breast cancer risk

34
Resiko Kanker Payudara berhubungan dengan Interval Menopause dan Dimulainya Terapi Hormon Valerie Beral , Gillian Reeves , Diana Bull , Jane Green untuk Million Women Study Collaborator Latar Belakang Meskipun resiko kanker payudara lebih besar pada pengguna terapi hormonal menopause estrogen- progestin daripada hanya- estrogen, laporan tentang efeknya tidak konsisten. Kami menyelidiki apakah waktu terapi mempengaruhi insidens kanker payudara. Metode Sebanyak 1.129.025 wanita postmenopause di Inggris mendapatkan informasi penggunaan terapi hormonal dan faktor- faktor lain yang relevan terhadap resiko kanker payudara. Kami menggunakan regresi Cox untuk memperkirakan resiko relatif yang disesuaikan (RR) pada kanker payudara yang merupakan pengguna terapi hormonal vs bukan pengguna terapi hormonal dan tingkat insiden standar yang dihitung. Semua uji statistik bersifat dua sisi. Hasil Selama 4,05 juta wanita- follow up tahun, 15.759 insiden kanker payudara terjadi, dengan 7.107 pengguna 1

Upload: nor-izhharuddin-zainy

Post on 17-Jan-2016

229 views

Category:

Documents


0 download

DESCRIPTION

Breast cancer

TRANSCRIPT

Page 1: Breast Cancer Risk

Resiko Kanker Payudara berhubungan dengan Interval

Menopause dan Dimulainya Terapi Hormon

Valerie Beral , Gillian Reeves , Diana Bull , Jane Green untuk Million Women Study

Collaborator

Latar Belakang Meskipun resiko kanker payudara lebih besar pada pengguna terapi

hormonal menopause estrogen- progestin daripada hanya- estrogen, laporan tentang

efeknya tidak konsisten. Kami menyelidiki apakah waktu terapi mempengaruhi

insidens kanker payudara.

Metode Sebanyak 1.129.025 wanita postmenopause di Inggris mendapatkan

informasi penggunaan terapi hormonal dan faktor- faktor lain yang relevan terhadap

resiko kanker payudara. Kami menggunakan regresi Cox untuk memperkirakan

resiko relatif yang disesuaikan (RR) pada kanker payudara yang merupakan

pengguna terapi hormonal vs bukan pengguna terapi hormonal dan tingkat insiden

standar yang dihitung. Semua uji statistik bersifat dua sisi.

Hasil Selama 4,05 juta wanita- follow up tahun, 15.759 insiden kanker payudara

terjadi, dengan 7.107 pengguna terapi hormonalsaat ini. Insidens kanker payudara

meningkat pada pengguna terapi hormonal. Resiko relatif kanker payudara pada

pengguna terapi hormonal saat ini lebih besar jika dimulai sebelum atau segera

setelah menopause daripada setelah jeda yang panjang (Pheterogenitas <,001, baik pada

hanya- estrogen dan formulasi estrogen- progestin). Di antara pengguna formulasi

hanya- estrogen, terdapat sedikit atau tidak ada peningkatan resiko jika penggunaan

dimulai saat 5 tahun atau lebih setelah menopause (RR = 1,05, 95% confidence

interval [CI] = 0,89 hingga 1,24), namun resiko secara statistik meningkat secara

signifikan jika penggunaan dimulai sebelum atau kurang dari 5 tahun setelah

menopause (RR = 1,43, 95% CI = 1,35- 1,51). Pola yang sama ditemukan di kalangan

pengguna formula estrogen- progestin (RR = 1,53, 95% CI = 1,38-1,70, dan RR =

1

Page 2: Breast Cancer Risk

2.04, 95% CI = 1,95-2,14). Pada usia 50-59 tahun, tingkat kejadian standar tahunan

kanker payudara adalah 0,30% (95% CI = 0,29% hingga 0,31%) di antara bukan

pengguna terapi hormonal dan 0,43% (95% CI = 0,42% hingga 0,45%) dan 0,61%

(95% CI = 0,59% hingga 0,64%) di antara pengguna estrogen- saja dan estrogen-

progestin yang memulai penggunaannya kurang dari 5 tahun setelah menopause.

Kesimpulan Terdapat heterogenitas substansial pada resiko kanker payudara di

kalangan pengguna terapi hormonal. Resiko yang lebih besar terdapat pada pengguna

estrogen- progestin daripada hanya- estrogen dan jika terapi hormonal dimulai dekat

dengan waktu menopause daripada nanti.

Terdapat bukti luas bahwa insidens kanker payudara meningkat pada

pengguna terapi hormonal menopause. Hampir semua laporan yang telah

dipublikasikan yang membandingkan efek dari berbagai jenis terapi hormonal

ditemukan memiliki peningkatan yang lebih besar pada resiko kanker payudara

dengan menggunakan estrogen- progesti daripada hanya- estrogen, yang dirangkum

dari 22 studi. Hasil dari beberapa penelitian di Negara Amerika, termasuk uji coba

Women’s Health Initiative, ditemukan sedikit peningkatan atau tidak ada peningkatan

resiko kanker payudara dengan menggunakan preparat estrogen- saja. Namun, sekitar

90% perempuan yang menggunakan hanya- estrogen pada uji coba ini secara acak

diberikan terapi hormonal selama lebih dari 5 tahun setelah menopause, dan peneliti

Women’s Health Initiative baru-baru ini melaporkan bahwa resiko kanker payudara

ebih besar jika menggunakan terapi hormonal yang dimulai kurang dari 5 tahun

setelah menopause daripada setelah interval yang lama, baik pada preparat estrogen-

saja dan estrogen- progestin. Kami menyelidiki apakah insidens kanker payudara

bervariasi dengan waktu penggunaan berbagai jenis terapi hormonal dalam sebuah

studi prospektif yang besar di Inggris.

