6 BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN 2.1 DIABETES MELLITUS MenurutAmericanDiabetesAssociation(ADA)tahun2010,Diabetes mellitusmerupakansuatukelompokpenyakitmetabolikdengankarakteristik hiperglikemiayangterjadikarenakelainansekresiinsulin,kerjainsulin,atau kedua-duanya.1 2.2 Klasifikasi DM 1 1.Tipe1:Destruksiselbeta,umumnyamenjuruskedefisiensiinsulin absolut. Autoimun Idiopatik 2.Tipe2:Bervariasi,mulaiyangdominanresistensiinsulindisertai defisiensiinsulinrelatifsampaiyangdominandefeksekresiinsulin disertai resisten insulin. 3.Tipelain:Defekgenetikfungsiselbeta,defekgenetikkerjainsulin, penyakiteksokrinpankreas,endokrinopati,karenaobatatauzatkimia, infeksi, sebab imunologi yang jarang, sindrom genetik lain yang berkaitan dengan DM 4.Diabetes mellitus gestasional 2.3 Diagnosis Keluhan klasik DM:1 Keluhanklasikberupa:poliuria,polidipsia,polifagia,dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya. Keluhanlaindapatberupa:lemahbadan,kesemutan,gatal,mata kabur,dandisfungsiereksipadapria,sertapruritusvulvapada wanita. Universitas Sumatera Utara 7 Diagnosis dapat ditegakkan melalui tiga cara:1 1.Jikakeluhanklasikditemukan,makapemeriksaanglukosaplasma sewaktu >200mg/dl sudah cukup untuk menegakkan diagnosa DM 2.Pemeriksaanglukosaplasmapuasa126mg/dldenganadanya keluhan klasik. 3.Kadar gula plasma 2 jam pada TTGO 200 mg/dl. 2.4 Penyulit Diabetes Mellitus Penyulit Akut:1 1.Ketoasidosis diabetic (KAD) 2.Hiperosmolar non ketotik 3.Hipoglikemia Penyulit menahun:1 1.Makroangiopati Pembuluh darah jantung Pembuluh darah tepi 2.Mikroangiopati Diabetik retinopati Nefropati diabetik 3. Neuropati 2.5 Patogenesis Terjadinya Komplikasi Mikrovaskular DM Empatjalurutamadiperkirakanberperanmenyebabkankerusakan mikrovaskularyangdipicuolehhiperglikemiadankhasuntukpengidap diabetes:3,19,20,21 1. Peningkatan aliran jalur poliol Jalur poliol telah diteliti secara ekstensif di sel saraf pengidap diabetes dan jugaterdapatdiselendotel.Banyakselmemilikialdosareduktase,suatuenzim yangmengubahaldoheksosa,misalnyaglukosa,menjadialkohol(jalurpoliol). Hiperglikemiamenyebabkansubstratuntukenziminibertambah.Kelebihan sorbitolyangdiproduksidarireaksiinitidakdapatkeluardariseldandapat menyebabkanstresosmotik.Akumulasisorbitoltelahdibuktikanterjadidisel Universitas Sumatera Utara 8 sarafdanselendotelsertadilensamata.Reduksiglukosamenjadisorbitol menghabiskanNADPH(Nicotinamideadeninedinucleotidephosphate)dan oksidasi selanjutnya sorbitol menjadi fruktosa meningkatkan rasio NADH/NAD+ disitosol,efekyangjugadihipotesiskanberperandalampatogenesiskerusakan mikrovaskular dan saraf pada diabetes. 2. Pembentukan AGEs (advanced glycosylation end-products) Jikaterdapatdalamkonsentrasitinggi,glukosadapatbereaksisecaranon enzimatisdengangugus-gugusaminoproteinuntukmembentukzatantarayang tak stabil, suatu basa Schiff, yang kemudian mengalami tata ulang internal untuk membentuk protein terglikasi stabil yang juga dikenal sebagai early glycosylation product(produkAmadori).Reaksisemacaminimenyebabkanterbentuknya glycated HbA, yang juga dikenal sebagai HbA1c. Produk-produk glikosilasi dini inidapatmengalamirangkaianreaksikimiadantataulanglebihlanjutyang menyebabkan terbentuknya berbagai AGE, dimana AGE dapat berikatan dengan komponenmatriksmembranbasal.Pembuluhdarahbesardankecilpada pengidapdiabetesmemperlihatkanakumulasikontiniuprotein-proteinAGE. Selainitu,pengikatanAGEpadareseptorspesifikdimakrofagmenyebabkan pelepasan berbagai sitokin yang selanjutnya dapat mempengaruhi proliferasi dan fungsi sel vaskular. 