biosintesis asam amino ema+annisa+lina3

1

METABOLISME ASAM AMINO

METABOLISME ASAM AMINO

2

Pokok Bahasan :Pokok Bahasan :Menerangkan Biosintesis Asam Amino Non Esensial

Menerangkan Katabolisme Protein dan Nitrogen Asam Amino

Siklus Urea

Katabolisme Kerangka Atom C dari Asam Amino

Kaitan Dengan Biomedis

3

Metabolisme Metabolisme Asam AminoAsam AminoMetabolismeMetabolisme: perubahan kimia yang dialami suatu senyawa di dalam tubuh

khususnya di dalam sel

Ada 3 katagori metabolisme yaitu: Anabolisme :Anabolisme :

terlibat dlm proses sintesis senyawa kompleks dari zat bakalnya (precursors) yaitu : molekul yang lebih sederhana menjadi molekul yang lebih kompleks

Katabolisme : Katabolisme : Proses pemecahan molekul yang lebih kompleks menjadi molekul yang lebih sederhana

Amfibolik : Amfibolik : senyawa-senyawa yang terjadi di persilangan metabolisme yang

menghubungkan jalur anabolisme dan katabolisme (misal dalam siklus Asam Sitrat)

4

KAITAN KAITAN METABOLISME ASAM METABOLISME ASAM AMINO (AA)AMINO (AA) DENGAN MEDIS DENGAN MEDIS

Defisiensi AA, dapat terjadi akibat ;

Tidak ada AA esensial dalam diet

Jumlah AA essential tdk adequat.

5

GANGGUAN NUTRISI TERKAIT GANGGUAN NUTRISI TERKAIT AAAA

6

GANGGUAN NUTRISI TERKAIT AAGANGGUAN NUTRISI TERKAIT AA

Marasmus dan KwashiorkorManifestasi defisiensi nutrisi yang ekstrem pada manusia

Kwashiorkor : malnutrisi o.k defisiensi nutrisi tapi asupan kalori terpenuhi

Marasmus merupakan akibat dari defiensi yg parah dari hampir seluruh nutrisi, t.u protein dan karbohidrat (pada anak, bila berat badan < 60% standar)

Marasmus dapat terjadi pada anak dan dewasa, kwashiorkor hanya pada anak-anak

Cont.

Terapi marasmus tdd 2 fase :Fase akut : tx u/ mengembalkan keseimbangan elektrolit, tx infeksi, tx hipoglikemia dan hipotermia

Fase lanjut : refeeeding dan memastikan asupan kalori dan nutrisi memenuhi kebutuhan untuk tumbuh kembang

Kwashiorkor merupakan bentuk defisiensi protein akut pada anak :

Edema perut buncit

Iritabilitas, anoreksia, ulkus pada kulit, hepatomegali (krn timbunan lemak pada hati dan juga berkontribusi pada perut buncit)

Sering terjadi karena penyapihan dari ASI dan diganti dg makanan tinggi karbohidrat

7

Kwashiokor

Kwashiorkor merupakan bentuk defisiensi protein akut pada anak :

Edema perut buncit

Iritabilitas, anoreksia, ulkus pada kulit, hepatomegali (krn timbunan lemak pada hati dan juga berkontribusi pada perut buncit)

Sering terjadi karena penyapihan dari ASI dan diganti dg makanan tinggi karbohidrat

8

Terapi kwashiorkor :Pemberian protein dg hati-hati protein yang terlalu tinggi dapat meningkatkan aktivitas siklus urea di liver dapat memicu kerusakan liver (oleh karena liver sudah terjadi infiltrasi lemak/terganggu)

Karbohidrat dan lemak tetap diberikan memenuhi kebutuhan energi

9

Cont.

Short bowel syndrome : Jumlah nutrisi yang diabsorbsi tidak mencukupi

Scurvy : defisiensi vitamin C maupun kelainan genetik Kegagalan pembentukan hidroksiprolin dan hidroksilisin (penyusun kolagen) instabilitas konformasi dari kolagen gusi berdarah, sendi bengkak, luka sulit sembuh

10

Cont.

