CASE REPORT

ENSEFALOPATI HEPATIKUM

Ayu Kesuma Wardhani WNindyasari Diajeng L

Debora Febrina

Preseptor : dr.Awal Bachtera Barus, Sp.PD

SMF PENYAKIT DALAMRSUD ABDUL MOELOEK

BANDAR LAMPUNG

A. TINJAUAN PUSTAKA

DEFINISI

International Journal of Hepatology (2012) :

sebuah gangguan pada sistem saraf pusat sebagai akibat insufisiensi hepar, setelah menyingkirkan penyebab lain, seperti

metabolik, infeksi, vaskular intrakranial, atau space-

occupying lesions

Suatu sindrom atau spektrum abnormalitas

neuropsikiatri pada pasien dengan disfungsi hepar, setelah menyingkirkan penyakit otak lainnya;

ditandai dengan perubahan personaliti,

gangguan intelektual, dan penurunan tingkat

kesadaran

PATOGENESISKegagalan hepatocellular dan shunting portal – sistemik. Komplikasi ini mengakibatkan pembersihan hati terhadap bahan - bahan neurotoksik usus terganggu. Bahan neurotoksik meresap pada otak, sehingga baik langsung maupun tidak langsung mengakibatkan gangguan fungsi astrosit.

HIPOTESIS AMONIA

Dua faktor yang berkontribusi terjadi hiperamonemia pada sirosis:• Penurunan massa hepatosit yang

berfungsi, sehingga menurunkan jumlah amonia yang didetoksifikasi

• Shunt portosistemik → banyak amonia yang masuk ke darah dalam sirkulasi sistemik dengan melewati sistem portal

Amonia masuk ke otak → perubahan morfologis astrosit otak; Alzheimer tipe II astrositosis (astrosit bengkak, nukleus membesar dan pucat) → edema serebri → TIK ↑ → herniasi otak

Pembengkakan astrosit mengganggu kemampuan homeostatisnya dan menginduksi stres oksidatif dengan pembentukan ROS (reactive oxygen species) → semakin menambah pembengkakan astrosit

Faktor lain, seperti hiponatremia, sitokin inflamasi, dan benzodiazepin, dapat juga menyebabkan pembengkakan astrosit in vitro

SUBTIPE KLINIS

MANIFESTASI KLINIS

FAKTOR PENCETUS

DIAGNOSA

• Menurut pernyataan konsensus the Hepatic Encephalopathy Working Group, diagnosa EH hanya ditegakkan setelah dieksklusi penyebab gangguan otak yang lain. Diagnosa harus dipikirkan pada pasien yang menunjukkan gangguan fungsi motorik dengan tidak ada gangguan metabolik atau pengaruh obat, dan sistem neurologis normal. Kecurigaan yang kuat harus dilakukan pada pasien dengan penyakit sirosis yang mendasarinya, dengan adanya kejadian presipitan akut

STADIUM

TERAPI

B. STATUS PASIEN

Anamnesis (2 Juni 2013 pukul 09.00)

Identitas Pasien:• Nama : Tn. J• Umur : 55 tahun• Status Perkawinan : Menikah• Pekerjaan : Petani• Alamat : Jl. Pahlawan No. 150. LK II. Bandar

Lampung• Jenis Kelamin : Laki-laki• Suku Bangsa : Lampung• Agama : Islam• Pendidikan : STM

Anamnesis (2 Juni 2013 pukul 09.00)

• Keluhan Utama : Penurunan kesadaran sejak 1 hari SMRS

• Keluhan Tambahan : Belum BAB, demam

Riwayat Perjalanan Penyakit

• penurunan kesadaran sejak 1 hari sebelum masuk rumah sakit (SMRS). Sejak ± 4 hari SMRS anak pasien mengatakan terdapat perubahan perilaku pada pasien, yaitu tampak seperti orang linglung, sering mengantuk, malas beraktivitas dan lebih sering tidur. Sejak ±7 hari SMRS pasien belum BAB dan tubuhnya terasa panas.