2

Page 3: Breast Cancer Risk

Peserta dan Metode

Pengumpulan Data dan Follow- up

Sebanyak 1,3 juta perempuan yang diundang untuk skrining oleh Program

Skrining Payudara dari National Health Service direkrut ke dalam Million Woman

Study dari 1 Mei 1996, sampai dengan 31 Desember 2001. Mereka menyelesaikan

kuesioner dasar sekitar seminggu sebelum diskrining, yang ditanya tentang faktor

sosio- demografi dan lainnya, termasuk penggunaan terapi hormonal. Peserta di

suvey kembali sekitar 3 tahun setelah perekrutan untuk memperbarui informasi

tentang penggunaan terapi hormonal, status menopause, dan faktor lainnya. Detail

penelitian mencakup kuesioner yang digunakan, dapat dilihat di

www.millionwomenstudy.org. Semua peserta memberikan persetujuan tertulis dalam

mengambil bagian dalam studi ini, dan Komite Etik Penelitian Oxford dan Anglia

Multi-Center menyetujui penelitian ini.

Setiap peserta studi memiliki nomor National Health Service yang unik dan

diikuti melalui rekaman linkage (dengan menggunakan nomor tersebut dan rincian

pribadi lainnya) pada data yang dimiliki oleh pusat Register National Health Service.

Register ini secara rutin mengumpulkan informasi nasional mengenai pendaftaran

kanker dan kematian [yang dikodekan dengan menggunakan Klasifikasi Penyakit

Internasional, Revisi Kesepuluh (ICD - 10)]. Register dari Pelayanan Kesehatan

Nasional secara teratur terlihat pada peneliti dengan pra kode data penyebab-spesifik

insiden dan kematian kanker, dan tanggal terdaftar. Informasi mengenai karakteristik

tumor diperoleh dari register kanker dan data skrining klinik, serta dari laporan

patologi dan data kuesioner.

Analisis Statistik

Titik akhir pada analisis ini adalah kanker payudara (ICD - 10 kode C50 atau

D05). Kami mengeksklusi wanita dengan jenis kanker invasif (kecuali pada kanker

kulit non melanoma [ICD - 10 kode C44]) atau pada kanker payudara in situ [ICD-10

kode D05] yang terdaftar sebelum perekrutan (19.729 dengan kanker payudara) dan

3

Page 4: Breast Cancer Risk

perempuan dengan penggunaan terapi hormonal yang tidak diketahui (247 dengan

kanker payudara). Analisis secara lanjut terbatas pada wanita postmenopause

(didefinisikan sebagai orang- orang yang melaporkan bahwa mereka telah

mendapatkan menopause alami atau ooforektomi bilateral atau pada mereka yang

berusia 53 tahun atau lebih tua dari 53 tahun dengan usia saat menopause tidak

diketahui [yaitu, mereka yang memulai terapi hormonal atau dilakukan histerektomi

sebelum terjadi menopause; sensitivitas analisis dilakukan untuk menilai efek seperti

wanita]). Tahun- wanita dihitung dari tanggal perekrutan (atau, jika tidak menopause

pada perekrutan, sejak tanggal mereka menyelesaikan kuesioner berikutnya dan

melaporkan bahwa mereka pascamenopause atau ketika mereka mencapai ulang

tahun ke-53 mereka) sampai dengan tanggal pendaftaran kanker, tanggal kematian,

48 bulan setelah kuesioner penelitian terakhir selesai, atau 31 Desember 2002.

Menyensor pada 48 bulan setelah saat terakhir kontak dilakukan untuk

meminimalkan kesalahan klasifikasi variabel sepanjang waktu dan sensor tambahan

pada tahun 2002 dilakukan karena banyak wanita Inggris berhenti menggunakan

terapi hormonal setelah hasil publikasi pertama pada tahun 2002 oleh Women’s

Health Initiative trial.

Para wanita menopause diklasifikasikan menjadi pengguna terapi hormonal

saat ini, lalu atau tidak pernah pada saat kontak terakhir. Klasifikasi ini dilakukan

awalnya dengan menggunakan informasi yang dilaporkan pada perekrutan kuesioner,

dengan tahun- wanita yang berkontribusi pada kategori yang sesuai dan up to date

serta menyelesaikan kuesioner pada penelitian kedua, ketika mereka diklasifikasikan

kembali dengan pemberian informasi yang terbaru. (Kuesioner kedua dikirimkan

kepada peserta sekitar 3 tahun setelah mereka menyelesaikan kuesioner pertama.

Pada akhir tahun 2002, tanggal sensor untuk analisis ini, dua pertiga peserta telah

dikirimkan kuesioner kedua dan tanggapannya adalah 65%). Pengguna terapi

hormonal diklasifikasikan lebih lanjut dengan jenis terapi hormonal terakhir yang

digunakan, usia saat penggunaan pertama terapi hormonal, interval antara menopause

dan penggunaan pertama terapi hormonal, dan total durasi penggunaan terapi

4

Page 5: Breast Cancer Risk

hormonal. Pada analisis mengenai durasi penggunaan terapi hormonal, perempuan

diklasifikasikan berdasarkan durasi pada kontak terakhir yang dilaporkan dan, pada

mereka yang didiagnosis dengan kanker payudara, perkiraan terbuat dari durasi rata-

rata penggunaan saat diagnosis. Untuk riwayat penggunaan terapi hormonal pada saat

kontak terakhir, waktu mereka sejak penggunaan terakhir diperkirakan, dengan

asumsi bahwa hal tersebut meningkat sebesar 1 tahun pada setiap tahun masa follow

up.