11

Menkes’s syndrome : terjadi karena defisiensi Cooper yang merupakan kofaktor esensial untuk enzim lisil oksidase yang berfungsi pada pembentukan ikatan kovalen yang memperkuat serat kolagen

Gejala ;Rambut KusutKelambatan pertumbuhan

Cont.

12

Osteogenesis imperfecta: gangguan genetik pada biosintesis kolagen karakteristik dengan tulang yang rapuh

Cont.

Ehler-Danlos syndrome : defek gen yang mengkode berbagai enzim (termasuk lisil oksidase)

Gejala ;Sendi yang goyahAbnormalitas kulit

Cont.

14

STRUKTUR ASAM AMINO

15

Asam amino dalam darahAsam amino dalam darah

Jumlah asam amino dalam darah tergantung jumlah yang diterima dan jumlah yang digunakan

Proses absorbsi asam amino dalam dinding usus adalah proses transport aktif yang memelukan energi

Dalam keadaan berpuasa. Konsentrasi asam amino dalam darah 3.5-5 mg/ 100ml darah.

Setelah ada asupan makanan menjadi 5-10mg/100ml darah. Dan turun kembali setelah 6 jam.

16

ASAM AMINO (AA)ASAM AMINO (AA)Kelebihan AA :

Dieksresi mll ginjal Diubah Seny.Esensial Non-Protein, misal

komponen membran, purin, pirimidin, tiroksin, melanin, dll

Diurai lebih lanjut komponen N

misal ; Ammonia, asam urat, urea

Kerangka karbon AA :

Senyawa Amfibolik

17

METABOLISME ASAM AMINOMETABOLISME ASAM AMINO

ASAM AMINO YG TERBENTUK DI USUS AKAN DIABSORPSI DAN DIBAWA OLEH PEREDARAN DARAH KE DALAM SEL-SEL TUBUH.METABOLISME ASAM AMINO DI DALAM SEL ANABOLISME SINTESIS PROTEINADA 20 MACAM ASAM AMINO DASAR : 10 MACAM ADALAH ASAM AMINO ESENSIAL KATABOLISME :

1. KATABOLISME NITROGEN ASAM AMINO UREA2. KATABOLIME KERANGKA KARBON ASAM AMINO

SENYAWA AMFIBOLIKPEMBENTUKAN PRODUK KHUSUS

18

PROTEIN ASAM AMINO

DARAH ASAM AMINO

SEL TUBUH ASAM AMINO

PRODUK KHUSUS

N KERANGKA C

SENYAWA AMFIBOLIK

BIOSINTESIS MENJADI

ENERGI SENYAWA LAIN

PROTEIN

UREA

SALURAN PENCERNAAN

19

ESSENSIAL• ARG*: Arginin• HIS*: Histidin• ILE: Isoleusin• LEU: Leusin• LYS: Lisin• MET: Metionin• PHE: Fenilalanin• THR: Treonin• TRP: Triptofan• VAL: Valin*SEMI-ESSENSIAL KARENA

DAPAT DISINTESIS TUBUH TETAPI TAK MENCUKUPI UTK PERTUMBUHAN ANAK

NON ESSENSIAL• ALA: Alanin• ASN: Aspartat• ASP: Asparagin• CYS: Cystein• GLU: Glutamne• GLN: Glutamat• PRO: Prolin• SER: Serin• TYR: Tirosin• HYDROXYPROLIN**• HYDROXYLYSIN****TERBENTUK SELAMA

PROSESING KOLAGEN SESUDAH DITRANSLASI

MACAM ASAM AMINOMACAM ASAM AMINO

20

HEWAN TINGKAT TINGGI DAN MANUSIA TAK DAPAT MENSINTESIS ASAM AMINO ESENSIAL.ASAM AMINO ESENSIAL: TAK DAPAT DISINTESIS OLEH TUBUH, HANYA BISA DIDAPAT DARI LUAR/ MAKANAN ASAM AMINO NON ESENSIAL : DAPAT DISINTESIS OLEH TUBUH DARI ASAM AMINO ATAU SENYAWA LAINSINTESIS PROTEIN: PERLU KE 20 JENIS ASAM AMINOPROTEIN HEWANI MEMPUNYAI NILAI BIOLOGIS LEBIH TINGGI > PROTEIN NABATI: KOMPOSISI AA LEBIH LENGKAP DAN KADARNYA LEBIH TINGGI.

Macam AA (con't)

21

BIOSINTESIS ASAM AMINO NON ESENSIAL

BIOSINTESIS ASAM AMINO NON ESENSIAL

22

BIOSINTESIS AA NON-ESSENSIALBIOSINTESIS AA NON-ESSENSIAL

Enzim Sentral untuk biosintesis AA

1. Glutamat dehidrogenase

2. Glutamin sintase

3. Transaminase--> Mengkatalisis transformasi ion ammonium anorganik Organik (menjadi nitrogen berbagai AA)

9AA nonesensial dari seny.amfibolik3AA nonesensial (sistein, tirosin&hidroksilin) dari AA

esensial

23

BIOSINTESIS GLUTAMATBIOSINTESIS GLUTAMAT

• Prekursor : α-Ketoglutarat• Reaksi : Reduksi & Aminasi• Enzim : Glutamat dehidrogenase• Memerlukan NADPH dan H+

24

BIOSINTESIS GLUTAMINBIOSINTESIS GLUTAMIN

• Dari L-Glutamat• Reaksi : Amidasi pada Glu (KarboksilAmida)• Enzim : Glutamin sintase• Memerlukan ATP• Terbentuk seny.antara : γ-glutamilfosfat

25

BIOSINTESIS ALABIOSINTESIS ALANINNIN-ASP-ASPARTATARTAT

Transaminasi : PiruvatAlanin α-KG Glutamat Oksaloasetat (OAA)

Aspartat

Enzim : Amino transferase Piruvat-Alanin Amino

transferase α-KG-Glutamat Amino

transferase

26

BIOSINTESIS ASPARAGINBIOSINTESIS ASPARAGIN

• Dari Aspartat• Reaksi : Mirip reaksi yang dikatalisis glutamin sintase• Enzim : Glutamin sintase• Memerlukan ATP• Terbentuk seny.antara : Aspartil fosfat

27

BIOSINTESIS SERINBIOSINTESIS SERIN• Dari α-hidroksil D-3-fosfogliserat• Reaksi : Oksidasi, transaminasi, defosforilasi• Memerlukan NADH• Terbentuk seny.antara : γ-glutamilfosfat

28

BIOSINTESIS GLISINBIOSINTESIS GLISIN• Dari glikosilat, glutamat atau

alanin, kolin, serin• Tdk seperti kebanyakan

aminotransferase, reaksi sintesis glisin dari glioksilat, glutamat dan alanin reaksi searah membentuk glisin

• Enzim : Glisin aminotransferase

29

BIOSINTESIS PROLINBIOSINTESIS PROLIN

• Dari Glutamat• Reaksi kebalikan katabolisme prolin• Enzim : glutamat 5-kinase, glutamat

semialdehid dehidrogenase, proline 5-karboksilase reductase

• penutupan cincin tanpa katalisator,

Prolin

30

BIOSINTESIS HIROKSIPROLINBIOSINTESIS HIROKSIPROLINdan HIDROKSILISINdan HIDROKSILISIN

• Dari Prolin dan lisin• Reaksi : Hidroksilasi Dekarboksilasi (mixed-function

oxygenase)• selain substrat prolin/lisin juga memerlukan αKG,Askorbat,

O2, Fe• Enzim : Prolil hidroksilase dan lisil hidroksilase• Menstabilkan struktur triple helix kolagen

Hidroksiprolin-lisin (cont.)

Sintesis hidroksiprolin dan hidroksilisin terjadi di kolagen setelah prolin dan lisin diinkorporasi kedalam peptida (kolagen)

Enzim prolil hidroksilase dan lisil hidroksolase kulit, otot rangka, luka dalam proses granulasi

Defisiensi vitamin C (asam askorbat) scurvy stabilitas kolagen terganggu gusi berdarah, sendi membengkak, penyembuhan luka terganggu

31

32

BIOSINTESIS SISTEINBIOSINTESIS SISTEIN• Pembentukkan Homosistein:

• Dari Metionin• Metionin + ATP S-Adenosil

metionin• Selanjutnya, reaksi demetilasi

S-Adenosil-L-Homosistein• Lalu, hidrolisis L-

Homosistein• S dari Homosistein bergabung

dg C dari Serin (dehidrasi) Sistationin, terjadi hidrolisis Sistein & Homoserin

33

BIOSINTESIS TIROSINBIOSINTESIS TIROSIN

• Dari fenilalanin• Enzim : fenilalanin

hidroksilase (irreversible) mixed-functions oxygenase satu atom O2 ke fenilalanin dan atom O2 lain direduksi jadi H2O

• Reduktan : tetrahidrobiopterin

• memerlukan NADPH

34

RINGKASANRINGKASANBIOSINTESIS ASAM AMINO NON BIOSINTESIS ASAM AMINO NON

ESENSIALESENSIALDARI SEYAWA AMFIBOLIK

1. αKG GLU GLN

2. PYR ALA

3. OAA ASP ASN

4. D-3 FOSFOGLISERAT SER

5. KHOLIN/ GLIOKSILAT GLY

DARI ASAM AMINO NON ESENSIAL LAIN

1. GLU PRO HIDROKSIPROLIN

2. SER GLY

DARI ASAM AMINO ESENSIAL

1. MET + SER (A.A. NON ESS) CYS

2. PHE TYR

3. LYS HIDROKSILISIN

35

KATABOLISME PROTEIN DAN NITROGEN ASAM

AMINO

KATABOLISME PROTEIN DAN NITROGEN ASAM

AMINO

36

KATABOLISME PROTEINKATABOLISME PROTEIN

Degradasi protein menghasilkan AA

Degradasi intraselluler oleh: Protease intraselluler memutus ikatan

peptida internal Endopeptidase Eksopeptidase : Amino peptidase dan

Karboksi peptidase

37

Ubiquitin adalah polipeptida kecil yang terdapat pada semua sel eukariot (8,5 kDa, 76 residu AA)

Ubiquitin= marker

Ubiquitin akan terikat pada ikatan nonpeptida dengan gugusan karboksil terminal ubiquitin dan gugus amino-ε dari residu lisin dari protein target


38

Setiap hari turn over protein tubuh 1-2%, 75%-80% digunakan lagi

Katabolisme AA terutama di hati (sebagian di ginjal)

Katabolisme :

1. Katabolisme gugusan amino dari AA

2. Katabolisme kerangka atom C dari AA


39

Turn Over

Asam Amino

40

Rantai karbon di katabolisme kemudian masuk ke siklus krebs

Pada mamalia, urea merupakan katabolisme nitrogen dari asam amino

NH4+

ammonium ionH2N-C-NH2 urea

O

NH4+

O

O

HN

NH

NH

NH

O

most vertebrates burung & reptiles

Ikan & other aquatic

vertebrates

Beberapa binatang mengekskresikan NH4

+ atau uric acid.

Asam Amino

Ekskresi NitrogenEkskresi Nitrogen

41

Lanjutan Lanjutan Ekskresi NitrogenEkskresi NitrogenIkan yang hidup di air mengekskresikan amonia caranya : glutamine (mengandung amide) di bawa ke membran dekat air hidrolisis glutamine menjadi glutamic acid yang melepaskan amoniaManusia juga mengekskresikan sedikit sekali NH3 dalam bentuk NH4+ (ion amonia)

tetapi Ammonia tetap akan diekskresikan dalam bentuk amonia untuk menjaga keseimbangan asam-basa tubuh manusia, yaitu melawan asidosis kondisi asam akan dinetralkan oleh amonia

Beberapa binatang, air dibutuhkan untuk melarutkan urea diekskresikan melalui urin kondisi normalBurung, reptil membutuhkan sedikit airmengekskresikan nitrogen dalam bentuk solid mixed asam urat proses yang kompleks & membutuhkan energi besar

42

Ringkasan Ringkasan Metabolisme Metabolisme

ProteinProtein

43

Siklus Glukosa-AlaninSiklus Glukosa-Alanin

44

Tahap Katabolisme NitrogenTahap Katabolisme Nitrogen Asam Amino Asam Amino

1. Transaminasi2. Deaminasi oksidatif3. Transpor Amonia

4. Siklus Urea

45

1. TRANSAMINASI1. TRANSAMINASI

Semua AA (kecuali, lisin, treonin, prolin dan hidroksiprolin) alami transaminasi

Terjadi transfer gugus amino (amino ransferase)

Dibantu koEnzim piridoksal fosfat (derivat vit.B6)

Interkonversi / Penggantian gugus amino dari AA menjadi gugus α-asam keto AA baru & asam keto baru

46

1. TRANSAMINASI1. TRANSAMINASI

Amino transferase yang penting : Alanin piruvat amino transferase Glutamat α-KG amino transferase Ke2 enzim transaminase reversible AA dapat sbg substrat glutamat tranferase Semua AA dpt memsintesis glutamat Dpt terjadi pd gug. amino α, δ dari ornitin (tidak ε- dari lisin)

Alanin piruvat amino transferase

Glutamat α-KG amino transferase

47

Deaminasi & Ekskresi NitrogenDeaminasi & Ekskresi Nitrogen

Ketika asam amino sudah tidak dibutuhkan lagi, maka asam amino tersebut akan di deaminasi oleh liver dan ginjal dengan memindahkan NH2 dan membentuk NH3 melalui proses deaminasi oksidatif Senyawa keto acid dapat sebagai sumber energi dengan membuat glukosa (glukoneogenesis)

48

2. DEAMINASI OKSIDATIF2. DEAMINASI OKSIDATIFDeaminasi dari Glutamat

Pelepasan gugus amino glu:

dpt oleh : L-glut-dehidrogenase (GDH) hati, amino oksidase di ginjal

transdeaminasi

reversible

Pelepasan amin dari glutamat menghasilkan ion amonium

49

2. DEAMINASI OKSIDATIF2. DEAMINASI OKSIDATIF

L-asam amino oksidase di ginjal

Mengubah : AA As.Imino

As.keto (melepaskan NH4

+ ) Melibatkan Flavin (F)

tereduksi menjadi FH2

FH2 dioksidasi kembali H2O2

Oleh katalase : H2O2 O2+H2O

50

3. TRANSPORT AMONIAK3. TRANSPORT AMONIAK

Di mitokondria

Mengubah : NH3

) digunakan u/sintesis GluGln

Enzim: Glutamin sintase NH3 menjadi toksik

51

3. TRANSPORT AMONIAK3. TRANSPORT AMONIAKGlutaminase

Ada 2 tipe Glutaminase mitokondria :

Hepatik glutaminase (meningkat bila intake protein tinggi)

Renal glutaminase (meningkat bila tjd alkalosis metabolik_

Irreversible Mengkatalisis

interkonversi NH4+ &

glutamin

52

SKEMA TRANSPOR AMMONIASKEMA TRANSPOR AMMONIAPADA SEBAGIAN BESAR JARINGAN

HATI OTOT

Gutamat Urea

NH4+

Glutaminase

Glutamin

Pyr Ala

Glukosa

Glutamat NH4+

ATP

H2O

ADP, Pi

Glutaminsintetase

Asam2 amino

NH4+

-KG Glu

Ala Pyr

Glukosa

Glutamat dehidrogenase

SIKLUS GLUKOSA- ALANIN

Glutamin Glu α-KG

H2O

53

GANGGUAN PADA TRANSPORT GANGGUAN PADA TRANSPORT AMONIAKAMONIAK

Otak mengubah amonium menjadi glutamin.

Glutamin mempunyai peranan membawa amonium ke hati dan diubah menjadi urea.

(urea/ureum sedikit beracun pada SSP)

Bila fungsi hati gagal → Keracunan amoniak

- penglihatan kabur

- tremor

- bicara tidak jelas

- akhirnya koma (koma hepatikum)

- meninggal

54

NH3 makanan + hasil m.b pembuluh darah

porta hati Urea

Kadar NH3 darah perifer normal: 10-20 μg/dL

(bila ada gangguan, )

Pada gangguan fungsi hati NH3 dalam darah toksik u/SSP (karena di otak : NH3 + α-KG Glu, α-KG TCA

GANGGUAN PADA TRANSPORT GANGGUAN PADA TRANSPORT AMONIAKAMONIAK

55

TAHAP

KATABOLISME

NITROGEN AA

56

4. SIKLUS UREA4. SIKLUS UREA

57

Pendahuluan Pendahuluan Siklus Urea salah satu cara untuk Makhluk hidup melindungi diriTujuan dari Siklus urea atau the ornithine cycle adalah mengubah amonia (NH3) menjadi urea Urea mempunya toksisitas lebih rendah daripada ammonia.Pada mamalia, urea adalah produk akhir dari metabolisme nitrogenSiklus urea terjadi di organ hepar : mitokondria dan cytosol within the cytoplasm.Setelah dari hepar urea ditransportkan ke ginjal untuk di ekskresikan

58

Pembentukan UreaPembentukan Urea

Amonia yang dihasilkan dari deaminasi sangat toksikLiver akan mendetoksifikasi dengan merubahnya menjadi urea yang kemudian diekskresikan oleh ginjal

• Pada siklus urea, NH3 bergabung dengan CO2 membentuk urea

• Gangguan liver konsentrasi NH3 meningkat metal retardasi dan koma serta kematian

60

Tahap- Tahap Siklus UreaTahap- Tahap Siklus Urea

61

Perubahan ammonia menjadi urea diawali dengan pembentukan carbamoyl phosphate

Reaksi ini terjadi di mitochondrial matrix. Carbamoyl-phosphate synthetase-1 mengkatalisis 3 tahap reaksi, menggunakan 2 molekul ATP:

carbamate

HCO3-

ATP ADP

Pi

NH4+

ATP ADP

carbonic-phosphoric acid

anhydride

O O

O-

HO-C-O-P-O-

H2N-C-O-

O

(1)

(2)

(3)H2N-C-O-P-O-

O O

O-

Carbamoyl Phosphate Synthase (Type I) mengkatalisis 3 tahap reaksi, dengan carbonyl phosphate dan carbamate sebagai senyawa intermediates.

Ammonia : sumber N hidrolisis dari glutamate

Reaksi ini membutuhkan ikatan 2 ~P dari ATPreaksi irreversible.

62

Lanjutan Lanjutan Tahap-tahap siklus ureaTahap-tahap siklus ureaTahap I : di mitokondriaTahap I : di mitokondria

Carbamoyl Phosphate Synthase : enzim pengendali dari siklus urea

Carbamoyl Phosphate Synthase memerlukan aktivator allosterik N-acetylglutamate merupakan senyawa turunan dari glutamate yang disintesis dari acetyl-CoA & glutamate [glutamate] dalam sel tinggi, maka sinyal adanya excess amino acid bebas akibat katabolisme protein dan intake makanan

H3N+ C COO

CH2

CH2

COO

H

glutamate (Glu)

H 2N C O PO 32

O

HC O 3 + N H 3 + 2 A TP

+ 2 AD P + P i

C arbam oyl Phosphate Synthase

carbam oyl phosphate

NH

C COO

CH2

CH2

COO

H

CH3C

O

N-acetylglutamate

63

Tahap- Tahap Siklus UreaTahap- Tahap Siklus Urea

64

Carbamoyl phosphate bereaksi dengan ornithine membentuk citrulline

carbamoyl phosphate

Pi

ornithine

citrulline+ H+

H2N-C-O-P-O-

O O

O-

NH3+

+H3N-CH2CH2CH2CH-CO2-

NH3+

H2N-C-NH-CH2CH2CH2CH-CO2-

O

Reaksi ini juga terjadi di mitochondrial matrix dan dikatalisis oleh enzim Ornithine Trans Carbamylase

65

Citrulline harus keluar dari matriks mitochondria melalui citrulline transporter yang terdapat di inner mitochondrial membrane

cytosol mitochondrial matrix

carbamoyl phosphate Pi

ornithine citrulline

ornithine citrulline urea aspartate

arginine argininosuccinate fumarate

66

Tahap-Tahap Siklus UreaTahap-Tahap Siklus Urea

67

Pada setiap siklus, terjadi transport exchange antara citrulline dan ornithineCitriline keluar dari matriks mitokondria dan ornithine masuk matrik mitokondria

cytosol mitochondrial matrix

carbamoyl phosphate Pi

ornithine citrulline

ornithine citrulline urea aspartate

arginine argininosuccinate fumarate

68

Kombinasi citrulline dengan aspartate membentuk argininosuccinate memerlukan ATP

• Reaksi ini terjadi di cytosol. • Reaksi ini dikatalisis oleh enzim Arginino Succinate Synthase• Cytosolic isozymes dari siklus Krebs ikut berperan dalam menyediakan

aspartate dari fumarate.

aspartate

argininosuccinate

citrulline

NH3+


O-O2C-CH2CH-NH3

+

CO2-

-O2C-CH2CH-NH-C-NH-CH2CH2CH2CH-CO2-

NH3+CO2

- NH2+

AMP

ATP

69


70

Reaksi ini terjadi di cytosol.Reaksi ini dikatalisis oleh enzim Arginino Succinase

Argininosuccinate dikatabolisme menjadi arginine dan fumarate

-O2C-CH=CH-CO2-

fumarate

argininosuccinate

arginine

-O2C-CH2CH-NH-C-NH-CH2CH2CH2CH-CO2-

NH3+CO2

- NH2+

NH2+ NH3

+


71


72

Reaksi ini terjadi di cytosol. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim ArginaseSupaya siklus ini terus berjalan ornithine harus masuk ke mitochondrion.

Arginin mengalami hydrolysis akan melepaskan urea dan ornithine

arginine

H2O

NH2+ NH3

+


urea ornithineH+

NH3+

H2N-CH2-CH2-CH2-CH-CO2-

OH2N-C-NH2

73

Keseluruhan dari Siklus UreaKeseluruhan dari Siklus Urea

Siklus urea terdisri dari 5 tahap reaksi – dua di mitokondria dan tiga di cytosolic. Siklus tersebut akan merubah 2 molekul gugus amino, satu dari NH4+ dan satunya lagi dari Asp, dan atom karbon dari HCO3- untuk menjadi nontoxic excretion product, urea, dengan membutuhkan empat "high-energy" phosphate bonds (3 ATP dihidrolisis menjadi 2 ADP and one AMP).

H 2 N C

O

N H 2

u r e a

NH3 + CO2 + 3 ATP + H2O → urea + 2 ADP + 4 Pi + AMP + 2 H

75

LanjutanLanjutan Keseluruhan dari Keseluruhan dari Siklus UreaSiklus Urea

urea

carbamoyl phosphate

arginine

ornithine

citrulline

argininosuccinate

HCO3-

+ NH4+

ATP

AMP + PPi

2 ATP 2 ADP + Pi

fumarate

H2O

malate

aspartate

oxaloacetate

NAD+

NADH

-keto acids amino acids

aspartate-oxaloacetate

aminotransferase

Urea cycle

malate dehydrogenase

Pi

76

Lanjutan Lanjutan Keseluruhan dari Siklus UreaKeseluruhan dari Siklus Urea

Reactions of cycle:

StepReactant Product Catalyzed by Location

1 2ATP + HCO3- + NH4

+ carbamoyl phosphate + 2ADP + Pi CPS1 mitochondria

2 carbamoyl phosphate + ornithine citrulline + Pi OTC mitochondria

3 citrulline + aspartate + ATP argininosuccinate + AMP + PPi ASS cytosol

4 argininosuccinate Arg + fumarate ASL cytosol

5 Arg + H2O ornithine + urea ARG1 cytosol

CPS1 : Carbamoyl Phosphate Syntethase IOTC : Ornithin Trans CarbamilaseASS : Arginino Succinate Synthetase ASL : Arginino Succinase LyaseARG1 : Arginase

77

Regulasi Siklus Urea ada 2 jalan

1. Aktivasi carbamoylphosphate synthetase-1 oleh N-acetylglutamate secara allosterik

CO2-

CO2-

+H3N C H

CH2

CH2

+ acetyl-CoA

CO2-

CO2-

CH3CO-NH C H

CH2

CH2CoA-SH

N-acetylglutamate

carbamoylphosphate

NH4+ + HCO3

-

2 ATP 2 ADP + Pi

OH2N-C-O-P-O-

O

O-

2. A high-protein diet or starvation leads to increased synthesis of all five enzymes used in the urea cycle, including carbamoylphosphate synthetase-1. Expression of the enzyme that synthesizes N-acetylglutamate also increases.

Glu

In mammals, N-acetylGlu appears to play only a regulatory role. Carbamoylphosphate synthetase-1 is completely inactive in its absence. A genetic deficiency in the enzyme that forms N-acetylGlu can cause a lethal defect in the urea cycle.

79

PendahuluanPendahuluan

NH3 dihasilkan dari hasil katabolisme A.A di jaringan tubuh, hasil kerja bakteri usus terhadap sisa protein/ A.A dalam

makanan

Kadar NH3 dalam vena porta > dalam darah sistemik

NH3 dirubah menjadi urea di hati

Urea di ekskresikan oleh ginjal dalam bentuk urea larut air melalui urine

80

PendahuluanPendahuluan Gangguan pada Siklus Gangguan pada Siklus UreaUrea

NH3 toksik bagi manusiahambatan pada salah satu tahap pada siklus urea akibat fatal : siklus urea tidak ada penggantinya hiperamonia

Inherited disorders : cacat enzim dalam tahap siklus urea partial block beberapa tahap reaksiakumulasi NH3 mental retardation Extensive akumulasi NH3 kerusakkan liver – kematianCirrhosis liver karena konsumsi alkoholgangguan enzim pada tahap I siklus urea (pembentukan carbamyl phosphate)

8181

Blood Urea NitrogenBlood Urea Nitrogen

Normal range: 7-18 mg./dL

Peningkatan katabolisme amino acid Glutamate N-acetylglutamate

CPS-1 activation

•Konsentrasi BUN dapat meningkaturemia•gagal ginjal akut dan kronik•Gagal jantung kongestif•Urinary tract obstructions

82

Inherited disordersInherited disorders pada enzim siklus urea pada enzim siklus urea severe effectssevere effects

*Approximate incidence per 100,000 births

Lehninger, Table 18-2

Defective enzyme

Effects Incidence*

arginase arginemia, mental retardation

carbamoylphosphate synthetase-1

lethargy, convulsions, early death

< 0.5

argininosuccinate lyase

argininosuccinic acidemia, vomiting,

convulsions1.5

< 0.5

Penderita tersebut tidak dapat diterapi dengan pengurangan diet makanan rendah simple amino acidmanusia tidak dapat mensintesis asam amino essential tersebut

83

Lanjutan Lanjutan Inherited disordersInherited disorders pada pada enzim siklus ureaenzim siklus urea severe effectssevere effects

Hereditary deficiency dari enzim-enzim siklus urea hyperammonemia - peningkatan [ammonia] dalam darah. lethal emergency : jika tidak segera di terapi setelah lahir (metal retardasi)

84

N-asetil glutamate syntase dapat diterapi dengan pemberian N-asetil glutamate

Carbamoyl Phosphate Syntase I hiperamonemia tipe I

Ornithin transporter sindroma hiperornithinemia, hiperamonemia, homocitrulinemia (sindroma HHH)

Ornithin Carbamoylase x-linked hiperamonemia tipe 2

85

LanjutanLanjutan

Arginosuccinate sintase citrulinemia, ekskresi citruline meningkat

Argino succinase lyase Arginosucciniasiduria

Arginase defect autosomal hiperarginemia

86

Postulated mechanismsPostulated mechanisms dari toksisitas dari toksisitas [ammonia] yang tinggi[ammonia] yang tinggi

Tingginya [NH3] menstimulus Glutamine Synthase: glutamate + ATP + NH3 glutamine + ADP + Pi

[Glutamate] akan turun glutamate merupakan neurotransmitter & precursor untuk sinthesis neurotransmitter GABA.

[Glutamate] rendah & [NH3] tinggi akan menstimulus Glutamate Dehydrogenase : glutamate + NAD(P)+ a-ketoglutarate + NAD(P)H + NH4+ Akibat penurunan a-ketoglutarate, bahan intermediate penting dalam siklus Krebs, mengganggu pembentukan energi untuk otak

87

Autism merupakan Autism merupakan neurodevelopmental genetic disorderneurodevelopmental genetic disorder

Gejala :Deficits in verbal & nonverbal communication and social interactions

Repetitive or stereotyped behaviors

Incidence ~1 per 1000 people (possibly higher)

Strong evidence for heritability

Polygenic - between 5 & 10 genes may be involved

Mutasi gen yang menyandi mitokondria yaitu Single-nucleotide polymorphisms (SNPs) gangguan Asp/Glu exchanger siklus urea terganggu

N. Ramoz et al., Am. J. Psychiatry 161: 662 (2004)

L. