Slide 1

DASAR DASAR ONKOLOGIONKOLOGIYaitu ilmu yang mempelajari penyakit yang di-sebabkan oleh tumor.Yang dimaksud Tumor disini khususnya neoplasma(Oncos = tumor, Logos = ilmu)TUMOR adalah setiap benjolan abnormal dalam tubuh, dapat berupa :Tumor Neoplasma danTumor Non NeoplasmaPendahuluan

Kejadian kasus baru dinyatakan sebagai jumlah kasus baru per 100.000 orang per tahun. Kematian mengacu pada jumlah kematian yang dinyatakan sebagai jumlah kematian per 100.000 orang per tahun. Insiden dan data kematian biasanya tersedia melalui pasien yang terdaftar kanker. Data mengenai tingkat mortalitas juga tersedia sebagai catatan publik di banyak negara di mana data kematian yang terdaftar sebagai statistik.

PRINSIP DASAR EPIDEMIOLOGI KANKERInsiden kanker bervariasi oleh geografi. Hal ini disebabkan perbedaan genetik dan sebagian karena perbedaan paparan lingkungan dan makanan. 2 jenis penelitian epidemiologi yang sering dilakukan untuk menyelidiki penyebab kanker dan pengaruh modalitas pencegahan adalah studi kohort dan studi kasus-kontrol. Penelitian kohort mengikuti sekelompok orang yang awalnya tidak memiliki penyakit dari waktu ke waktu dan mengukur laju perkembangan penyakit. Dalam studi kohort, kelompok yang terkena faktor lingkungan tertentu atau intervensi biasanya dibandingkan dengan kelompok yang belum terkena (misalnya, perokok vs bukan perokok).Studi kasus-kontrol membandingkan kelompok pasien yang terkena dengan penyakit kepada sekelompok orang tanpa penyakit untuk paparan yang diberikan. Insiden Kanker

Kasus-kasus kanker yang sama diperkirakan baru dan kematian menurut jenis kanker ditunjukkan pada Tabel.

Kasus-kasus kanker yang sama diperkirakan baru dan kematian menurut jenis kanker ditunjukkan pada Tabel.

di Amerika Serikat :

Pada tahun 2008, diperkirakan 1,44 juta kasus kanker baru.Lebih dari satu juta kasus karsinoma sel basal dan skuamosa kulit, 54.020 kasus melanoma in situ, dan diramalkan 67.770 kasus karsinoma in situ payudara. Diperkirakan 565.650 orang diperkirakan meninggal akibat kanker di Amerika Serikat pada tahun yang sama.Penyebab kematian kanker pada pria kanker paru-paru dan bronkus, prostat, usus besar dan rektum, Pada wanita, kanker yang paling umum kanker paru-paru dan bronkus, payudara, usus besar dan rektum.

Kejadian Kanker & KematianPrakiraan Kasus Baru

Angka Prakiraan kematian

Kematian Kanker menyumbang 23% dari semua kematian di Amerika Serikat pada tahun 2005, penyebab kedua setelah kematian dari Penyakit Jantung. Kanker adalah penyebab utama kematian di kalangan wanita usia 40 - 79 tahun dan pada pria berusia antara 60 - 79 tahun. Tingkat kejadian kanker prostat meningkat antara tahun 1995-1998, kemudian stabil hingga tahun 2004, dikarena-kan kecendrungan peningkatan skrinning prostat-spesific -antigen (PSA). Tingkat insiden kanker payudara mulai menurun 2001-2004, karena penggunaan terapi hormon pengganti oleh wanita menopause di Amerika.Tren Insiden Kanker dan KematianDari tahun 1993 - 2003, untuk semua jenis kanker, angka kematiannya menurun sebesar : 1,6% per tahun pada pria. 0,8% per tahun pada wanita.

Penurunan tingkat kematian kanker paru-paru pada pria diperkirakan karena penurunan penggunaan tembakau.Sedangkan penurunan angka kematian dari kanker payudara, kanker usus, dan kanker prostat mencerminkan kemajuan dalam deteksi dini dan pengobatan.

Tingkat ketahanan hidup 5 tahun untuk kanker tercatat dalam Tabel.