Riwayat Penyakit Dahulu

• Riwayat perut membesar kemudian dilakukan pungsi

• Riwayat sirosis hepatis• Riwayat sakit kuning• Riwayat kencing manis (-)• Riwayat trauma (-)• Riwayat kejang-kejang (-)

Riwayat Penyakit Keluarga

• Tidak ada

Pemeriksaan Fisik

• Keadaan umum : Tampak sakit berat • Kesadaran : Koma, GCS 4 (E1V2M1)• TD : 120/80 mmHg• Nadi : 96 x/menit, regular• Respirasi : 24 x/menit• Suhu : 38,0 ºC• Keadaan gizi : Kurang• Habitus : Atletikus• Mobilitas : Pasif

Status Generalis

• Mata : sklera kuning (+/+)• Mulut : bibir kering (+), fetor

hepatikum (+)• Thorax : retraksi sela iga (+), spider nevi (-)• Abdomen : cekung, vena kolateral (+), lien

teraba di garis Schuffner II kenyal, shifting dullness (-)

• Extremitas : kulit kuning, liver nail, palmar eritem (+/+), hipotonus (+/+/+/+)

Status Neurologis

• N. I, II, III-IV-VI (gerakan bola mata), V (sensoris), VII (sensoris), VIII, IX, X, XI, XII : tidak dapat dinilai

• Reflex fisiologis bisep,trisep, dan Achilles : (+/+), Patella : tidak dpt dinilai

• Reflex patologis (-)• Gejala rangsang meningeal (-)

Pemeriksaan Penunjang

• Leukosit : 10.200/μL (N: 3500-10000)• Hitung Jenis : 0/0/1/66/17/16• LED : 30 mm/jam• Trombosit : 114.000/μL (N: 150000-390000)• Bilirubin Direk : 9,7 mg/dl• Bilirubin Indirek: 4,8 mg/dl• SGOT/SGPT : 76 /20 gr/dl• Total Protein : 7,7 gr/dl• Albumin : 2,6 gr/dl• Globulin : 5,1 gr/dl• Ureum : 101 mg/dl• Creatinine : 1,5 mg/dl• Serologi : HbsAg + (Positif)

Diagnosis Kerja

• Ensefalopati Hepatikum

Dasar Diagnosis

• Penurunan kesadaran, • Riwayat Hepatitis 5 tahun yang lalu, HbsAg (+), • Didiagnosa Sirosis Hepatis sejak 2 tahun yang lalu dengan

varises esophagus dan lambung• Sklera ikterik +/+, fetor hepatikum (+), abdomen: limpa

teraba Schuffner II konsistensi kenyal, vena kolateral (+), Ekstremitas superior dan inferior: liver nail (+), hipotonus, gerakan pasif, palmar eritema (+) pada ekstremitas superior dan pitting edema (+) pada ekstremitas inferior.

• SGOT/SGPT : 76/20 gr/dl, Albumin : 2,6 gr/dl, Globulin : 5,1 gr/dl

DD

Penurunan kesadaran e.c. :• Lesi intrakranial (misal, subdural hematoma,

perdarahan intrakranial, stroke, tumor, abses)• Infeksi (misal, meningitis, ensefalitis, dan

abses intrakranial)• Ensefalopati metabolik (misal, hipoglikemia,

hiperglikemia, imbalans elektrolit, uremia)

Pemeriksaan Anjuran

• EEG• CT-Scan• Pungsi lumbal• GDS• Kadar elektrolit serum• Kadar ammonia darah (serum)• Waktu protrombin

Rencana PengelolaanTindakan UmumPerawatan Intensif:• Bebaskan jalan nafas• Pemberian oksigen 5 L/menit• Pasang kateter• Pasang NGT• Pemantauan kesadaran• Pemberian Kalori ±2000 kal/hari : IVFD D10% XX gtt/menitTindakan Khusus:• Diet tanpa protein• Laktulosa sirup 45 mL/jam sampai terjadi defekasi• Dulcolax supp 1x10 mg/hari• Antibiotik: eritromisin 4x250 mg P.O per hari• Probiotik : L-Bio 3 x1 sachet/hari

Prognosis

• Quo ad Vitam : malam• Quo ad Functionam : malam• Quo ad Sanationam : malam

Follow Up

C. ANALISIS KASUS

Analisis Diagnosis• Diagnosa ensefalopati hepatikum (EH) ditegakkan

berdasarkan gambaran klinis. Menurut pernyataan konsensus the Hepatic Encephalopathy Working Group, diagnosa EH hanya ditegakkan setelah dieksklusi penyebab gangguan otak yang lain. Diagnosa EH harus dipikirkan pada pasien yang menunjukkan gangguan fungsi motorik dengan tidak ada gangguan metabolik atau pengaruh obat, dan sistem neurologis normal. Kecurigaan yang kuat harus dipikirkan pada pasien dengan penyakit sirosis yang mendasarinya dan dengan adanya kejadian presipitan (pencetus) akut.

Alloanamnesis

• sirosis hepatis sejak 2 tahun SMRS• sakit kuning sekitar 5 tahun lalu• Konstipasi ini diduga sebagai faktor pencetus

terjadinya EH pada pasien• perubahan perilaku pada pasien, yaitu tampak

seperti orang linglung, sering mengantuk, malas beraktivitas dan lebih sering tidur. Kemungkinan pada saat itu pasien mengalami stadium prodromal pada EH. Lalu pasien mengalami penurunan kesadaran sejak 1 hari SMRS.

Alloanamnesis

• Riwayat kencing manis disangkal; Riwayat trauma/terjatuh disangkal; Riwayat kejang-kejang tidak ada; sehingga dipikirkan kemungkinan penyebab penurunan kesadaran pasien ini adalah akibat sirosis hepatisnya.

• Namun hal ini masih perlu diperkuat dengan pemeriksaan penunjang.

Pemeriksaan Fisik

• Kesadaran: Koma, GCS 4, demam tidak terlalu tinggi = 380C akibat nekrosis hepar; sklera ikterik +/+, fetor hepatikum (+), abdomen: limpa teraba Schuffner II konsistensi kenyal, vena kolateral (+), Ekstremitas superior dan inferior: liver nail (+), hipotonus, gerakan pasif, palmar eritema (+) pada ekstremitas superior dan pitting edema (+) pada ekstremitas inferior, dan pemeriksaan neurologis dalam batas normal.

Pemeriksaan Penunjang

• SGOT/SGPT : 76/20gr/dl, Albumin : 2,6 gr/dl, Globulin : 5,1 gr/dl, HbsAg : (+).

• Pada sirosis hepar, SGOT/SGPT dapat meningkat tapi tidak terlalu tinggi. Albumin menurun sesuai dengan derajat perburukan sirosis karena sintesis albumin terjadi di hati. Globulin meningkat pada sirosis akibat sekunder dari pintasan antigen bakteri dari sistem porta ke jaringan limfoid yang akan menginduksi produksi immunoglobulin.

Pemeriksaan Anjuran• EEG untuk menentukan derajat EH. Dengan pemeriksaan EEG

terlihat peninggian amplitudo dan penurunan jumlah siklus gelombang per detik. Terjadi penurunan frekuensi gelombang normal alfa (8-12 Hz).

• CT-Scan untuk menyingkirkan kemungkinan lesi intrakranial. • Pungsi lumbal untuk menyingkirkan kemungkinan infeksi SSP.• GDS untuk menyingkirkan kemungkinan gangguan metabolik,

seperti hipoglikemia dan hiperglikemia.• Kadar elektrolit serum untuk menyingkirkan kemungkinan

adanya ketidakseimbangan elektrolit.• Kadar ammonia darah (serum) untuk melihat derajat keparahan

EH dan menilai apakah terdapat hiperamonemia berat • Waktu protrombin : biasanya terjadi pemanjangan waktu

protrombin pada pasien sirosis hepar

Penatalaksanaan

Manajemen hiperamonemia• Salah satu target terapi adalah menurunkan produksi

dan absorpsi ammonia. Untuk itu, restriksi diet protein merupakan manajemen utama EH akut sejak 1950-an. The European Society for Parenteral and Enteral Nutrition mengeluarkan konsensus guidelines yang menyatakan bahwa kebutuhan protein perhari pada pasien dengan penyakit hepar adalah sekitar 1,0-1,5 g/kg, tergantung derajat dekompensasi hepar. Namun pada EH, pemberian protein dihentikan sementara.

