertai secara khusus, zat-zat toksis untuk pengobatan pasien yang keracunan obat-obatan atau zat-zat kimia lain dan perkembangan tehnik baru utuk mengobati keracunan ini.

Page 8: Dasar Dasar Toksikologi

Mekanisme

• Absorbsi• Distribusi• Metabolisme• Ekskresi

Page 9: Dasar Dasar Toksikologi

Absorbsi Toksikan

• Ingesti• Inhalasi• Skin contact

Page 10: Dasar Dasar Toksikologi

Distribusi Agent Toksik

• Aliran darah melalui organ • kemudahan zat-zat kimia melawati alas

kapiler dan menembus sel-sel jaringan khusus

• affinitas jaringan dalam tubuh terhadap zat-zat kimia tersebut

Page 11: Dasar Dasar Toksikologi

• Ion-ion dan molekul-molekul kecil yang larut dalam air berdifusi melalui saluran berair atau pori-pori dalam membran sel

• Molekul-molekul yang larut dalam lipid dengan mudah menembus membran.

• Molekul-molekul air dan ion-ion ukuran sedang (berat-berat molekul dari 50 atau lebih) tidak dapat memasuki sel dengan mudah kecuali oleh mekanisme pengangkutan yang khusus.

Page 12: Dasar Dasar Toksikologi

Volume Distribusi• Cairan tubuh :(1)Intra cellular water (2)Extra cellular water terdiri dari cairan

plasma dan cairan interstitial• Konsentrasi tinggi dalam plasma jika

agent hanya menyebar dalam air plasma• konsentrasi rendah jika penyebaran ke

seluruh cairan tubuh.• dipersulit oleh pengikatan kepelbagai

tempat-tempat penimbunan dalam tubuh, seperti lemak, liver, atau tulang

Page 13: Dasar Dasar Toksikologi

Mekanisme absorbsi

1. Difusi pasif dari zat-zat kimia, dimana sel tidak memainkan peran aktif, jika bersama aliran air FILTRASI

2. Pengangkutan Khusus : dimana sel mengambil satu bagian yang aktif dalam pengiriman zat beracun melalui membran-membran.

Page 14: Dasar Dasar Toksikologi

Pengangkutan Akitf• Sifat-sifat sistem pengangkutan aktif :1. Zat-zat kimia digerakkan berlawanan dengan

perbedaan-perbedaan elektro kimia2. Pada konsentrasi tinggi, sistem pengangkutan

jadi jenuh dan menjadi pengangkutan maksimum 3. Sistem pengangkutan bersifat khusus, struktur

dasar tertentu untuk zat-zat kimia yang diangkut oleh mekanisme yang sama, dan inhibitie kompetitif dapat terjadi diantara zat-zat ini.

4. Sistem tersebut memerlukan perluasan energi sehingga penghambatmetabolisme merintangi proses pengangkutan

Page 15: Dasar Dasar Toksikologi

= DIFFUSI YANG DIPERMUDAH :• pembawa pengangkutan (CARRIER) yang

memiliki semua sifat-sifat pengangkutan aktif kecuali bahwa substrat tidak bergerak melawan satu perbedaan konsentrasi dan proses pengangkutan tidak bergantung energi

= PROSES PENGANGKUTAN TAMBAHAN :• Phagositosis dan pinositosis adalah proses-

proses dimana membran sel mengelilingi dan menelan partikel-partikel.

Page 16: Dasar Dasar Toksikologi

Blood Brain Barrier• Bukan rintangan mutlak bagi perjalanan

bahan-bahan toksis kedalam CNS• Merupakan tempat yang kurang permeable

dari kebanyakan daerah-daerah lain dari tubuh

1. Sel-sel endothel kapiler CNS bergabung ketat dan meyisakan sedikit atau tidak ada pori-pori diantara sel-sel.

2. Kapiler-kapiller CNS banyak dikelilingi oleh tonjolan-tonjolan jaringan penghubung glia

3. Penghimpun protein dalam cairan intersisial CNS kurang banyak dibanding tempat lain dalam tubuh.

Page 17: Dasar Dasar Toksikologi

• Hanya toksikan bebas, yang tak terikat pada protein-protein plasma, yang bebas memasuki otak.