Tahun 2002 diperkirakan bahwa ada sebanyak 10,9 juta kasus kanker baru di seluruh dunia. Kanker paru-paru merupakan kanker terbanyak di dunia, perhitungannya untuk 1,35 juta kasus baru dan 1,15 juta kematian pertahun. Kanker payudara adalah kanker kedua yang terbanyak (1,15 juta kasus per tahun) kemudian diikuti kanker lambung (934.000 kasus, 700.000 kematian), kanker kolorektal (1,03 juta kasus, 529.000 kematian), dan kanker hati (626.000 kasus, 598.000 kematian) Statistik Global Timbulnya KankerInsiden kanker perut sangat bervariasi. Jumlah insiden :di Jepang (62,1 per 100.000 laki-laki, 26,1 per 100.000 perempuan), di Amerika Utara (7,4 per 100.000 laki-laki, 3,4 per 100.000 perempuan) dan di Afrika utara dan barat (4,4-3,4 per 100.000 laki-laki, 2,5-3,6 per 100.000 perempuan)Perbedaan resiko oleh terutama karena perbedaan faktor diet. Resiko meningkat oleh konsumsi tinggi makanan asin diawetkan seperti daging dan acar, dan resiko berkurang dengan asupan tinggi buah dan sayur. Ada juga beberapa kejadian infeksi dengan Helicobacter pylori, yang dikenal berperan utama dalam pembentukan kanker lambung.

Kanker PerutInsiden kanker payudara terjadi tinggi di semua negara maju kecuali Jepang, termasuk Amerika Serikat dan Kanada, Australia, dan Utara dan Eropa Barat, berkisar 82,5-99,4 per 100.000 perempuan per tahun.Meskipun kanker payudara telah dikaitkan dengan gen rentan kanker, mutasi pada gen terhitung hanya 5 sampai 10% dari kejadian tumor payudara.Sebagian besar pencetusnya karena disebabkan oleh perbedaan dalam faktor-faktor reproduksi, diet, alkohol, obesitas, aktivitas fisik, dan perbedaan lingkungan lainnya. Memang, kanker payudara meningkatkan risiko secara signifikan pada perempuan yang bermigrasi dari Asia ke Amerika.

Kanker PayudaraAda 25 kali lipat variasi pada kejadian kanker usus besar di seluruh dunia.Insiden kanker kolon dan rektum lebih tinggi di negara-negara maju daripada di negara-negara berkembang. Tingkat insiden yang tertinggi di Amerika Utara, Australia dan Selandia Baru, Eropa Barat, dan khususnya di laki-laki Jepang. Sebaliknya, insiden relatif rendah di Afrika Utara, Amerika Selatan, dan timur, tenggara, dan Asia barat. Perbedaan-perbedaan geografis dianggap mencerminkan eksposur lingkungan dan diduga terkait terutama dengan perbedaan makanan di konsumsi lemak hewan, daging, dan serat. Kanker Kolon dan Rektum82% dari kanker hati terjadi di negara-negara sedang berkembang. Insiden kanker hati terutama tinggi di Cina (37,9 per 100.000 orang), sedangkan yang relatif rendah di Utara dan Amerika Selatan dan Eropa (2,6-6,2 per 100.000 orang) .Di seluruh dunia, faktor risiko utama untuk kanker hati adalah infeksi virus hepatitis B dan C dan konsumsi makanan yang terkontaminasi dengan aflatoksin. Imunisasi hepatitis B pada anak-anak baru-baru ini telah terbukti mengurangi kejadian kanker hati.

Kanker HatiInsiden kanker prostat jauh lebih tinggi di Amerika Utara (119,9 per 100.000 orang) daripada di Cina, Jepang, dan sisanya Asia (1,6-12,6 per 100.000).Sebagian besar perbedaan internasional dalam insiden kanker prostat diduga untuk mencerminkan perbedaan dalam praktek diagnostik. Seperti yang disebutkan sebelumnya, pengenalan skrining PSA telah menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam diagnosis kanker prostat di Amerika Serikat