3. Pengaktifan Protein Kinase C (PKC) Hiperglikemia di dalam sel endotel terjadi karena transporter glukosa tidak berkurangdisel-selinisementaraterjadihiperglikemia,menyebabkan peningkatandiacylglycerol(DAG)yangselanjutnyamengaktifkanbeberapa isoformProteinKinaseC(PKC)yangterdapatdisel-selini.PengaktifanPKC yangtidaksesuaiinimempengaruhialirandarahdanmengubahpermeabilitas endotel, sebagian efeknya terhadap jalur nitrogen oksida. 4. Peningkatan jalur heksosamin. Peningkatanpengalihanglukosamelaluijalurheksosamin,yangberperan menyebabkanresistensiinsulin,jugadidugaberperandalampenyakit mikrovaskularkarenajalurinimenghasilkansubstratyangjikaberikatansecara kovalendenganfaktortranskripsi,merangsangekspresiprotein-protein,seperti Universitas Sumatera Utara 9 transforming growth factor dan inhibitor aktivator plasminogen yang menambah kerusakan mikrovaskular. Gambar 2.1 Patogenesis Diabetes Angiopati 3 Dyslipidemia HyperglicemiaInsulin resistance Vascular wall vicious circle Endotelial dysfunction - vWf - Prostacyclin - NO Platelet dysfunction - Adhesion - Aggregation -Secretion Microangiopathy RetinopathyNephropathyNeuropathy Macroangiopathy CVD StrokePAD Inflammation - cell adhesion molecules - cytokines - chemokines stress Hypertension Vasoconstriction Tromboxane NOAngiotensin I I ET-I Coagulation /fibrinolysis - FVI I, AT I I I - PAI -1, Fibrinogen smoking Abdominal obesity Diabetes Mellitus Universitas Sumatera Utara 10 2.6 Trombosit 2.6.1 Produksi Trombosit Trombositdihasilkandalamsumsumtulangmelaluifragmentasi sitoplasmamegakariosit.Prekursormegakariosit,megakarioblastmunculmelalui prosesdiferensiasidariselindukhemopoetik.Megakariositmengalami pematangan dengan replikasi inti endomitotik yang sinkron, memperbesar volume sitoplasmasejalandenganpenambahanlobusintimenjadikelipatanduanyapada berbagaistadiumperkembangannya(palingbanyakpadastadiumintidelapan), sitoplasmamenjadigranulardantrombositdilepaskan.produksitrombosit mengikutipembentukanmikrovesikeldalamsitoplasmaselyangmenyatudan membentukmembranpembatastrombosit.Tiapselmegakariositbertanggung jawabuntukmenghasilkansekitar4000trombosit.Intervalwaktusemenjak diferensiasiselindukmanusiasampaiproduksitrombositsekitar10hari. Trombopoetin adalah pengatur utama produksi trombosit dan dihasilkan oleh hati danginjal.Trombositmempunyaireseptoruntuktrombopoetin(C-MPL)dan mengeluarkannya dari sirkulasi.22 2.6.2 Struktur Trombosit Glikoproteinpermukaansangatpentingdalamreaksiadhesidanagregasi trombosit.AdhesipadakolagendifasilitasiolehglikoproteinIa(GPIa). GlikoproteinIbdanIIb/IIIapentingdalamperlekatantrombositpadafaktorvon Willebrand(vWF)dansubendotelvaskuler.ReseptorIIb/IIIajugamerupakan reseptor untuk fibrinogen yang penting dalam agregasi trombosit.23 Membranplasmaberinvaginasikebagiandalamtrombosituntuk membentuksuatusistemmembran(kanalikular)terbukayangmenyediakan