Model regresi Cox, yang digunakan untuk mencapai usia sebagai dasar

variabel waktu, yang diterapkan untuk memperkirakan resiko relatif (RR) dan varians

terkait untuk berbagai aspek penggunaan terapi hormonal; paket komputasi STATA

(STATA Corp, Texas, 2007, dirilis 10.1) digunakan untuk semua analisis. Analisis

dibagi berdasarkan usia perekrutan (<52, 53- 55, 56- 58, 59- 61, 62 -64, atau ≥ 65

tahun) dan disesuaikan dengan wilayah tempat tinggal (10 daerah yang tercakup oleh

10 pendaftar kanker, Anglia timur, North West [Manchester dan Lancashire], North

West [Mersey], Northern dan Yorkshire, Oxford, Skotlandia, South West, Thames,

Trent, Barat), dengan kuintil kelompok sosial ekonomi pada populasi penelitian,

seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, usia saat menopause (<42, 43- 47, 48- 52,

atau ≥ 53 tahun), paritas dan usia saat melahirkan anak pertama (nulipara atau 1- 2

anak atau ≥ 3 anak, klasifikasi silang dengan usia kelahiran anak pertama <25 atau ≥

25 tahun), indeks massa tubuh (<25, 25- 29, atau ≥ 30 kg/ m2), dan konsumsi alkohol

(<10 atau ≥ 10 g/ d). Untuk analisis ini, perlu dicatat bahwa indeks massa tubuh

kurang dari 25 kg/ m2 yang disebut sebagai ramping atau tidak overweight, yaitu 25

kg/ m2 atau lebih disebut sebagai overweight, dan 30 kg/ m2 atau lebih disebut sebagai

obesitas. Peserta dengan nilai yang tidak diketahui ditempatkan pada kategori terpisah

untuk masing-masing variabel. Analisis sensitivitas dilakukan untuk menilai efek

penyesuaian tambahan, dan pembagian analisis juga dilakukan untuk menilai setiap

deviasi dari bahaya proporsional.

Setiap kali dua kelompok dibandingkan, resiko relatif dan 95% confidence

interval (CI) ditampilkan. Namun, ketika lebih dari dua kelompok dibandingkan,

5

Page 6: Breast Cancer Risk

varians diestimasi dengan memperlakukan resiko relatif sebagai floating absolute

risk, menghasilkan floated confidence interval (fCIS). Metode ini memungkinkan

perbandingan yang valid antara dua kelompok, bahkan jika tidak terdapat baseline;

hal tersebut tidak merubah resiko relatif tetapi varians sedikit berkurang yang

dikaitkan dengan resiko relatif yang tidak didefinisikan sebagai 1.0. Akibatnya,

perbandingan antara dua kelompok, seperti dalam teks, harus memasukkan varians ke

dalam masing- masing kelompok. Tingkat insidens kanker payudara standar per 100

wanita berusia 50-59 tahun per tahun dihitung dengan mengambil tingkat insiden

bukan pengguna sebagai standar dan standardisasi usia, wilayah, kelompok sosial

ekonomi, usia kelahiran anak pertama, paritas, dan konsumsi alkohol. Semua statistik

dilakukan dua sisi.

Hasil

Analisis ini meliputi 1.129.025 wanita postmenopause yang memberikan

informasi calon penggunaan terapi hormonal dan faktor- faktor lain yang relevan

terhadap resiko kanker payudara. Rata- rata usia mereka yang dimasukkan ke dalam

penelitian adalah 56,6 tahun (SD = 4,8 tahun). Pada saat kontak terakhir, 615.753

(55%) yang pernah menggunakan terapi hormonal dan 394.697 (35%) yang

merupakan pengguna saat ini. Selama 4,05 juta tahun- wanita masa follow up, 15.759

insiden kanker payudara terjadi, 9.632 (61%) pernah menggunakan dan 7.107 (45%)

merupakan yang sedang menggunakan terapi hormonal. Diagnosis kanker payudara

rata- rata 1,4 tahun setelah saat kontak terakhir. Pengguna terapi hormonal saat ini,

riwayat pengguna, dan bukan pengguna tidak berbeda secara material berdasarkan

faktor sosio demografi dan lainnya yang relevan untuk kanker payudara (Tabel 1).

Kami sebelumnya telah melaporkan hubungan antara penggunaan terapi hormonal

dan resiko kanker payudara pada kelompok ini. Pada laporan ini, kami memperbarui

informasi menopause dan penggunaan terapi hormonal dari waktu ke waktu, sehingga

lebih banyak perempuan pascamenopause yang terinklusi dalam analisis ini

(1.129.025 vs 828.923 sebelumnya), dan proporsi yang lebih besar pada pengguna

6

Page 7: Breast Cancer Risk

terapi hormonal (55% vs 53% yang sebelumnya). Follow up diperpanjang, dan

terdapat insiden kanker payudara yang lebih dalam analisis ini (15.759 vs 7.140

sebelumnya). Karena data paparan diperbarui dalam analisis ini, rata- rata waktu

antara diagnosis kanker payudara dan penggunaan terapi hormonal yang terakhir

dicatat hanya 1,4 tahun, sedangkan yang sebelumnya sebesar 2,6 tahun, dan sehingga

misklasifikasi paparan pada analisis ini berkurang.

Tabel 1. Karakteristik populasi studi dan detail follow up, berdasarkan penggunaan terapi hormonal

yang dilaporkan terakhir.

Perbandingan awal kami adalah resiko kanker payudara pada pengguna saat

ini dan riwayat pengguna terapi hormonal vs bukan pengguna (Gambar 1). Resiko

relatif kanker payudara disesuaikan secara statistik meningkat secara signifikan, baik

pada pengguna saat ini dan riwayat pengguna (Gambar 1, P <.001 untuk setiap

perbandingan vs bukan pengguna). Kami kemudian membandingkan resiko kanker

payudara di kalangan pengguna saat ini dengan jenis terapi hormonal yang digunakan

dan menemukan variasi resiko yang secara statistik signifikan (Pheterogenitas <.001);

resiko terbesar adalah pada pengguna terapi hormonal estrogen- progestin, namun

resiko juga meningkat secara signifikan pada pengguna preparat estrogen dan

tibolone (steroid sintetis dengan estrogenik, progestogenik, dan androgenik yang

berlisensi di Eropa tetapi tidak di Amerika Serikat) (P <.001 untuk setiap formulasi

dibandingkan dengan bukan pengguna).