Kanker ProstatTingkat kematian berbeda juga bervariasi. Hal ini disebabkan tidak hanya untuk variasi dalam insiden tetapi juga untuk variasi dalam kelangsungan hidup setelah diagnosis kanker.Tingkat kelangsungan hidup dipengaruhi oleh pola perawatan dan variasi dalam praktek skrining kanker. Contoh, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk kanker perut jauh lebih tinggi di Jepang, di mana kejadian kanker cukup tinggi untuk menjamin skrining tumor, yang dianggap mengarah pada diagnosis sebelumnya. Dalam kasus kanker prostat, tingkat kelangsungan hidup untuk kanker prostat jauh lebih tinggi di Amerika Utara dari negara berkembang. Ada kemungkinan bahwa praktek skrining luas di Amerika Serikat memungkinkan penemuan kanker pada tahap, awal lebih dapat disembuhkan.Statistik Global Kematian akibat KankerSingkatnya, tingkat kejadian kanker yang umum bervariasi secara luas oleh geografi. Hal ini disebabkan sebagian perbedaan genetik, termasuk perbedaan ras dan etnis. Hal ini disebabkan juga sebagian perbedaan eksposur lingkungan dan makanan, faktor yang berpotensi dapat diubah. Oleh karena itu, pembentukan database regional dan internasional sangat penting untuk meningkatkan pemahaman kita tentang penyebab kanker dan akhirnya akan membantu dalam inisiasi strategi yang ditargetkan untuk pencegahan kanker global.

Meskipun ada> 100 jenis kanker, bahwa ada enam perubahan penting dalam fisiologi sel yang tumbuh menjadi ganas :kemampuan sel tumbuh sendiri, ketidakpekaan untuk menghambat pertumbuhan, penyelundupan apoptosis (kematian sel terprogram), potensi untuk replikasi terbatas, angiogenesis, invasi dan metastasis.

Biologi KankerPada sel normal, pertumbuhan sel dan proliferasi berada di bawah kontrol yang ketat. Pada sel kanker, sel-sel menjadi tidak responsif dengan kontrol pertumbuhan normal, yang menyebabkan pertumbuhan yang tidak terkendali dan proliferasi. Sel manusia memerlukan perubahan genetik beberapa transformasi neoplastik. Cell perbedaan tipe-spesifik juga ada untuk transformasi tumorigenic. Abnormal berkembang biak, sel berubah menjadi lebih besar sel-sel normal dalam pinggan budaya (yaitu, in vitro) dan umumnya menampilkan characteristics.5 beberapa abnormal ini termasuk hilangnya penghambatan kontak (misalnya, sel-sel terus berkembang biak setelah monolayer konfluen terbentuk), sebuah penampilan diubah dan patuh terhadap sel lain atau ke substratum tersebut; hilangnya ketergantungan pelabuhan untuk pertumbuhan; hal mengekalkan, dan keuntungan sebesar tumorigenicity (yaitu, kemampuan untuk menimbulkan tumor saat disuntikkan ke sebuah host yang sesuai).

Proliferasi dan Transformasi

Sel ganas adalah kemampuan mereka untuk menyerang jaringan normal disekitarnya. Tumor di mana sel-sel ganas muncul untuk berbohong secara eksklusif di atas membran basal disebut sebagai kanker in situ, sedangkan tumor di mana sel-sel ganas yang ditunjukkan untuk pelanggaran membran basement, penetrasi ke dalam stroma sekitarnya, yang disebut kanker invasif. Kemampuan untuk menyerang melibatkan perubahan adhesi, inisiasi motilitas, dan proteolitik dari matriks ekstraselular (ECM).