Penatalaksanaan

• Katartik, seperti laktulosa (beta-galactoside fructose) dan lactitol (beta-galactoside sorbitol) merupakan disakarida yang tidak dapat diabsorbsi yang sejak lama telah dipakai sebagai terapi standar untuk EH. Dosis laktulosa 60 – 120 ml per hari (30 – 50 cc per jam) hingga terjadi diare ringan.

• The American College of Gastroenterology mengeluarkan guidelines pada tahun 2001 yang merekomendasikan pemberian laktulosa 45 ml/jam sampai terjadi defekasi. Penggunaan stimulan atau laksatif osmotik seperti bisakodil dan enema sodium fosfat biasanya dipakai untuk menambah efek laktulosa. Pada pasien ini laksatif yang diberikan adalah Dulcolax supp (bisacodyl).

Penatalaksanaan

• Meta-analysis ini kemudian menyebabkan pemilihan ulang penggunaan antibiotik dalam manajemen EH sehingga selain diberikan laktulosa juga dikombinasikan dengan antibiotik yaitu Rifaximin 2x550 mg/hari.

• Walaupun neomisin telah dipakai sebagai terapi “standar” untuk EH, suatu studi randomised placebo-controlled menemukan tidak ada manfaat dari neomisin dan kombinasi neomisin dengan laktulosa tidak superior dibandingkan plasebo.

• Namun karena pasien menggunakan Jamkesda, maka dipilih antibiotik yang tersedia, yaitu eritromisin 4x250 mg P.O per hari. Suatu randomized double-blind study yang dilakukan oleh Romeiro et al. (2013) terhadap 30 pasien dewasa dengan EH dan sirosis hepatis yang dirawat di RS, dengan memberikan eritromisin 250 mg atau neomisin 1 gr per oral 4 kali sehari (masing-masing obat diberikan ke 15 pasien). Semua subjek penelitian ini dievaluasi setiap hari melalui neuropsikometrik, evaluasi hepar dan ginjal. Hasilnya adalah eritromisin memberikan reduksi lama rawat di RS yang signifikan dan reduksi kadar alanine aminotranspherase dibandingkan neomisin.

• Probiotik merupakan pilihan terapeutik dalam strategi terapi EH. Mekanisme efek probiotik dalam EH adalah :– Menurunkan amonia total dalam darah portal

melalui• Penurunan aktivitas urease bakteri• Penurunan absorpsi amonia dengan menurunkan pH• Penurunan permeabilitas intestinal• Peningkatan status nutrisi dari epitel usus

– Menurunkan inflamasi dan stres oksidatif di hepatosit : menyebabkan peningkatan klirens hepatik terhadap amonia dan toksin

– Menurunkan uptake toksin

Daftar Pustaka• Poh Z and P.E.J. Chang. A current review of the diagnostic and treatment strategies of hepatic encephalopathy. International Journal of