permukaanreaktifyangluastempatproteinkoagulasiplasmadiabsorpsisecara selektif.Fosfolipidmembran(faktor3trombosit)sangatpentingdalamkonversi faktorkoagulasiXmenjadiXadanprotrombin(faktorII)menjadithrombin (faktor IIa).22 Universitas Sumatera Utara 11 2.6.3 Fungsi trombosit Fungsiutamatrombositadalahpembentukansumbatmekanikselama responshemostasisnormalterhadapcederavaskular.Tanpatrombosit,maka dapatterjadikebocorandarahspontan.Reaksitrombositdapatberupaadhesi, sekresi,agregasidanfusisertaaktivitasprokoagulannyasangatpentinguntuk fungsinya.23 2.7 Mekanisme Hemostasis Hemostasismerupakansuatumekanismetubuhyangamatpentinguntuk menghentikan perdarahan secara spontan dan mempertahankan darah tetap dalam kondisicairdidalampembuluhdarah.Kelangsungandarifungsihemostasisini sangatbergantungpadakeseimbanganantaraaktivitaskoagulasidan antikoagulasiyangdihasilkanolehinteraksiyangterintegrasidariendotel pembuluhdarah,trombosit,proteinpembekuandarah,proteinantikoagulasidan enzim fibrinolisis.23 Pembuluhdarahyangnormaldilapisiolehselendotel.Dalamkeadaan yangutuhselendotelbersifatantikoagulandenganmenghasilkaninhibitor trombosit(nitrogenoksida,prostasiklin,ADPase),inhibitorbekuandarah/lisis (heparin,tissueplasminogenactivator,urokinaseplasminogenaktivator, trombomodulin,inhibitorjalurfaktorjaringan).Selendotelinidapatterkelupas olehberbagairangsangansepertiasidosis,hipoksia,endotoksin,oksidan,sitokin dan stress oksidatif. Endotel pembuluh darahyang tidak utuh akan menyebabkan vasokonstriksilokal,menghasilkanfaktorkoagulasi(tromboplastin,faktorvon Willebrand, aktivator dan inhibitor protein C, inhibitor aktivator plasminogen tipe 1), terbukanya jaringan ikat subendotel (serat kolagen, serat elastin dan membran basalis)yangmenyebabkanaktivasidanadhesitrombositsertamengaktifkan faktor XI dan XII.23 Trombosit dalam proses hemostasis berperan sebagai penambal kebocoran dalamsistemsirkulasidenganmembentuksumbattrombositpadadaerahyang mengalamikerusakan.Agardapatmembentuksuatusumbattrombositmaka trombosit harus mengalami beberapa tahap reaksi yaitu aktivasi trombosit, adhesi trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan, aggregasi trombosit dan reaksi Universitas Sumatera Utara 12 degranulasi.Trombositakanteraktivasijikaterpapardenganberbagaiprotein prokoagulanyangdihasilkanolehselendotelyangrusak.Adhesitrombositpada jaringanikatsubendotelterjadimelaluiinteraksiantarareseptorglikoprotein membrantrombositdenganproteinsubendotelterutamafaktorvonWillebrand sedangkanaggregasitrombositterjadimelaluiinteraksiantarreseptortrombosit dengan fibrinogen sebagai mediator.23,24,25 Padareaksidegranulasitrombositakanmelepaskanberbagaisenyawa yangterdapatdalamgranulsitoplasmatrombosit(serotonin,katekolamin, histamin, ADP, ATP, siklik AMP, ion kalsium dan kalium, faktor trombosit 3 dan 4,B-tromboglobulin,PlateletDerivedGrowthFactor(PDGF),plasminogen, fibrinogen,proteinplasma,tromboksanA2.Senyawa-senyawainiakan menstimulasiaktivasidanaggregasitrombositlebihlanjuthinggamenghasilkan sumbat trombosit yang stabil, mengaktifkan membran fosfolipid dan memfasilitasi pembentukan komplek protein koagulasi yang terjadi secara berurutan.23,24,25 