Sel-untuk-sel adhesi pada sel normal melibatkan interaksi antara protein sel-permukaan. molekul adhesi Kalsium dari keluarga kaderin (E-kaderin, P-kaderin, dan N-kaderin) diperkirakan untuk meningkatkan kemampuan sel untuk mengikat satu sama lain dan menekan invasi. Migrasi terjadi ketika sel-sel kanker menembus dan melampirkan basal matriks jaringan yang menyerang, ini memungkinkan sel kanker untuk menarik diri maju di dalam jaringan. Invasi KankerLampiran glikoprotein dari ECM seperti fibronektin, laminin, dan kolagen yang dimediasi oleh reseptor integrin sel tumor. Integrins adalah keluarga reseptor glikoprotein yang membentuk heterodimeric untuk molekul ECM.Integrins dapat membentuk setidaknya 25 pasangan subunit yang berbeda dan, dan masing-masing pasangan adalah khusus untuk satu set unik ligan. Selain mengatur adhesi sel ke ECM, integrins relay sinyal molekuler tentang lingkungan seluler yang mempengaruhi bentuk, kelangsungan hidup, proliferasi, transkripsi gen, dan migrasi. Faktor-faktor yang dianggap berperan dalam pergerakan sel kanker termasuk faktor motilitas autokrin, autotaxin, faktor pencar (juga dikenal sebagai faktor pertumbuhan hepatosit), TGF, EGF, dan faktor pertumbuhan seperti insulin.

adalah pembentukan pembuluh darah baru dari vaskular yang sudah ada sebelumnya. Neovaskularisasi ini penting untuk pertumbuhan tumor dan metastasis. Tumor mengembangkan fenotipe angiogenik sebagai akibat dari perubahan genetik akumulasi dan sebagai respon terhadap tekanan seleksi lokal seperti hipoksia. Banyak onkogen umum dan gen supresor tumor telah terbukti berperan dalam menginduksi angiogenesis, termasuk ras, HER2, dan mutasi pada p53.

AngiogenesisMetastasis timbul dari penyebaran sel kanker dari sel primer dan sel tumor baru ada di tempat yang jauh. Proses metastasis terdiri dari serangkaian langkah-langkah yang perlu diselesaikan berhasil (Gbr. Proses Skema Metastasis).Pertama, kanker primer harus mengembangkan akses ke sirkulasi baik melalui sistem peredaran darah atau sistem limfatik. Setelah sel-sel kanker masuk ke sirkulasi, mereka harus bertahan hidup. Selanjutnya, sel-sel beredar masuk di organ baru dan timbul peredaran darah ke jaringan baru membentuk vaskularisasi untuk mempertahankan tumor baru.

Metastasis

MetastasisMetastasis kadang-kadang dapat timbul beberapa tahun setelah pengobatan tumor primer. Sebagai contoh, meskipun sebagian besar kanker payudara kambuh terjadi dalam 10 tahun pertama setelah pengobatan awal dan rekuren jarang terjadi setelah 20 tahun, kambuh kanker payudara telah dilaporkan dekade setelah tumor asli. Fenomena ini disebut sebagai dormansi, dan tetap salah satu tantangan terbesar dalam biologi kanker. Kegigihan sel kanker soliter dalam situs sekunder seperti hati atau sumsum tulang merupakan salah satu kontributor mungkin untuk dormancy.25 lain penjelasan dormansi adalah bahwa sel-sel bertahan hidup dalam keadaan diam dan kemudian menjadi diaktifkan oleh peristiwa fisiologis perturbingGangguan esensial fisiologi sel pada pertumbuhan Kankerself-sufficiency pada sinyal pertumbuhanTidak sensitif pada sinyal penghambat pertumbuhanevasion dari apoptosis (program sel bunuh diri), Potensial untuk replikasi yg kurang bisa dibatasiangiogenesis invasi dan metastasisProliferasi sel dan TransformasiPada seI normal Terkontrol dengan ketat Pada sel kanker Tidak respon terhadap kontrol pertumbuhan normal. Sel2 manusia memerlukan beberapa perubahan genetik Transformasi neoplastikPertumbuhan yg abnormal karakteristik abnormal, transformasi sel, kehilangan kontak inhibisi, gangguan penampakan dan perlekatan yg lemah antara sel atau lapisan di bawahnya, immortal, dan memiliki tumorigenisitas. loss of anchorage dependence for growth;

Tumor GenesisInisiasiPromosiProgresiGangguan Regulasi sel pada kankerSel kanker gangguan tranduksi sinyal Respon proliferasi pada signal luar Mutasi atau gangguan ekspresi dari protein siklus sel, growth factors, growth factor receptors, intracellular signal transduction proteins, dan nuclear transcription factors Semua dapat menggangu mekanisme pengaturan dasar siklus sel dan pertumbuhan sel. Siklus sel dibagi menjadi 4 fase.Fase S (Sintesis)Fase M (Mitosis)Fase G1 dan G2 Fase G0.

Dasar-dasar molekuler penyakit kankerKarsinogenesis pembentukan neoplasma/ tumorKarsinogen segala sesuatu yg menyebabkan terjadinya kankerKerusakan gen yang tidak letal merupakan bagian terpenting dalam karsinogenesis (hipotesis genetik)Kerusakan (mutasi) gen dpt terjadi karena pengaruh unsur lingkungan, spt zat kimia, radiasi, virus atau faktor keturunan pd sel germinal3 golongan pengatur gen normal: proto-onkogen yg meningkatkan pertumbuhan anti-onkogen yg menekan pertumbuhan gen yg mengatur kematian sel terprogram (apoptosis)ProtoonkogenSel normal: proliferasi dan diferensiasi diatur proto-onkogenPembelahan sel:1 Pengikatan GF oleh reseptor spesifik pd membran sel2 Aktifasi reseptor GF yg kemudian mengaktifkan protein pengantar rangsang pd bagian dlm membran sel3 Pengaliran rangsang dr membran ke inti oleh second mesenger4 Merangsang dan mengaktifkan faktor pengatur inti transkripsi DNA dimulai5 Sel masuk ke siklus pembelahan sel: fase G1, S, G2 dan MModel

Onkogen gen yg produknya berkaitan dg terjadinya transformasi neoplastikProto-onkogen menjadi onkogen melalui mekanisme:1 Perubahan bagian struktur Mutasi titikInsersiDelesi:2 Perubahan bagian regulatorTranslokasi:Amplifikasi: peningkatan jumlah kopi gen, terjadi dlm dua bentuk:i Double minutes (Dms): partikel kecil di luar kromosom, tdk mempunyai sentromerii Homogenous staining regions (HSR): daerah monoton yg menunjukkan pelebaran bagian kromosom

Translokasi

Amplifikasi

Onkogen yg meningkat Dapat dilihat dengan adanya:

Onkoprotein yg berlebihan pd selPeningkatan produk transkripsi pd selPeningkatan jumlah copy onkogenMekanisme onkogen merangsang pertumbuhan sel neoplastik 1) Mengkode pembuatan protein yg berfungsi sbg FP (GF) yg berlebihan dan autokrin (c-sis)2) Produksi reseptor FP yg abnormal memberi isyarat pertumbuhan terus menerus, tanpa adanya rangsang dari luar (c-erbB)Pembentukan reseptor FP yg berlebihan (amplifikasi) (c-neu)3)Produksi protein penghantar isyarat yg abnormal (c-K-ras)4) Produksi protein yg berikatan dgn inti merangsang pembelahan sel (c-myc)

Protein produk onkogen (1)Faktor pertumbuhan

2) Reseptor GF (GFR) Pada tumor GFR terus menerus mengalami dimerisasi dan aktivasi tanpa mengikat GF Aktivasi GFR beberapa mekanisme: Mutasi Penyusunan kembali gen Produksi berlebihan

Protein produk onkogen (2)3) Protein pemberi isyaratc-abl pd kromosom 9 fungsi normal, kl terjadi translokasi ke kromosom 22, terbentuk bcr-c-abl yg menyandi tyrosine kinase yg mengirim isyarat utk pertumbuhan

4) Faktor transkripsi inti: onkoprotein myc, myb, jun, fos dan rel ditemukan di intiProtein myc dijumpai pd hampir semua TG manusia, cepat terbentuk bila ada isyarat utk pembelahan sel dan menetap atau overexpression sel berproliferasi terus

Model

Cyclin dan cyclin dependent kinase Fase siklus sel diatur oleh CDK setelah diikat (encode) siklinWalaupun setiap fase siklus sel dimonitor dgn seksama, peralihan G1 ke S merupakan checkpoint yg sangat penting, yg dijaga oleh pRb Kalau pRb difosorilase oleh CDK rintangan G1 S hilang sel masuk ke fase sintesa DNA sel berproliferasiBila sel mendpt isyarat utk tumbuh CDK meningkat proliferasi sel Skema

Anti-onkogen supresor TGAnti onkogen atau tumour supressor genes sebenarnya salah nama. Gen-gen tsb hanya mengatur pertumbuhan normal dari sel

2 alel hilang/ tidak aktif transformasi sel menjadi ganas anti onkogen: Rb, p53, APC, WT-1, DCC, NF-1, NF-2 kl 1 alel hilang fenotip normal 1 alel Rb hilang tidak terjadi retinoblastoma 2 alel Rb hilang retinoblastoma

Produk protein supresor TG1) Protein penghambat faktor pertumbuhanBRCA-1 disekresi oleh epitel payudara menghambat pertumbuhan setelah mengikat pd reseptor permukaan2) Molekul yg mengatur adhesi selGen DCC tdk aktif pd Ca colon, juga pd Ca paydara, paru, pankreas dan endometriumAPC juga termasuk dlm golongan ini3) Molekul yg mengatur penghantar isyaratNF-1 mengkode GAP memudahkan ras mutan menjadi ras tidak aktif4) Molekul yg mengatur transkripsi inti dan siklus selGen Rb, WT-1 dan p53 = supresor TG yg tdpt pd inti p16 inhibitor kuat pembentukan CDKTGF- menghambat sintesis CDK pd beberapa TG

Skema

Peran p53 the guardian of the genome

Gen pengatur apoptosisApoptosis: kematian sel terprogram (fisiologik/ neoplasma)Dikenal dgn kata terdiri atas 3 huruf diawali b Gen penghambat apoptosis: bcl-2, bcl-xLGen penunjang kematian sel terprogram: bax, bad, bcl-xS

Pengatur kematian sel

DASAR MOLEKULAR MULTISTEP CARSINOGENESISIn vitro: satu onkogen (myc atau ras) tidak menimbulkan transformasi sel fibroblas myc dan ras bersama dpt menimbulkan transformasiPd setiap TG manusia yg telah dianalisa perubahan genetik multipel aktivasi beberapa onkogen dan hilangnya dua/ lebih gen penekan TGTerbentuknya Ca colon: Hyperplasia epitel (hilangnya/ mutasi lokus APC pd 5q)Adenoma (hilangnya metilasi DNA)Intermediate adenoma (mutasi ras pd 12p)Late adenoma (hilangnya penekan TG pd 18q)Karsinoma (hilangnya p53 pd 17p)

PENYEBAB TUMOR GANASSemua yang menyebabkan TG karsinogenKarsinogen perubahan pd DNA, bersifat mutagenikSering lbh dari 1 karsinogen diperlukanProses pembentukannya beberapa tahap perlu waktu lamaAda 4 golongan:Bahan kimia karsinogenikMikroba onkogenikEnersi radiasiAgens biologik onkogenikKarsinogen kimia (1)Karsinogen yg bereaksi langsungAlkylating agents: dimethyl susphate, diepoxibutane, cyclophosphamide, chlorambucilAcylating agents: dimethyl carbamil chlorideProkarsinogen yg memerlukan perubahan metabolikHidrokarbon polisiklik aromatik (HPA)HPA mengandung gugus benzo--pyrene dimetabolisme p450-dependant oxidase menjadi gugus hifrofilik yg dg asam nuleat menimbulkan mutasiAmin aromatik, amida dan pewarna AzoMasuk tubuh melalui kulit, paru, saluran cerna darah hati diubah menjadi 1-hydroxy-2-naphthylamine oleh sistim cytochrome p450 oksigenase Ca hati-naphtylamine dihidroksilasi menjadi aktif di dlm hati tapi segera dikonjugasi oleh asam glukoronik menjadi nonaktifDi kandung kemih zat in oleh glukoronidase diubah menjadi hidroksilamin Ca kandung kemihKarsinogen kimia (2)NitrosaminNitrat/ nitrostable amine bahan aditif makanan bakteri komensal saluran cerna nitrit yang berikatan dgn amine/ amida Ca saluran cerna, terutama lambungUnsur logamBersifat elekrofilik, beraksi dgn pusat nukleofilik pd DNA CaAsbestos: Ca paru, Ca saluran cerna, mesoteliomaVinyl chlorida: hemangiosarkoma hati (jarang)Ni, Cr dll: Ca paruArsen: Ca kulit Karsinogen Kimia Utama