7

Page 8: Breast Cancer Risk

Gambar 1. Resiko kanker payudara dengan menggunakan terapi hormonal. Resiko relatif (RR)

dihitung, dengan bukan pengguna terapi hormonal sebagai kelompok pembandung (RR= 1,0) yang

dibagi berdasarkan umur, dan penambahan daerah residens, status sosiekonomik, umur saat

menopause, indeks massa tubuh, umur saat melahirkan anak pertama, paritas, dan konsumsi alkohol.

Resiko relatif (dan floated confidence interval (fCIs) ditunjukkan oleh kotak dan garis, dengan daerah

pada setiap kotak berkebalikan secara proporsional terhadap varians logaritma resiko relatif. Presentasi

ini menunjukkan indikasi yang sesuai jumlah informasi statistik yang didapatkan. Garis titik- titik

menunjukkan resiko relatif pada semua pengguna dibandingkan dengan bukan pengguna. *= estimasi

total rata- rata durasi penggunaan terapi hormonal pada saat didiagnosis kanker payudara. T= kasus

yang menunjukkan wanita dengan kanker payudara.

Meskipun resiko kanker payudara secara statistik meningkat secara signifikan

di antara pengguna terapi hormonal (Gambar 1), insiden menurun secara drastis

setelah tidak digunakan lagi (Gambar 2). Dalam 2 tahun pertama setelah terapi

hormonal telah berhenti digunakan, masih terdapat sedikit resiko kanker payudara,

tetapi meningkat secara signifikan (RR = 1.16, 95% CI = 1,08-1,24; P <.001,

berdasarkan 1.003 perempuan yang tertpapar mengembangkan kanker payudara

dalam analisis ini). Selanjutnya, dan sampai 14 tahun setelah penggunaan terapi

hormonal telah berhenti, resiko riwayat pengguna terapi hormonal tetap sama

dengann bukan pengguna (RR = 0,99, 95% CI = 0,93-1,05, dengan dasar 1.098

wanita yang terkena kanker payudara).

8

Page 9: Breast Cancer Risk

Gambar 2. Resiko kanker payudara, pada pengguna saat ini dan riwayat pengguna berdasarkan waktu

sejak terakhir menggunakan terapi hormonal. Resiko relatif (RR) dihitung dengan menggunakan bukan

pengguna sebagai kelompok perbandingan (RR= 1,0) yang dibagi berdasarkan umur, dan penambahan

daerah residens, status sosioekenomik, umur saat menopause, indeks massa tubuh, umur saat

melahirkan anak pertama, paritas, dan konsumsi alkohol. Resiko relatif (dan floated confidence

intervak (fCI) ditunjukkan dengan bulat dan garis. Garis titik- titik menunjukkan resiko relatif pada

bukan pengguna. Perlu dicatat, bahwa pada pengguna saat ini, waktu penggunaan terakhir adalah nol.

Resiko relatif kanker payudara di kalangan pengguna saat ini preparat

estrogen dan estrogen- progestin, dua tipe terapi hormonal yang paling umum

digunakan jauh lebih rendah pada kanker payudara terdeteksi dengan skrining

daripada yang tidak terdeteksi (Pheterogenitas <.001, untuk setiap jenis) (Gambar 3).

Wanita dalam nalisis ini diskrining rata-rata 7,7 hari setelah mereka menyelesaikan

kuesioner perekrutan. Diagnosis kanker payudara dalam 4 bulan pertama setelah

perekrutan mencakup hampir semua kanker payudara yang ditemukan pada skrining

segera setelah kuesioner baseline selesai. Di antara kedua pengguna dari jenis terapi

hormonal yang paling umum digunakan, resiko relatif kanker payudara secara

9

Page 10: Breast Cancer Risk

substansial lebih rendah pada 4 bulan pertama (pada pengguna preparat estrogen, RR

= 1,19, 95% CI = 1,09-1,30 dalam 4 bulan pertama dan RR = 1,50, 95% CI = 1,41-

1,60 selanjutnya; dan pada pengguna preparat estrogen- progestin, resiko relatif yang

sesuai adalah RR = 1,41, 95% CI = 1,31-1,52 dan 2.32, 95% CI = 2,20-2,44;

Pheterogenitas <.001, untuk setiap jenisnya). Terdapat juga perbedaan besar dalam terapi

hormonal- terkait resiko terhadap tumor dengan reseptor estrogen positif daripada

orang- orang dengan reseptor estrogen negatif dan pada derajat rendah daripada

derajat- tinggi (Pheterogenitas ≤ 0,005, untuk setiap jenis terapi hormonal) (Gambar 3).

Pengguna preparat estrogen- progestin juga lebih mungkin memiliki tumor yang

melibatkan kelenjar getah bening dari penyakit lokal daripada bukan pengguna

(Pheterogenitas = 0,009).

Gambar 3. Resiko kanker payudara pada pengguna terapi hormon saat ini berdasarkan karakteristik

tumor. Resiko relatif (RR) dihitung dengan mengambil bukan pengguna terapi hormoal sebagai

kelompok pembanding (RR= 1,0) yang dibagi berdasarkan umur, dan penambahan daerah residens,

status sosioekenomik, umur saat menopause, indeks massa tubuh, umur saat melahirkan anak pertama,

paritas, dan konsumsi alkohol. Resiko relatif (dan floated confidence interval (fCI) ditunjukkan kotak

dan garis, dengan daerah pada setiap kotak secara proporsional berkebalikan terhadap varians

logaritma resiko relatif.