Prosespembekuandarahterdiridariserangkaianreaksienzimatikyang melibatkanproteinplasmayangdisebutsebagaifaktorpembekuandarah, fosfolipiddanionkalsium.Faktorpembekuanberedardalamdarahsebagai prekursor yang akan diubah menjadi enzim bila diaktifkan. Jadi mula-mula faktor pembekuan darah bertindak sebagai substrat dan kemudian sebagai enzim. Proses pembekuandarahdimulaimelaluiduajaluryaitujalurintrinsikyangdicetuskan olehadanyakontakfaktorpembekuandenganpermukaanasingyangbermuatan negatifdanmelibatkanF.XII,F.XI,F.IX,F.VIII,HMWK(HighMoleculer WeightKininogen),PK(PreKallikrein),PF.3danionkalsium,sertajalur ekstrinsik yang dicetuskan oleh tromboplastin jaringan dan melibatkan F.VII, ion kalsium.Keduajalurinikemudianakanbergabungmenjadijalurbersamayang melibatkanF.X,F.V,PF-3,protrombindanfibrinogen.Rangkaianreaksi koagulasiiniakanmembentuktrombindanmengubahfibrinogenmenjadi benang-benangfibrinyangtidaklarut.Fibrinsebagaihasilakhirdariproses pembekuan darah akan menstabilkan sumbatan trombosit.24,25 Pembekuandarahmerupakansuatuprosesautokatalitikdimanasejumlah kecilenzimyangterbentukpadatiapreaksiakanmenimbulkanenzimdalam jumlahbesarpadareaksiselanjutnya.Olehkarenaituperluadamekanisme Universitas Sumatera Utara 13 kontroluntukmencegahaktivasidanpemakaianfaktorpembekuandarahsecara berlebihanyaitualirandarah,mekanismepembersihanselulerdaninhibitor alamiah.Alirandarahberperandenganmenghilangkandanmengencerkanfaktor pembekuan darah yang aktif dari tempat luka yang selanjutnya faktor pembekuan darahyangaktifiniakandibersihkandarisirkulasidaraholehhati.Dalam keadaannormalplasmadarahmengandungsejumlahproteinyangdapat menghambat enzim proteolitik yang disebut sebagai inhibitor seperti antitrombin, alfa2makroglobulin,alfa1antitripsin,C1esteraseinhibitor,proteinCdanS. Inhibitoriniberfungsiuntukmembatasireaksikoagulasiagartidakberlangsung secaraberlebihansehinggapembentukanfibrinhanyaterbatasdisekitardaerah yang mengalami cedera. Antitrombin akan menghambat aktivitas trombin, F.XIIa, F.XIa, F.Xa, F.IXa, F.VIIa, plasmin dan kalikrein. Protein C yang diaktifkan oleh trombindengankofaktortrombomodulinakanmemecahF.VadanF.VIIIa menjadibentukyangtidakaktifdenganadanyakofaktorproteinS.Alfa1 antitripsinakanberperandalammenginaktifkantrombin,F.XIa,kalikreindan HMWK.C1inhibitorakanmenghambatkomponenpertamadarisistem komplemen, F.XIIa, F.XIa dan kalikrein.23,24,25 Untukmembatasidanselanjutnyamengeliminasibekuandarahmaka sistemfibrinolisismulaibekerjasesaatsetelahterbentuknyabekuanfibrin. Deposisifibrinakanmerangsangaktivasiplasminogenmenjadiplasminoleh aktivatorplasminogensepertitissueplasminogenaktivator(t-PA),urokinase plasminogen aktivator (u-PA), F.XIIa dan kallikrein. Plasmin yang terbentuk akan memecahfibrinogendanfibrinmenjadifibrinogendegradationproduct(FDP). Denganprosesinifibrinyangtidakdiperlukandilarutkansehinggahambatan terhadapalirandarahdapatdicegah.Untukmenghindariterjadinyaaktivitas fibrinolisisyangberlebihan,tubuhmempunyaimekanismekontrolberupa inhibitoraktivatorplasminogen(PAI-1)yangakanmenginaktivasit-PAmaupun u-PA,danalfa2antiplasminyangakanmenetralkanaktivitasplasminyang masuk ke sirkulasi.23,24,25 Adanyadefekpadasalahsatuataubeberapakomponenyangberperan