Langkah-langkah pd karsinogenesis kimiawiPercobaan binatang:Tahap inisiasiTahap promosi

Tahap inisiasiKarsinogen elektrofil (atom yg kurang elektron) yg sangat reaktif yg dpt bereaksi dgn daerah2 nukleofilik (kaya elektron) di dalam selKarsinogen aktivasi metabolik electrophillic intermediates ikatan dgn DNA sel yg telah terinisiasi Tahap promosiProliferasi sel (diferensiasi yg tlh berubah) klon preneoplastik tumor ganasSkema

Karsinogen mikroba (1)Virus onkogenikGolongan virus DNA:Human papiloma virus (HPV): 70 tipeHPV tipe 1,2, 4,7: papiloma skuamosaHPV tipe 16, 18, 31: Ca cervix uteriEpstein Barr virus (EBV)Ca nasofaring, limfoma Burkitt, beberapa subtipe Peny HodgkinVirus hepatitis B (HBV): Ca hatiCytomegalic virus (CMV): sarkoma Kaposi pd penderita AIDSKarsinogen mikroba (2)Golongan virus RNAPd binatang: Rous sarcoma virus dan Bittner milk factor CaPada manusia HTLV-1: lekemia/ limfoma sel T Helicobacter PyloriLimfoma sel B lambungKarsinoma lambungPatogenesis leukemia sel T oleh HTLV-1

Karsinogen radiasiRadiasi UV dgn panjang gelombang 280-320 nm:TG kulit: karsinoma sel skuamosa, karsinoma sel basal, melanoma malignumRadiasi UV menimbulkan pyrimidin primer merusak rangka phosphodiester DNARadiasi pengion: Langsung kerusakan makromolekul Berinteraksi dgn cairan sel radikal bebas kerusakan/ perubahan ikatan kimia Enzim tidak aktif, perubahan protein, kromosom pecah, mutasi titik Menghambat imunitas seluler

Agens biologikHormonKofaktor pd karsinogenesisEstrogen membantu pembentukan Ca endometrium, Ca mamma MikotoksinToksin dibuat jamurAflatoksin dioksidasi di sel hati berikatan dgn guanin DNA hatiParasitSchistosoma hematobium: Ca transisional kandung kemihClonorchis sinensis: adenoCa kantong empeduBIOLOGI PERTUMBUHAN TUMOR GANASPertumbuhan alami semua tumor ganasTransformasi: perubahan ganas pd sel sasaranPertumbuhan dlm sel yg mengalami transformasiInvasi lokalMetastasis jauh

Faktor2 yg mempengaruhi pertumbuhan tumorKinetik pertumbuhan sel tumorAngiogenesis sel tumorProgresi dan heterogenitas tumorKinetik Pertumbuhan Sel TumorWaktu penggandaan sel tumorSiklus sel pd tumor = siklus sel normal : G0, G1, S, G2 dan MSiklus sel dikendalikan Rb, p53 & siklin sel tumor lbh siap memasuki siklus selKenyataan: waktu pembelahan sel sama/ lebih lama d/p normalFraksi pertumbuhanJumlah populasi tumor pd bagian replikatif/ proliferatif Sel tumor membelah bagian replikatif membelah terus meninggalkan bagian tsb berdiferensiasi/ fase G0/ matiPd saat terdeteksi, kebanyakan sel tumor berada pd fase G0/G1Bahkan pd tumor yg tumbuh cepat: 20% pd bagian replikatifSkema

Kinetik pertumbuhan sel tumor (2)Produksi dan hilangnya sel TGProgresivitas dan pertumbuhan tumor: sel diproduksi sel matiBerkaitan dgn kemoterapi selisih besar peka (dan sebaliknya)Frekuensi mitosis gambaran kasar makin banyak mitosis makin peka kemoterapiBila siklus pembelahan sel lebih panjang makin banyak mitosis