Hepatology. 2012; 10 pages.• Romeiro FG, Fabio da Silva Y, Madileine FA, et al. Erythromycin versus neomycin in the treatment of hepatic encephalopathy in

cirrhosis: A randomized double blind study. BMC Gastroenterology. 2013, 13:13.• Wu D, Shu-Mei W, Jie L, et al. Rifaximin versus nonabsorbable disaccharides for the treatment of hepatic encephalopathy : A meta-

analysis. Gastroenterology Research and Practice. 2013; 9 pages. • Stewart CA, Malinchoc M, Kim WR, Kamath PS. Hepatic encephalopathy as a predictor of survival in patients with end-stage liver

disease. Liver Transplantation. 2007;13(10):1366–1371. [PubMed]• Garg H, Kumar A, Garg V, Sharma P, Sharma BC, Sarin SK. Clinical profile and predictors of mortality in patients of acute-on-chronic liver

failure. Digestive and Liver Disease. 2012;44(2):166–171. [PubMed]• Detry O, De Roover A, Honoré P, Meurisse M. Brain edema and intracranial hypertension in fulminant hepatic failure: pathophysiology

and management. World Journal of Gastroenterology. 2006;12(46):7405–7412. [PubMed]• Fichet J, Mercier E, Genée O, et al. Prognosis and 1-year mortality of intensive care unit patients with severe hepatic encephalopathy.

Journal of Critical Care. 2009;24(3):364–370. [PubMed]• Poordad FF. Review article: the burden of hepatic encephalopathy. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2007;25(supplement

1):3–9. [PubMed]• Li YY, Nie YQ, Sha WH, et al. Prevalence of subclinical hepatic encephalopathy in cirrhotic patients in China. World Journal of

Gastroenterology. 2004;10(16):2397–2401. [PubMed]• Arguedas MR, DeLawrence TG, McGuire BM. Influence of hepatic encephalopathy on health-related quality of life in patients with

cirrhosis. Digestive Diseases and Sciences. 2003;48(8):1622–1626. [PubMed• Schomerus H, Hamster W. Quality of life in cirrhotics with minimal hepatic encephalopathy. Metabolic Brain Disease. 2001;16(1-2):37–

41. [PubMed]• Saxena N, Bhatia M, Joshi YK, Garg PK, Tandon RK. Auditory P300 event-related potentials and number connection test for evaluation of

subclinical hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis of the liver: a follow-up study. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2001;16(3):322–327. [PubMed]

• Duseja A, Dhiman RK, Saraswat VA, Chawla Y. Minimal hepatic encephalopathy: natural history, impact on daily functioning, and role of treatment. Indian Journal of Gastroenterology. 2003;22(supplement 2):S42–S44. [PubMed]

• Bajaj JS, Pinkerton SD, Sanyal AJ, Heuman DM. Diagnosis and treatment of minimal hepatic encephalopathy to prevent motor vehicle accidents: a cost-effectiveness analysis. Hepatology. 2012;55(4):1164–1171. [PMC free article] [PubMed]

• Tan HH, Lee GH, Thia KTJ, Ng HS, Chow WC, Lui HF. Minimal hepatic encephalopathy runs a fluctuating course: results from a three-year prospective cohort follow-up study. Singapore Medical Journal. 2009;50(3):255–260. [PubMed]

• Blei AT, Córdoba J. Hepatic encephalopathy. American Journal of Gastroenterology. 2001;96(7):1968–1976. [PubMed]• Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei AT. Hepatic encephalopathy—definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of

the Working Party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology. 2002;35(3):716–721. [PubMed]• Chatauret N, Butterworth RF. Effects of liver failure on inter-organ trafficking of ammonia: implications for the treatment of hepatic encephalopathy. Journal of

Gastroenterology and Hepatology. 2004;19:S219–S223.• Brusilow SW. Hyperammonemic encephalopathy. Medicine. 2002;81(3):240–249. [PubMed]• Häussinger D, Kircheis G, Fischer R, Schliess F, Dahl SV. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: a clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade

cerebral edema? Journal of Hepatology. 2000;32(6):1035–1038. [PubMed]• Häussinger D, Schliess F. Pathogenetic mechanisms of hepatic encephalopathy. Gut. 2008;57(8):1156–1165. [PubMed]• Miese F, Kircheis G, Wittsack HJ, et al. 1H-MR spectroscopy, magnetization transfer, and diffusion-weighted imaging in alcoholic and nonalcoholic patients with

cirrhosis with hepatic encephalopathy. American Journal of Neuroradiology. 2006;27(5):1019–1026. [PubMed]• Reinehr R, Görg B, Becker S, et al. Hypoosmotic swelling and ammonia increase oxidative stress by NADPH oxidase in cultured astrocytes and vital brain slices. GLIA.