dalamproseshemostasisiniakanmenganggukeseimbanganhemostasisdan menimbulkanmasalahmulaidariperdarahanyangsulitdiatasisetelahterjadinya Universitas Sumatera Utara 14 lukasampaipembekuandarahyangtidakpadatempatnyadalampembuluh darah.23,24 2.8 Patofisiologi Trombosis Trombosisadalahpembentukansuatumassaabnormaldidalamsistem peredaran darahyang berasal dari komponen-komponen darah. Trombosis terjadi karenaadanyaketidakseimbanganantarafaktortrombogenikdenganmekanisme proteksisebagaiakibatdarimeningkatnyastimulustrombogenikataupenurunan mekanismeproteksi.Padatahun1845Virchowpertamakalimengemukakan adanya3faktorutamayangberperandalampatofisiologitrombosis(Triadof Virchows)yaitukelainanendotelpembuluhdarah,perubahanalirandarahyang melambat/stasis dan perubahan daya beku darah/hiperkoagulasi.23 Sel endotel pembuluh darah yang utuh akan melepaskan berbagai senyawa yangbersifatantitrombotikuntukmencegahtrombositmenempelpada permukaannya.Sifatnontrombogenikiniakanhilangbilaendotelmengalami kerusakankarenaberkurangnyaproduksisenyawaantitrombotikdan meningkatnyaproduksisenyawaprotrombotik.Berbagaisenyawaprotrombotik yangdilepaskaniniakanmengaktifkansistempembekuandarahdan menyebabkanmenurunnyaaktifitasfibrinolisissehinggameningkatkan kecenderunganuntukterjaditrombosis.Bilakerusakanendotelterjadisekalidan dalamwaktusingkat,makalapisanendotelnormalakanterbentukkembali, proliferasiselototpolosberkurangdanintimamenjaditipiskembali.Bila kerusakanendotelterjadiberulang-ulangdanberlangsunglama,makaproliferasi sel otot polos dan penumpukan jaringan ikat serta lipid berlangsung terus sehingga dindingarteriakanmenebaldanterbentukbercakaterosklerosis.Bilabercak aterosklerotikinirobekmakajaringanyangbersifattrombogenikakanterpapar dan terjadi pembentukan trombus.25 Aliran darahyang melambat bahkan stasis akan mengakibatkangangguan pembersihanfaktorkoagulasiaktif,mencegahbercampurnyafaktorkoagulasi aktif dengan penghambatnya dan mencegah faktor koagulasi aktif dilarutkan oleh darahyangtidakaktif.Keadaaniniakanmengakibatkanterjadinyaakumulasi faktor-faktorpembekuanyangaktifdandapatmerusakdindingpembuluhdarah. Universitas Sumatera Utara 15 Perubahan aliran darah ini dapat diakibatkan oleh imobilisasi, obstruksi vena dan meningkatnya viskositas darah.23 Dalamkeadaannormalterdapatkeseimbanganantaraprosesaktivasidan inhibisisistempembekuandarah.Kecenderungantrombosistimbulbilaaktivasi sistempembekuanmeningkatdanatauaktivitasinhibisisistempembekuan menurun.Menurutbeberapapeneliti,darahpenderitatrombosislebihcepat membekudibandingkanorangnormaldanpadapenderita-penderitatersebut dijumpai peningkatan kadar berbagai faktor pembekuan terutama fibrinogen, F.V, VII,VIIIdanX.MenurutSchaferpenyebablainyangdapatmenimbulkan kecenderungantrombosisyaitudefisiensiAT,defisiensiproteinC,defisiensi protein S, disfibrinogenemia, defisiensi F.XII dan kelainan struktur plasminogen.2