Angiogenesis tumorTanpa pasokan darah TG tidak dapat tumbuh dan bermetastasisTAAF dibentuk sel tumor dan makrofag yg menginfiltrasi TGTAAF banyak jenis, 2 paling utama = bFGF dan VEGF TNF- (dibentuk makrofag) juga turut berperanPenghambat angiogenesis: thrombospondin dan angiostatinProduksi thrombosondin diatur oleh p53 p53 hilang/ mutasi produksi thrombospondin berkurang angiogenesis meningkat Progresi dan heterogenitas tumor Progresi tumor tumor makin agresif & makin ganas (beda: pembesaran tumor)Makin ganas aselerasi pertumbuhan & invasi mampu bermetastasisHeterogenitas mula2 tumor monoklonal setelah berkembang heterogen Pd tingkat molekul: disebabkan mutasi ganda yg berakumulasi secara terpisah pada sel2 berbeda

Progresi & heterogenitas

PENYEBARAN TUMOR GANAS (1)InvasiTG tidak menembus membran basalis Ca in situKl menembus MB mikroinvasi/ invasiSemua jaringan dpt diinvasi, tapi kepekaannya berbedaSerabut elastika lbh resisten dp serabut kolagen pd TG kadar kolagenase lebih tinggi dari kadar elastaseMetastasisPenyebaran jauh TG Syarat:1. Ada pelepasan sel yg dpt hidup otonom2. Ada lintasan penyebaran: p. limfe, p.darah, rongga permukaan tubuh, transplantasi langsung3. Lingkungan yg memungkinkan sel hidup di tempat baruMEKANISME PENYEBARAN TUMOR GANASProses metastasis: dua tahapInvasi matriks ekstraseluler (MES)Penyebaran vaskuler dan homing sel tumor

Invasi MES 4 langkahPelepasan sel tumor dari yg lainPerlekatan sel tumor pd komponen MESPenghancuran MESMigrasi sel tumorInvasi MES

Skema penyebaran hematogen

GAMBARAN KLINIK NEOPLASMAAkibat lokalTekanan pd alat2 penting di sekitarnya pemb darah, syaraf, saluran viseral, duktus, alat padat nekrosis, ulserasi, sakit hebat, bendungan iskemik, edemaAkibat umumKaheksi: badan lemah, anoreksia, anemia akibat sitotoksin yg diproduksi TG/ pejamu sbg respons thd TGTNF- & IL-1 (makrofag) menekan selera makan, menghambat kerja lipoprotein lipase pelepasan asam lemak dari lipoprotein terhambat

Aktivitas fungsiNeoplasma pd kel endokrin gejala hormonalGejala hormonal lbh jelas pd tumor jinakSindrom paraneoplastik: kumpulan gejala pd penderita TG yg tidak dpt diterangkan oleh tumor lokal/ metastatik atau oleh timbulnya hormon yg dibentuk pd jaringan yg mengandung tumor Sindrom paraneoplastik : 10-15% Ca Manifestasi klinik awal occult neoplasm Masalah klinik berarti/ letal Menyerupai peny metastatik salah pengobatanSindrom Cushing Ca paru sel kecil

Stadium KankerSistem pemeriksaan perluasan anatomis pada proses keganasan terhadap suatu individu Observasi Survival rate lebih tinggi pada tumor lokalDibagi : Klinis, radiologis, patologiFx : Prognosis dan Rencana modalitas terapiSistem TNMT : Perluasan Tumor PrimerN : Ada atau tidaknya dan perluasan dari metastasis kelenjar getah bening regionalM : Ada atau tidaknya metastase jauhSistem TNM

Derajat dan tingkat keganasan kanker Klasifikasi klinik: cTNM Klasifikasi patologi: pTNMKlasifikasi setelah interval bebas penyakit & pengobatan lebih lanjut (retreatment): rTNMKlasifikasi autopsi: aTNM Sistem TNMKategori M 1 sering dibagi berdasarkan notasi

Tujuan klasifikasi pTNMMenentukan lokasi tumor yg tepat (uni-/ multisentrik)Menentukan diameter tumorMenentukan daerah invasi (pemb limfe/ vena)Ada/ tidak ada metastasis ke KGBMenentukan ukuran dan jumlah KGB yg terkenaMenentukan jauhnya invasi ke simpai KGB dan ke jaringan sekitarnyaMembedakan mikro- dan makrometastasisTerima Kasih