• Kelarutan dalam lemak dari satu persenyawaan merupakan faktor penentu kecepatannya memasuki CNS.

• Jika satu agent terionisir, dia tidak akan mudah memasuki CNS sebab dia tidak larut dalam lemak.

• Jika dia tidak terionisir, dia akan memasuki otak pada satu kecepatan yang sebanding ke koefisien partisi lemak/air.

• Contoh,methyl mercuri memasuki otak jauh lebih mudah dari mercuri inorganik karena merupakan satu turunan nitrogen kwaternair

• tidak sempurna berkembang pada bayi, beberapa zat kimia lebih toksis pada bayi dari pada dewasa.

Page 18: Dasar Dasar Toksikologi

Barrier Plasenta• Placenta memiliki fungsi-fungsi seperti pertukaran

limbah, makanan, oksigen, dan carbon dioksida diantara induk dan foetus.

• Melalui sistem-sistem pengangkutan aktif khusus • Contoh : vitamin-vitamin, asam-asam amino, gula-gula

essensiil dan ion-ion seperti Ca dan Fe diangkut dari induk ke foetus menghadapi satu perbedaan konsentrasi

• Kebanyakan bahan-bahan toksis melalui placenta oleh diffusi sederhana, kecuali untuk beberapa anti metabolit yang secara struktur mirip dengan purin dan primidin yang diangkut secara aktif

• Rintangan placenta merupakan lapisan sel yang berubah-ubah menuruti spesies, keadaan kehamilan, yang kemungkinan mempengaruhi permeabilitas placenta.

Page 19: Dasar Dasar Toksikologi

Penimbunan Toksikan

Protein Plasma• TRANSFERRIN, penting untuk pengangkutan besi dalam

tubuh.• CERULO PLASMIN, pengikat logam Cu dalam serum.• ALFA dan BETA LIPOPROTEIN, pengangkut senyawa-senyawa

larut lipid seperti vitamin-vitamin, kolesterol dan hormon-hormon steroid.

• ANTI BODI GAMMA GLOBULIN, pengikat khusus antigen-antigen

• ALBUMIN, sifat reversible seperti ikatan hydrogen, van der Wall’s dan ikatan-ikatan ion.

Pengikatan protein• DIALISASI PLASMA dengan buffer atau ULTRA FILTRASI.• Bagian yang menembus membran dialisasi atau ultra filtrat

adalah bagian yang bebas atau tak terikat

Page 20: Dasar Dasar Toksikologi

Lemak• Sifat senyawa organik lipofil sangat larut

dalam lipid• Lemak kira-kira 50% berat tubuh dari seorang

yang gemuk dan kira-kira 20% berat badan seorang atlet yang tak berlemak.

• Apabila toksikan memiliki koefisien partisi lemak/air yang tinggi dapat ditimbun dalam lemak tubuh dan akan merendahkan konsentrasi toksikan dalam organ sasaran dan menjadikan satu mekanisme perlindungan

Page 21: Dasar Dasar Toksikologi

Tulang

• Penimbunan senyawa-senyawa seperti Fluorida, timah dan Strontium.

• 90% dari timah hitam dijumpai dalam kerangka tubuh.• Peristiwa pengambilan bahan-bahan asing oleh

kerangka terutama melalui peristiwa kimia permukaan, dimana pertukaran terjadi diantara permukaan tulang dann cairan yang berhubungan dengannya yaitu dari cairan ekstra selluler dan Krista 1 2 hydroksi apatite dari mineral tulang.

• Berdasarkan kemiripan-kemiripan dalam ukuran dan bentuk F dengan mudah menggantikan OH dan Pb atau Sr dapat menggantikan Ca didalam struktur kisi hidroksi apatite melalui satu pertukaran reaksi adsorpsi.

• Pengendapan dan penimbunan toksikan-toksikan dalam tulang bisa toksis dan bisa tidak toksis.