Gambar 2.2 Mekanisme Fisiologis Pembentukan Trombus 27 Universitas Sumatera Utara 16 2.9 Hubungan antara diabetes mellitus dengan kelainan trombosit DM dianggap sebagai faktor protrombotik dengan mengaktivasi trombosit secarakronik,mengaktivasisistemkoagulasidanmenurunkankemampuan fibrinolisis.3halutamayangdapatmenjelaskanperubahantrombositpadaDM yaitu: 1.terbentuknya trombosit muda (immatur), lebih besar dan lebih reaktif pada sumsum tulang. 2.hiperagregasi trombosit akibat terpapar lingkungan metabolik pada DM 3.trombosit teraktivasi akibat kerusakan vaskular. PeningkatanagregasitrombositpadaDMterutamaterjadipadakontrol gula darahyang buruk. Perubahan trombosit bahkan sudah bisa terjadi pada awal DMdanpadaakhirnyamenimbulkankomplikasiangiopati.Hiperaktivitas trombosit pada DM bersifat multifaktorial dan berhubungan denganfaktor-faktor biokimiawi seperti hiperglikemi, hiperlipidemi, resistensi insulin, inflamasi, danstress oksidatif. 20,28,29

Gambar 2.3 Patogenesis Kelainan Trombosit pada DM 2 Universitas Sumatera Utara 17 Gambar 2.4. Perubahan Trombosit pada Diabetes Mellitus 30 Padasubjeksehat,denganmenginduksihiperglikemisecaraakutternyata dapatmeningkatkanreaktivitasdanmengaktivasitrombositdanhalinitelah dibuktikandenganpeningkatanmarkersepertisolublePselectindanligand CD40.Pemberiancairanhiperosmolarjugadapatmengaktivasitrombosit sehinggadapatdisimpulkanbahwahiperglikemimempunyaiefekosmotik langsung.30,31

Gangguanregulasisignalpathwayyangmengakibatkanpeningkatan aktivasidanagregasitrombosit,halinilahyangmendasaripatofisiologi terbentuknya trombus, emboli pada pembuluh darah kapiler, pelepasan mediator-mediatoroksidatif,mediator-mediatorkonstriksi,dansubstansimitogenikyang mengakibatkangangguanpadapembuluhdarah.Pembuluhdarahbesardankecil padapengidapdiabetesmemperlihatkanakumulasikontinuprotein-proteinAGE danpengikatan AGE pada reseptor spesifik di makrofag menyebabkan pelepasan berbagaisitokinyangselanjutnyadapatmempengaruhiproliferasidanfungsisel vaskular serta menyebabkan aktivasi sistem kaskade.19,29,30

PadaDMdijumpaipeningkatanprostaglandinEyangmenyebabkan sintesatromboksanlebihbanyak,sementarapembentukanprostaglandinI2 (PGI2)berkurangsehinggamenginduksiagregasitrombosit,menyebabkan kerusakanfluiditasmembranetrombositakibatterbentuknyaproteinglikasi. Universitas Sumatera Utara 18 BeberapakelainanmetabolikyangterdapatpadaDMsepertiobesitas, dislipidemiadanpeningkataninflamasisistemikjugamemegangperanandalam peningkatanaktivitastrombosit.Padaobesitasdijumpaipeningkatanjumlah trombositdanMPVkarenapeningkatanserumleptin,peningkatankonsentrasi kalsiumsitosolikdanstresoksidatifyangberhubungandenganpeningkatan agregasitrombosit. Hiperlipoproteinemiayangseringdijumpaipadapenderita DM juga berperan dalam peningkatan agregasi trombosit, dimana lipoprotein juga meningkatkansintesatromboksandanmengurangifluiditasmembran trombosit.6,31,32 Pada DM juga dijumpai peningkatan kadar -thromboglobulin (-TG) dan faktor4trombosit(PF4)yangberhubungandenganterjadinyamakrodanmikro angiopatisepertidiabetikretinopati.PeningkatansolubleP-selectindanligand CD40padaDMakanmempercepatterjadinyastatusprotrombotikdan aterosklerosis.27,33,34 Gambar 2.5 Mekanisme Stress Oksidatif pada DM 30 Universitas Sumatera Utara 19 Hiperglikemi,hiperinsulinemiadanterbentuknyaLDLglikosilasi (GlyLDL)mengakibatkangangguanpadahomeostasiskalsium,menginhibisi aktivitasNa+/K+ATP-ase,meningkatkanaktivitasCa2+ATP-aseyang menyebabkanpeningkatankonsentrasiCa2+intraselulerdanmenurunnyaMg+ intraselulerdanhalinimengakibatkanperubahanpadatrombosit.Hiperglikemi jugaberhubungandenganpeningkatanaktivitasproteinkinaseC,peningkatan produksianionsuperoxide,menurunnyaantioksidanglutationdanmenurunnya nitricoxidesintetase.Berbagaihalinilahyangmenyebabkanterjadinyastress oksidatif, inflamasi, disfungsi endotel dan aktivasi trombosit.35,36 2.10 Pengendalian glikemia pada DM tipe 2 Kegagalan pengendalian glikemia pada DM setelah melakukan perubahan gaya hidup memerlukan intervensi farmakoterapi agar dapat mencegah terjadinya komplikasidiabetesataupalingsedikitdapatmenghambatnya.KasusDMyang terbanyakdijumpaiadalahDMtipe2yangumumnyamempunyailatarbelakang kelainanyangdiawalidenganterjadinyaresistensiinsulin.Awalnyaresistensi insulin masih belum menyebabkan diabetes secara klinis. Pada saat tersebut sel pankreasmasihdapatmengkompensasikeadaaninidanterjadihiperinsulinemia dan glukosa darah masih normal atau sedikit meningkat. Kemudian setelah terjadi ketidaksanggupanselpankreasbaruakanterjadiDMsecaraklinisyang ditandaidenganterjadinyapeningkatankadarglukosadarahyangmemenuhi kriteria diagnosis DM.30,31,32 Banyakagenantihiperglikemikyangtersediasaatinidanperlu dipertimbangkanfaktor-faktorberikutketikamemilihobatyaitu:tingkat hiperglikemia, risiko hipoglikemia, efektivitas obat dalam mengurangi komplikasi DM(mikrovaskulardanmakrovaskular),efekobatterhadapberatbadan,efek samping obat, termasuk kondisi medis pasien DM.Penggunaan insulin pada DM tipe 2 biasanya digunakan bila penggunaan dengan obatoralhipoglikemiksudahgagal.Terapisaatinimenganjurkanpemakaian insulinlebihawalpadapasienDMtipe2.BerdasarkanpedomandariThe AmericanAssociationofClinicalEndocrinologist,terapiinsulinjelasdi rekomendasikanuntukpasien-pasiendenganhiperglikemiaberatdanuntuk Universitas Sumatera Utara 20 pasien-pasienyangmenggunakanobathipoglikemiaoralyangmemilikikadar A1C >9%.33 Yang menarik adalah data yang mengkaji tentang penggunaan insulin sebagai pilihan pengobatan pertama pada DM tipe 2, sering padaawalnya pasien memilikikadarglukosatoksisitasyangsangattinggi.Pilihanterapiiniditinjau kembali oleh Rolla pada tahun 2009. Beberapa penelitian menunjukkan perbaikan kontrol gula darah pada pasien DM tipe 2 yang baru didiagnosa dan menggunakan terapiinsulinsecaraintensifselama2-3minggu.Padapenelitianyang menggunakanterapiinsulindosisrendahpadapasienDMtipe2yangbaru didiagnosa menunjukkan perbaikan sel pankreas.33,34 2.10.1Macam-macam obat anti hiperglikemik oral (OHO) dan insulin A.I nsulin Secretagoguesyaitu OHOyang memicu sekresi insulin. Golongan obat ini dibedakan menjadi 2 kelompok yaitu:1 1.Sulfonilurea SulfonilureatelahdigunakanuntukpengobatanDMtipe2sejaktahun 1950-an.Obatinidigunakansebagaiterapifarmakologispadaawalpengobatan DM dimulai, terutama bila konsentrasi glukosa tinggi dan sudah terjadi gangguan padasekresiinsulin.Sulfonilureaseringdigunakansebagaiterapikombinasi karen kemampuannya untuk meningkatkan atau mempertahankan sekresi insulin. EfekhipoglikemiksulfonilureaadalahdenganmerangsangchannelK yangtergantungpadaATPdariselbetapankreas.Bilasulfonilureaterikatpada reseptor(SUR)channeltersebutmakaakanterjadipenutupan.Keadaaniniakan menyebabkanterjadinyapenurunanpermeabilitasKpadamembransel,terjadi depolarisasimembrandanmembukachannelCatergantungvoltase,dan menyebabkan peningkatan Ca intrasel.Ion Ca akan terikat pada Calmodulin, dan menyebabkan eksositosis granul yang mengandung insulin.37,38 Golonganobatinibekerjadenganmerangsangselbetapankreasuntuk melepaskan insulin yang tersimpan.1 Universitas Sumatera Utara 21 2.Glinid Glinidmerupakanobatyangkerjanyasamadengansulfonilurea,dengan penekananpadameningkatkansekresiinsulinfasepertama.Golonganiniterdiri dari2macamobatyaituRepaglinid(derivatasambenzoat)danNateglinid (derivatfenilalanin).Obatinidiabsorbsidengancepatsetelahpemberiansecara oral dan diekskresi secara cepat melalui hati.1,37,38 B.Penambah sensitivitas terhadap insulin Tiazolidindion(resoglitazondanpioglitazon)berikatanpadaPeroxisome ProliferatorActivatedReceptorGamma(PPAR-),suatureseptorintidiselotot dansellemak.Golonganinimempunyaiefekmenurunkanresistensiinsulin denganmeningkatkanjumlahproteinpengangkutglukosa,sehingga meningkatkan ambilan glukosa di perifer.1,37 C.Penghambat glukoneogenesis Metforminmempunyaiefekutamamengurangiproduksiglukosahati (glukoneogenesis),disampingjugamemperbaikiambilanglukosaperifer. Terutama dipakai pada penyandang diabetes gemuk. D.Penghambat Glukosidase Alfa (Acarbose)Obatinibekerjasecarakompetitifmenghambatkerjaenzimalfa glukosidase di dalam saluran cerna sehingga dengan demikian dapat menurunkan penyerapan glukosa dan menurunkan hiperglikemia postprandial. Obat ini bekerja dilumenususdantidakberpengaruhpadakadarinsulin.Mekanismekerja acarbosemerupakanpenghambatkuatenzimalphaglukosidaseyangterdapat padadindingenterosityangterletakpadabagianproksimalusushalus.Secara klinisakanterjadihambatanpembentukkanmonosakaridaintraluminal, menghambatdanmemperpanjangpeningkatanglukosadarahpostprandial,dan mempengaruhiresponsinsulinplasma.Sebagaimonoterapitidakakan merangsang sekresi insulin dan tidak dapat menyebabkan hipoglikemia.1,37,38 Universitas Sumatera Utara 22 E. Insulin Berdasarkanberbagaipenelitianklinis,terbuktibahwaterapiinsulinpada pasien hiperglikemia memperbaiki luaran klinis. Insulin selain dapat memperbaiki status metabolik dengancepat, terutama kadarglukosa darah, juga memiliki efek lain yang bermanfaat, antara lain perbaikan inflamasi.1, Insulin diperlukan pada keadaan : a.Penurunan berat badan yang cepat b.Hiperglikemia berat yang disertai ketosis c.Ketoasidosis metabolik d.Hiperglikemia hiperosmolar non ketotik e.Hiperglikemia dengan asidosis laktat f.Gagal dengan kombinasi OHO dosis hampir maksimal g.Stres berat (infeksi sistemik, operasi besar, IMA, stroke) h.KehamilandenganDM/diabetesmelitusgestasionalyangtidak terkendali dengan perencanaan makan. i.Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat j.Kontraindikasi dan atau alergi terhadap OHO Jenis dan lama kerja insulin1 Berdasar lama kerja, insulin terbagi menjadi empat jenis, yakni: a.Insulin kerja cepat (rapid acting insulin) b.Insulin kerja pendek (short acting insulin) c.Insulin kerja menengah (intermediate acting insulin) d.Insulin kerja panjang (long acting insulin) e.Insulincampurantetap,kerjapendekdanmenengah(premixed insulin). Universitas Sumatera Utara