10

Page 11: Breast Cancer Risk

Hubungan antara penggunaan dua jenis terapi hormonal yang paling umum

digunakan (misalnya, preparat estrogen dan estrogen- progestin) dan resiko kanker

payudara berikutnya yang dianalisis saat mulai menggunakan hormon dan dengan

durasi penggunaannya (Gambar 4). Pada pengguna saat ini dari kedua formulasi ini,

resiko kanker payudara meningkat secara signifikan di kalangan wanita yang mulai

menggunakan terapi hormonal sebelum usia 50 tahun dan pada usia 50 tahun atau

lebih, dan pada dasarnya tidak ada perbedaan pada usia saat memulai terapi. Resiko

kanker payudara terkait dengan jenis terapi hormonal yang meningkat secara

signifikan dengan menggunakan terapi hormonal dalam jangka waktu kurang dari 5

tahun dan 5 tahun atau lebih, tetapi resiko tersebut secara signifikan lebih besar

dengan durasi yang lebih lama (Pheterogenitas <.001, untuk setiap formulasi). Di antara

pengguna saat tibolone, asosiasi tersebut mirip dengan yang ditemukan pada kedua

terapi hormonal (pada pengguna tibolone, RR = 1,35, 95% CI = 1,11-1,64, yang

menggunakan sebelum berusia 50 tahun, vs RR = 1,45, 95% CI = 1,29-1,63, yang

menggunakan setelah usia 50 tahun; RR = 1,20, 95% CI = 1,00 menjadi 1,45, dengan

total durasi penggunaan <5 tahun, vs RR = 1,49, 95% CI = 1,32-1,69, dengan total

durasi penggunaan ≥ 5 tahun.)

Kelebihan resiko kanker payudara pada pengguna saat ini secara statistik lebih

besar secara signifikan jika penggunaan terapi hormonal dimulai sebelum atau segera

setelah menopause daripada setelah interval yang lama (Gambar 4, Pheterogenitas <.001,

baik pada preparat estrogen dan estrogen- progestin). Resiko kanker payudara secara

signifikan meningkat pada pengguna terapi hormonal estrogen jika penggunaan

dimulai sebelum atau kurang dari 5 tahun setelah menopause (RR = 1,43, 95% CI =

1,35-1,51, P <.001), Sedangkan jika penggunaan tersebut dimulai 5 tahun atau lebih

setelah menopause, resiko kanker payudara tidak meningkat (RR = 1,05, 95% CI =

0,89 hingga 1,24, P = 0,6). Resiko kanker payudara pada pengguna terapi hormonal

estrogen- progestin meningkat secara signifikan jika penggunaan dimulai sebelum

atau kurang dari 5 tahun daripada penggunaan dimulai 5 tahun atau lebih

setelah menopause (RR = 2.04, 95% CI = 1,95-2,14, P <.001, dan RR = 1,53, 95% CI

11

Page 12: Breast Cancer Risk

= 1,38-1,70, P <.001). Hasil yang sesuai pada tibolone menunjukkan pola yang sama

tetapi perbedaan itu tidak signfikan secara statistik (RR = 1,49, 95% CI = 1,33 hingga

1,67, P <.001, dan RR = 1,16, 95% CI = 0,92-1,47, P = .2).

Gambar 4. Resiko kanker payudara pada pengguna terapi hormon estrogen dan estrogen- progestin

dengan waktu penggunaan pertama dan durasi total penggunaan. Resiko relatif (RR) dihitung dengan

mengambil bukan oengguna sebagai kelompok pembanding (RR= 1,0; 95% CI = 0,97 hingga 1,03)

yang dibagi berdasarkan umur, dan penambahan daerah residens, status sosioekenomik, umur saat

menopause, indeks massa tubuh, umur saat melahirkan anak pertama, paritas, dan konsumsi alkohol.

Resiko relatif (dan floated confidence interval (fCI) ditunjukkan dengan kotak dan garis, dengan

daerah pada setiap kotak menujukkan proporsi terbalik varians logaritma resiko relatif. *= durasi total

rata- rata penggunaan terapi hormon pada saat diagnosis kanker payudara yang diestimasi. Garis titik-

titik menunjukkan keseluruhan resiko relatif pada pengguna setiap jenis terapi hormon.

Hasil tambahan pada resiko kanker payudara terkait dengan interval antara

menopause dan dimulainya terapi hormonal ditampilkan pada Tabel 2. Resiko kanker

payudara di kalangan pengguna preparat estrogen atau estrogen- progestin tidak

berbeda secara signifikan dengan apakah perempuan mulai menggunakan terapi

hormonal baik sebelum atau segera setelah menopause. Kebanyakan wanita yang

sudah memulai terapi hormonal dalam 5 tahun setelah menopause mereka mulai

menggunakan hampir segera setelah onset menopause mereka; pada kelompok ini,

waktu rata-rata antara menopause dan dimulainya terapi hormonal hanya 0,7 tahun

12

Page 13: Breast Cancer Risk

pada pengguna terapi hormonal preparat estrogen saja dan 1,4 tahun pada pengguna

preparat estrogen- progestin.

Di antara wanita yang memulai terapi hormonal 5 tahun atau lebih setelah

menopause, waktu rata- rata antara menopause dan dimulainya terapi hormonal

adalah 10,3 tahun pada preparat estrogen- saja dan 9,3 tahun pada preparat estrogen-

progestin. Wanita yang memulai terapi hormonal sebelum menopause, dengan usia

tidak diketahui saat menopause. Untuk menilai bagaimana hal ini mempengaruhi

hasil, kami menganalisis sensitivitas terbatas pada wanita yang diketahui usianya saat

menopause (ooforektomi alami atau bilateral) yang memulai terapi hormonal setelah

menopause. Resiko diestimasi di antara para wanita yang sama dengan yang diamati

di antara semua wanita (Tabel 2). Kami juga melakukan analisis sensitivitas untuk

menilai efek yang tidak sesuai dengan usia saat menopause dan menemukan bahwa

estimasi sedikit lebih rendah pada analisis yang tidak disesuaikan daripada analisis

yang disesuaikan (misalnya, di antara perempuan yang memulai terapi hormonal

setelah menopause alami atau ooforektomi bilateral, nilai tidak disesuaikan vs nilai

disesuaikan adalah RR = 1,35 vs RR = 1,40 untuk preparat estrogen- saja yang mulai

digunakan awal <5 tahun setelah menopause dan RR = 0.94 vs RR = 1,08 untuk

prepatat estrogen-saja yang mulai didigunakan mulai ≥ 5 tahun setelah menopause;

dan nilai tidak disesuaikan vs nilai disesuaikan pada pengguna preparat estrogen-

progestin dengan RR = 2.06 vs RR = 2,05 dan RR = 1,47 vs RR = 1,61).