Page 22: Dasar Dasar Toksikologi

Ekskresi Toksikan• Liver dan ginjal melalui pengangkutan aktif

dan pengikatan proptein• Protein sitoplasma liver (protein Y atau

LIGANDIN) telah diketahui memiliki satu affinitas yang tinggi untuk beberapa asam-asam organik dan telah diusulkan bahwa protein ini bisa jadi penting dalam pengiriman anion organik dari plasma ke liver

• Protein-protein ini juga mengikat carsinogen zat warna AZO dan cortico steroidsteroid

• Protein pengikat yang lain (METALLO THIONEIN) telah dijumpai dalam ginjal dan liver mengikat Cd

Page 23: Dasar Dasar Toksikologi

Efek ToksikanREAKSI ALLERGI :• keadaan dimana satu pemaparan zat kimia dibutuhkan

untuk menghasilkan efek toksis melalui suatu anti bodi• TOKSISITAS adalah kemampuan satu zat kimia untuk

membuat pengaruh yang merugikan pada organisme-organisme hidup.

• Untuk menghasilkan reaksi allergi, zat kimia itu atau hasil metabolismenya haruslah bertindak sebagai satu HAPTEN dan bergabung dengan satu protein dalam (= endogeneous) untuk membentuk satu ANTIGEN.

• Antigen ini kemudian mampu mendatangkan pembentukan antibodi-antibodi dan biasanya dibutuhkan sedikitnya-dikitnya 1 atau 2 minggu untuk sintesa antibody dalam jumlah yang cukup.

Page 24: Dasar Dasar Toksikologi

REAKSI IDIOSINKRASI :• reaktifitas yang abnormal yang ditentukan secara genetik

terhadap satu zat kimia • Respon yang diamati secara kwalitatif adalah serupa dengan

yang diamati dalam semua individu-individu, tetapi bisa mengambil bentuk kerentanan yang sangat ke dosis-dosis rendah atau sangat tidak rentan ke dosis tinggi dari zat kimia tersebut.

• Contoh, pasien yang menunjukan relaksasi otot dan apnea yang diperpanjang, beberapa jam sesudah satu dosis standard dari suksinil cholin. Suksinil koline biasanya menghasilkan satu relaksatie otot skeletal hanya dalam satu jangka waktu yang pendek karena pemecahan metaboliknya yang sangat cepat oleh pseudo kolin esterase dari plasma. Pasien yang menunjukkan raksi idiosinkrasi ini mempunyai satu pseudo kolin esterase yang atipikal.

• Pasien yang rentan terhadap nitrit-nitrit dan zat kimia lain yang menghasilkan Met Hb. Pasien ini memiliki kekurangan dalam NADH Met Hb Reduktase, yang didasarkan alel resessif autosom.

Page 25: Dasar Dasar Toksikologi

TOKSISITAS SEGERA dan YANG TERTUNDA :• Efek toksikologi yang segera dapat didefinisikan sebagai efek yang

berkembang secara cepat sesudah pemberian tunggal satu zat• Efek yang tertunda adalah efek yang terjadi sesudah selang beberapa

waktu.• Efek karsinogenik dari zat-zat kimia biasanya mempunyai satu masa

latent yang panjang sering 20 – 30 tahun.EFFEK-EFFEK TOKSIK yang REVERSIBEL DAN IRREVERSIBLE :• Semua efek FARMAKOLOGI obat-obatan adalah reversible, sedangkan

beberapa effek TOKSIK adalah reversible dan lainnya adalah irreversible.

• Jika satu zat kimia mengaikibatkan luka pathologis jaringan maka kemampuan jaringan untuk membangun kembali jaringan yang rusak akan sangat menentukan apakah effek itu reversible atau irreversible.

• Contoh, liver mempunyai kemampuan yang besar untuk membangun kembali, sehingga bersifat reversible, sementara kerusakan pada CNS adalah sangat irreversible, karena sel-sel CNS yang berdifferensiasi tidak dapat membelah dan digantikan.

• Efek karsinogenik dari zat-zat kimia adalah juga effek toksis yang irreversible.

Page 26: Dasar Dasar Toksikologi

KERACUNAN LOKAL & SISTEMIK :• EFEKLOKAL merupakan efek yang terjadi pada tempat

kontak pertama sistem biologis dan toksikan.• EFFEK SISTEMIK, membutuhkan penyerapan dan

penyeberan dari zat-zat toksis ketempat yang jauh dari tempat masuknya dimana effek-effek toksis akan dihasilkan.

• Sistem yang sering terlibat keracunan sistemik adalah sistem sirkulasi,sistem darah dan hemopoietik, organ-organ visceral seperti liver, ginjal, paru-paru dan kulit.

• Otot dan tulang merupakan organ-organ sasaran yang sangat kurang sering untuk effek-effek toksis.

• Zat-zat yang memiliki satu efek local yang menonjol, derajat jaringan yang bereaksi sangat tergantung atas tempat masuknya (kulit, tractus gastro intestinal,atau Tractus Respiratorius)

Page 27: Dasar Dasar Toksikologi

Interaksi Zat Kimia

• ADDITIVE EFFECT adalah efek dari 2 zat kimia yang digabungkan sama dengan effek masing-masing agent.Contoh : 2 + 3 = 5

• SYNERGISTIC EFFECT : adalah efek yang digabungkan dari zat-zat kimia adalah jauh lebih besar dari jumlah efek masing-masing agent ketika diberikan sendirianContoh : 2 + 3 = 20

• FUNGTIONAL ANTAGONIMS : adalah apabila 2 (dua) zat kimia saling mengimbangi satu sama lain dengan menghasilkan efek-efek yang berlawanan, diatas fungsi fisiologis yang sama.

Page 28: Dasar Dasar Toksikologi

• CHEMICAL ANTAGONISM atau INAKTIFASI : Adalah reaksi diantara dua zat kimia untuk menghasilkan satu produk yang kurang toksis.

• DISPOTITIONAL ANTAGONISM : Adalah keadaan dimana kontak, penyerapan, metabolisme, penyebaran atau pengeluaran dari zat kimia, diubah sehingga mengurangi senyawa yang mencapai organ-organ sasaran atau lamanya pada organ-organ sasaran menjadi berkurang.

• RECEPTOR ANTAGONISM : Adalah apabila dua zat kimia yang berikatan ke reseptor yang sama menghasilkan pengurangan dari suatu efek ketika diberikan bersama-sama daripada penjumlahan dari efek-efek mereka secara terpisah (misal: 4+6=8) atau ketika satu zat kimia melawan effek zat kimia kedua (misal: 0+4=1)

Page 29: Dasar Dasar Toksikologi

PREDICTIVE – TOXICOLOGY

• Tujuan utama dari test-test keracunan adalah untuk menyediakan satu data dasar yang dapat dipergunakan memperkirakan bahaya (atau menilai bahaya) yang mengiringi satu keadaan dimana agent kimia, sasaran dan kondisi pemaparanditentukan

• KEADAAN IDEAL adalah satu keadaan dimana agent, sasaran dan keadaan pemaparan yang dipakai untuk test-test racun adalah identik dengan kondisi-kondisi yang akan ditemui pada penaksiran bahaya (resiko).

• Noel (no observed effect level)

Page 30: Dasar Dasar Toksikologi

SELECTIVE TOXICITY

• Zat kimia mengakibatkan kerusakan suatu macam bahan hidup tanpa membahayakan beberapa macam yang lain, meskipun sebelumnya keduanya mungkin erat hubungannya.

• Bahan kehidupan yang dirusak dikenal sebagai UN ECONOMIC FORM,

• Bahan kehidupan yang terlindungi disebut ECONOMIC FORM

Page 31: Dasar Dasar Toksikologi

DESCRIPTIVE ANIMAL TOXICITY TEST (= DATT)

Dua asas utama yang mendasari DATT :1. efek-efek yang dihasilkan oleh senyawa

pada binatang laboratorium, bila dikualifikasi secara tepat, dapat merupakan hal yang dapat diterapkan ke manusia

2. pemaparan dari binatang percobaan ke agentracun dalam dosis yang besar (tinggi) adalah satu metoda yang diperlukan dan tepat untuk menemukan bahaya-bahaya yang mungkin pada manusia.