2007;55(7):758–771. [PubMed]• Görg B, Qvartskhava N, Bidmon HJ, et al. Oxidative stress markers in the brain of patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy. Hepatology. 2010;52(1):256–

265. [PMC free article] [PubMed]• Chepkova AN, Sergeeva OA, Haas HL. Taurine rescues hippocampal long-term potentiation from ammonia-induced impairment. Neurobiology of Disease.

2006;23(3):512–521. [PubMed]• Albrecht J, Norenberg MD. Glutamine: a Trojan horse in ammonia neurotoxicity. Hepatology. 2006;44(4):788–794. [PubMed• Ahboucha S, Butterworth RF. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: a new look at GABA from the molecular standpoint. Metabolic Brain Disease. 2004;19(3-

4):331–343. [PubMed]• Butterworth RF. The astrocytic (“peripheral-type”) benzodiazepine receptor: role in the pathogenesis of portal-systemic encephalopathy. Neurochemistry

International. 2000;36(4-5):411–416. [PubMed]• Ahboucha S, Butterworth RF. The neurosteroid system: implication in the pathophysiology of hepatic encephalopathy. Neurochemistry International. 2008;52(4-

5):575–587. [PubMed• Ahboucha S. Neurosteroids and hepatic encephalopathy: an update on possible pathophysiologic mechanisms. Current Molecular Pharmacology. 2011;4(1):1–13. [

PubMed]• Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Benzodiazepine receptor antagonists for hepatic encephalopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004;(2, article

CD002798) [PubMed]• Goulenok C, Bernard B, Cadranel JF, et al. Flumazenil vs. placebo in hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a meta-analysis. Alimentary Pharmacology

and Therapeutics. 2002;16(3):361–372. [PubMed]• Keitel V, Görg B, Bidmon HJ, et al. The bile acid receptor TGR5 (Gpbar-1) acts as a neurosteroid receptor in brain. GLIA. 2010;58(15):1794–1805. [PubMed]• Krieger D, Krieger S, Jansen O, Gass P, Theilmann L, Lichtnecker H. Manganese and chronic hepatic encephalopathy. The Lancet. 1995;346(8970):270–274. [PubMed

]• Ong JP, Aggarwal A, Krieger D, et al. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy. American Journal of Medicine.

2003;114(3):188–193. [PubMed]• Ortiz M, Jacas C, Córdoba J. Minimal hepatic encephalopathy: diagnosis, clinical significance and recommendations. Journal of Hepatology. 2005;42(1):S45–S53. [

PubMed]• Meyer T, Eshelman A, Abouljoud M. Neuropsychological Changes in a Large Sample of Liver Transplant Candidates. Transplantation Proceedings.

2006;38(10):3559–3560. [PubMed]• Mooney S, Hasssanein TI, Hilsabeck RC, et al. Utility of the Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) in patients with end-stage

liver disease awaiting liver transplant. Archives of Clinical Neuropsychology. 2007;22(2):175–186. [PubMed]

• Kircheis G, Fleig WE, Görtelmeyer R, Grafe S, Häussinger D. Assessment of low-grade hepatic encephalopathy: a critical analysis. Journal of Hepatology. 2007;47(5):642–650. [PubMed]

• Weissenborn K. Minimal hepatic encephalopathy: a permanent source of discussion. Hepatology. 2002;35(2):494–496. [PubMed]• Weissenborn K, Ennen JC, Schomerus H, Rückert N, Hecker H. Neuropsychological characterization of hepatic encephalopathy. Journal of Hepatology.