Durasi rata-rata penggunaan terapi hormonal lebih lama pada wanita yang

memulai terapi hormonal kurang dari 5 tahun setelah menopause daripada setelah

interval yang lama (Gambar 4). Namun, semakin besar resiko di antara mereka yang

memulai terapi hormonal pada sekitar waktu menopause secara konsisten diamati

pada penggunaan durasi jangka pendek dan jangka panjang setiap jenis terapi

hormonal (Tabel 2). Perkiraan resiko relatif pada Tabel 2 sehubungan dengan durasi

penggunaan yang tidak disesuaikan dengan usia menopause karena di antara

pengguna terapi hormonal nerasal dari usia tertentu, usia saat menopause dan waktu

dari menopause hingga dimulainya terapi hormonal dengan lamanya penggunaan

13

Page 14: Breast Cancer Risk

terapi hormonal. Sensitivitas analisis pengaruh penyesuaian terhadap usia saat

menopause (lihat di atas) menunjukkan bahwa kelalaian dari variabel ini dalam model

tidak mempengaruhi hasil secara material.

Tabel 2. Hubungan antara resiko kanker payudara pada pengguna terapi hormon estrogen- saja dan

pada pengguna terapi hormon estrogen- progestin, berdasarkan waktu menopause dan dimulainya

terapi hormonal.

Di antara bukan pengguna terapi hormonal, tingkat insidens standar kanker

payudara pada usia 50 - 59 tahun adalah 0,30% (95% CI = 0,29% hingga 0,31%) per

tahun. Pada pengguna terapi hormonal preparat estrogen-saja berusia 50- 59 tahun

saat mulai menggunakan sebelum atau kurang dari 5 tahun setelah menopause,

tingkat insidens standar adalah 0,43% (95% CI = 0,42% hingga 0,45%), dan untuk

penggunaan tersebut dimulai 5 tahun atau lebih setelah menopause, tingkat insidens

standar tidak berbeda signfikan secara statistik dari bukan pengguna (yaitu,

tingkat kejadian standar = 0,32%, 95% CI = 0,27% menjadi 0,37%). Sesuai tingkat

insiden standar pada terapi hormonal preparat estrogen- progestin adalah 0,61% (95%

CI = 0,59% hingga 0,64%) dan 0,46% (95% CI = 0,41% hingga 0,51%).

Seperti yang diharapkan, tingkat insidens kanker payudara di kalangan

riwayat pengguna terapi hormonal meningkat seiring indeks massa tubuh (Gambar 5).

Namun, bertentangan dengan tren di kalangan bukan pengguna terapi hormonal,

14

Page 15: Breast Cancer Risk

tingkat insidens standar di kalangan pengguna terapi hormonal bervariasi sedikit

dengan indeks massa tubuh (Gambar 5). Hubungan yang berbeda antara insidens

kanker payudara dan indeks massa tubuh antara pengguna dan bukan pengguna

hormon terapi berarti bahwa peningkatan proporsional pada resiko kanker payudara

terkait dengan penggunaan terapi hormonal yang lebih besar di kalangan wanita kurus

daripada wanita obesitas (misalnya, pada pengguna preparat estrogen- saja, RR =

1,65, 95% CI = 1,53-1,78 diantara wanita kurus dan RR = 1,22, 95% CI = 1,13-1,31

diantara wanita overwright dan wanita gemuk) (Gambar 6). Dalam subkelompok

berdasarkan indeks massa tubuh, resiko kanker payudara secara singfikan lebih besar

jika penggunaan terapi hormonal dimulai pada sekitar waktu menopause daripada

setelah interval lama (Gambar 6). Di antara pengguna terapi hormonal estrogen-saja

yang overweight dan obesitas, tidak ada peningkatan secara signifikan resiko kanker

payudara yang diamati jika penggunaan terapi hormonal dimulai 5 tahun atau lebih

setelah menopause (RR = 0,91, 95% CI = 0,73-1,14, P = .4).

Selain indeks massa tubuh, tidak ada faktor penyesuaian yang secara

substansial dimodifikasi efek terapi hormonal pada resiko kanker payudara.

Penyesuaian tambahan oleh faktor- faktor lain yang terkait dengan resiko kanker

payudara, termasuk usia menarke, tinggi badan, dan memiliki derajat pertama relatif

dengan kanker payudara, tidak mengubah temuan utama. Penggunaan analisis yang

dibagi daripada pembaur potensial yang memberikan hasil yang sangat mirip dengan

analisis yang dalam, menunjukkan bahwa terdapat sedikit penyimpangan dari asumsi

bahaya proporsional.

Diskusi

Dalam penelitian prospektif besar ini, kami menemukan heterogenitas

substansial dan klinis penting dalam efek terapi hormonal terhadap insidens kanker

payudara di kalangan perempuan pasca menopause. Di kalangan pengguna terapi

hormonal, terdapat efek independen dari jenis terapi hormonal yang digunakan,

waktu antara menopause dan penggunaan pertama terapi hormonal, dan durasi

15

Page 16: Breast Cancer Risk

penggunaan terapi hormonal. Beberapa temuan ini mengkonfirmasi apa yang sudah

diketahui, misalnya, bahwa pengguna preparat estrogen- progestin memiliki resiko

tinggi terjadinya kanker payudara dan resiko tersebut meningkat seiring lamanya

penggunaan. Kami melaporkan temuan sebelumnya pada kelompok ini, tetapi dengan

informasi terbaru mengenai penggunaan terapi hormonal dan status menopause dan

lamanya follow up, analisis ini mencakup wanita menopause, lebih banyak riwayat

pengguna terapi hormon, dan insiden kanker payudara yang lebih banyak, dengan

waktu yang lebih pendek antara pelaporan penggunaan hormon lalu dan diagnosis

kanker payudara. Kami juga mempresentasikan analisis baru yang menunjukkan

bahwa interval antara menopause dan dimulainya penggunaan terapi hormonal

memodifikasi efek penting terhadap resiko kanker payudara.

Gambar 5. Tingkat insidens standar kanker payudara pada pengguna terapi hormonal berdasarkan tipe

terapi hormon yang digunakan dan indeks massa tubuh. Tingkat insidens standar per 100 wanita

berusia 50- 59 tahun per tahunnya dihitung dengan mengambil bukan pengguna terapi hormon sebagai

standar dan distandarisasi berdasarkan usia, daerah rumah, status sosioekonomik, usia saat menopause,

usia saat kelahiran anak pertama, paritas, dan konsumsi alkohol. Hal ini sebaiknya dicatat bahwa

tingkat insidens dirancang terhadap mean indeks massa tubuh dalam setiap subkelompok. 95%

confidence interval ditunjukkan (error bar).

16

Page 17: Breast Cancer Risk

Gambar 6. Resiko kanker payudara pada pengguna terapi hormone preparat estrogen- saja dan

estrogen- progestin, dengan waktu penggunaan pertama dan indeks massa tubuh wanita. Resiko relatif

dihitung dengan mengambil bukan pengguna sebagai kelompok pembanding (RR= 1,0), dengan

membagi berdasarkan umur, dan penambahan daerah rumah, status sosioekonomik, usia saat

menopause, usia saat kelahiran anak pertama, paritas, dan konsumsi alkohol. Resiko relative (dan

floated confidence interval [fCI]) ditunjukkan dengan kotak dan garis, dengan daerah pada setiap

kotak berkebalikan decara proporsional terhadap varians logaritma resiko relative. *= durasi total rata-

rata penggunaan terapi hormone pada saat diagnosis kanker payudara yang diestimasi. Garis putus-

putus menunjukkan keseluruhan resiko relative pengguna terapi hormone pada setiap tipe.

Million Women Study mengambil satu dari setiap empat wanita Inggris yang

berusia 50 - 64 tahun pada saat perekrutan. Karakteristik populasi penelitian sama

dengan usia wanita yang dibandingkan di Inggris, dengan proporsi yang sedikit lebih

besar menggunakan terapi hormonal [33% pada perekrutan vs 31% secara nasional]

dan dari kelas sosial ekonomi atas (28% dari kuintil sosial ekonomi atas pada daerah

perekrutan) dibandingkan dengan populasi umum di Inggris. Semua peserta studi

diikuti dengan diberikan catatan untuk dikumpulkan secara rutin oleh pendataan

kanker dan kematian nasional. Informasi tentang lokasi kanker dan tanggal diagnosis

diberi kode sebelum dinotifikasi pada peneliti studi, sehingga memberikan pemastian

insidens kanker non diferensial. Untuk meminimalkan pelaporan yang berbeda,

informasi tentang penggunaan terapi hormonal dikumpulkan sebelum diagnosis

kanker dan diperbarui. [Terdapat kesepakatan yang sangat baik antara wanita yang

melaporkan penggunaan terapi hormonal dan catatan resep dokter umum].

17

Page 18: Breast Cancer Risk

Keterbatasan penelitian ini adalah informasi tentang penggunaan terapi

hormonal dilaporkan rata- rata 1,4 tahun sebelum didiagnosis kanker payudara.

Selama periode ini, diperkirakan 97% dari mereka diklasifikasikan menjadi bukan

pengguna terapi hormonal akan tetap menjadi bukan pengguna, dan 88%

diklasifikasikan sebagai sebagai pengguna akan tetap sebagai pengguna.

Misklasifikasi seperti terapi hormonal akan sedikit diperkirakan sebagai resiko relatif

tetapi tidak akan menghasilkan asosiasi palsu. Mengoreksi misklasifikasi seperti ini,

dengan menggunakan pendekatan dilusi regresi, akan meningkatkan logaritma dari

resiko relatif pada pengguna dari kedua jenis terapi dengan faktor sekitar 1,2.

Kami menemukan bahwa resiko kanker payudara berhubungan dengan terapi

hormonal jauh lebih rendah pada kanker payudara yang tidak terdeteksi dengan

skrining daripada kanker payudara yang terdeteksi dengan skrining (Gambar 3),

konsisten dengan temuan pada meta-analisis, menunjukkan bahwa penggunaan terapi

hormonal menurunkan sensitivitas dan spesifitas mamografi. Resiko kanker payudara

yang lebih besar pada reseptor estrogen- positif dari reseptor estrogen- negatif juga

telah telah dilaporkan sebelumnya, dengan keterlibatan kelenjar getah bening yang

lebih besar pada pengguna terapi estrogen- progestin. Saya telah mengemukakan

bahwa bagian dari terapi hormon meningkatkan resiko terkait kanker payudara yang

diamati dalam penelitian ini mungkin memiliki hasil rekrutmen selektif pengguna

terapi hormonal yang sudah memiliki gejala kanker payudara. Jika hal tersebut

terjadi, akan ada kelebihan hormon terapi- terkait kanker payudara yang lebih besar

dari segera setelah perekrutan daripada selanjutnya. Namun, yang sebaliknya

ditemukan: resiko kanker payudara lebih rendah pada 4 bulan pertama setelah

perekrutan daripada sesudahnya (RR = 1,19 vs RR = 1,50, pada preparat estrogen-

saja; dan RR = 1,41 vs RR = 2.32, pada preparat estrogen- progestin), sebagian besar

menunjukkan terapi hormonal yang lebih rendah- terkait resiko kanker payudara yang

didteksi dengan skrining daripada kanker payudara yang tidak terdetksi dengan

skrining.

18

Page 19: Breast Cancer Risk

Terapi hormonal- terkait resiko relatif kanker payudara melemah di antara

perempuan overweigth dan obesitas yang telah ditemukan dalam banyak penelitian.

Namun, ketika tingkat insiden dihitung, sudah jelas bahwa hal tersebut didorong oleh

insiden adipositas terkait kanker payudara diantara bukan pengguna terapi hormonal.

Di antara bukan pengguna terapi hormonal, tingkat insiden kanker payudara

meningkat seiring meningkatnya adipositas (Gambar 5). Oleh karena itu, peningkatan

proporsional pada resiko kanker payudara di kalangan pengguna terapi hormon lebih

kecil di antara perempuan overweight dan obesitas daripada wanita kurus. Tingkat

sirkulasi estrogen endogen meningkat seiring meningkatnya indeks massa tubuh di

kalangan bukan pengguna terapi hormonal, dan observasi ini menjelaskan sebagian

besar peningkatan resiko kanker payudara pascamenopause terkait meningkatnya

adipositas. Karena kadar estrogen endogen biasanya meningkat bersama dengan

adipositas pada wanita postmenopause, tampaknya terapi hormonal akan mengubah

paparan bersih terhadap tingkat hormon seks perempuan yang lebih besar di kalangan

perempuan kurus daripada perempuan obes. Memang, di antara perempuan obesitas

yang menggunakan terapi estrogen, angka insidens kanker payudara tidak berbeda

secara signifikan daripada bukan pengguna (Gambar 5).

Bukti epidemiologi secara konsisten menunjukkan bahwa resiko kanker

payudara di kalangan pengguna terhapi hormonal menghilang ketika tidak

menggunakannya, seperti yang diilustrasikan pada Gambar 2. Penurunan pada tingkat

insidens kanker payudara yang diamati di Amerika Serikat dan banyak negara lain

setelah tahun 2002 mengalami penurunan prevalensi penggunaan terapi hormonal

yang memberikan dukungan independen terhadap data epidemiologi. Jika

penggunaan terapi hormonal hanya mempercepat presentasi kanker payudara yang

sudah ada sebelumnya, angka insidens riwayat pengguna diharapkan jatuh dibawah

bukan pengguna. Namun, tidak ada penurunan resiko kanker payudara yang diamati

setelah penggunaan terapi hormonal dihentikan (Gambar 2), menunjukkan bahwa

diagnosis kanker payudara ditegakkan ketika wanita tersebut menggunakan terapi

hormonal.

19

Page 20: Breast Cancer Risk

Temuan baru pada studi, yang telah sedikit diselidiki sebelumnya, adalah

bahwa interval antara menopause dan dimulainya terapi hormonal memiliki efek yang

besar terhadap resiko kanker payudara. Temuan serupa pertama kali dilaporkan oleh

peneliti Wanita Health Initiative, dan hasil dari sebuah studi di Prancis yang

menunjukkan adanya asosiasi yang sama, tetapi hanya dalam subkelompok tertentu.

Didalam penelitian besar, kami menemukan resiko terkena kanker payudara yang

lebih besar jika penggunaan terapi hormonal dimulai sebelum atau segera setelah

menopause daripada adanya interval yang lama; dan pola resiko ini terlihat di

berbagai jenis terapi hormonal, di antara perempuan yang menggunakan terapi

hormonal dalam jangka pendek maupun jangka panjang, dan pada wanita kurus,

overwight, dan obesitas. Temuan tersebut sama dengan berbagai analisis sensitivitas

yang dilakukan, seperti membatasi analisis pada wanita dengan ooforektomi bilateral

atau menopause alami yang memulai terapi hormonal setelah terjadi menopause.

Heterogenitas substansial dalam terapi hormonal- terkait resiko kanker

payudara yang kami temukan, dengan efek independen jenis terapi hormonal yang

digunakan, interval antara menopause dan dimulainya terapi hormonal, dan durasi

penggunaan terapi hormonal juga dapat menjelaskan banyak variasi yang jelas dalam

terapi hormonal- terkait resiko studi. Populasi yang telah dipelajari bervariasi dalam

hal prevalensi obesitas dan interval antara menopause dan dimulainya terapi

hormonal. Misalnya, pada uji acak Women’s Health Initiative, sekitar 80% dari

peserta overweight atau obesitas dan sekitar 90% secara acak diberikan terapi

hormonal 5 tahun atau lebih setelah menopause mereka. Diantara pengguna terapi

hormonal estrogen, kami menemukan sedikit peningkatan atau tidak ada peningkatan

resiko kanker payudara di kalangan wanita overweight atau gemuk yang memulai

terapi hormonal 5 tahun atau lebih setelah menopause (RR = 0,91, 95% CI = 0,73-

1,14), konsisten dengan temuan dari uji coba Women Health Initiative (RR = 0,77,

95% CI = 0,59-1,01) (10). Nilai bagi pengguna terapi hormonal estrogen- progestin

dalam data kami (RR = 1,39, 95% CI = 1,18-1,64) juga konsisten dengan temuan dari

uji coba Women Health Initiative (RR = 1,26, 95% CI = 1,00 hingga 1,59). Selain itu,

20

Page 21: Breast Cancer Risk

angka insidens kanker payudara pada uji coba secara acak estrogen- progestin sama

dengan yang diamati di sini (0,46% per tahun dalam penelitian ini untuk digunakan

mulai 5 tahun atau lebih setelah menopause dan 0,43% per tahun dalam uji coba

secara acak vs 0,3% per tahun pada bukan pengguna terapi hormon). Namun, tingkat

insiden kanker payudara dalam penelitian ini, tertinggi di antara pengguna estrogen-

progestogen yang mulai menggunakan kurang dari 5 tahun setelah menopause (0,61%

per tahun), dan tidak ada data acak yang tersedia yang dibandingkan karena sebagian

besar wanita secara acak diberikan estrogen – progestin saat mencapai lebih dari 5

tahun setelah menopause. Oleh karena itu, temuan dari percobaan acak terapi

hormonal sehubungan dengan resiko kanker payudara tidak berlaku pada wanita yang

mulai menggunakan terapi hormon pada sekitar waktu menopause.

21