2001;34(5):768–773. [PubMed]• Montoliu C, Cauli O, Urios A, et al. 3-nitro-tyrosine as a peripheral biomarker of minimal hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis. American Journal of

Gastroenterology. 2011;106(9):1629–1637. [PubMed]• Ortiz M, Córdoba J, Doval E, et al. Development of a clinical hepatic encephalopathy staging scale. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2007;26(6):859–867. [

PubMed]• Als-Nielsen B, Koretz RL, Kjaergard LL, Gluud C. Branched-chain amino acids for hepatic encephalopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003;(2, article

CD001939) [PubMed]• Les I, Doval E, García-Martínez R, et al. Effects of branched-chain amino acids supplementation in patients with cirrhosis and a previous episode of hepatic

encephalopathy: a randomized study. American Journal of Gastroenterology. 2011;106(6):1081–1088. [PubMed]• Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomised trials. British Medical Journal.

2004;328(7447):1046–1050. [PMC free article] [PubMed]• Sharma P, Sharma BC, Agrawal A, Sarin SK. Primary prophylaxis of overt hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: an open labeled randomized controlled

trial of lactulose versus no lactulose. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2012;27(8):1329–1335. [PubMed]• Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: an open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo.

Gastroenterology. 2009;137(3):885–891. [PubMed]• Sharma P, Agrawal A, Sharma BC, Sarin SK. Prophylaxis of hepatic encephalopathy in acute variceal bleed: a randomized controlled trial of lactulose versus no

lactulose. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2011;26(6):996–1003. [PubMed]• Luo M, Li L, Lu C-Z, Cao W-K. Clinical efficacy and safety of lactulose for minimal hepatic encephalopathy: a meta-analysis. European Journal of Gastroenterology and

Hepatology. 2011;23(12):1250–1257. [PubMed]• Gerard L, Garey KW, DuPont HL. Rifaximin: a nonabsorbable rifamycin antibiotic for use in nonsystemic gastrointestinal infections. Expert Review of Anti-Infective

Therapy. 2005;3(2):201–211. [PbMed]• Jiang ZD, Dupont HL. Rifaximin: In vitro and in vivo antibacterial activity—a review. Chemotherapy. 2005;51(1):67–72. [PubMed]• Debbia EA, Maioli E, Roveta S, Marchese A. Effects of rifaximin on bacterial virulence mechanisms at supra- and sub-inhibitory concentrations. Journal of

Chemotherapy. 2008;20(2):186–194. [PubMed]• Lawrence KR, Klee JA. Rifaximin for the treatment of hepatic encephalopathy. Pharmacotherapy. 2008;28(8):1019–1032. [PubMed]• Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. New England Journal of Medicine. 2010;362(12):1071–1081. [PubMed• Sharma P, Sharma BC. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. New England Journal of Medicine. 2010;362(25):2423–2424. [PubMed]• Bass NM, Bortey E. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. New England Journal of Medicine. 2010;362:2424–2425. [PubMed]• Liu Q, Duan ZP, Ha DK, Bengmark S, Kurtovic J, Riordan SM. Symbiotic modulation of gut flora: effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis.

Hepatology. 2004;39(5):1441–1449. [PubMed]• Malaguarnera M, Greco F, Barone G, Gargante MP, Malaguarnera M, Toscano MA. Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharide (FOS) treatment in minimal

hepatic encephalopathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Digestive Diseases and Sciences. 2007;52(11):3259–3265. [PubMed]• Sharma P, Sharma BC, Puri V, Sarin SK. An open-label randomized controlled trial of lactulose and probiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy.

European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2008;20(6):506–511. [PubMed]• McGee RG, Bakens A, Wiley K, Riordan SM, Webster AC. Probiotics for patients with hepatic encephalopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011;(11,

article CD008716) [PubMed]• Yano M, Adachi N, Liu K, Arai T. Flumazenil-induced improvement of the central dopaminergic system in rats with acute hepatic failure. Journal of Neurosurgical

Anesthesiology. 2005;17(2):69–74. [PubMed]• Malaguarnera M, Gargante MP, Cristaldi E, et al. Acetyl-L-carnitine treatment in minimal hepatic encephalopathy. Digestive Diseases and Sciences. 2008;53(11):3018–

3025. [PubMed]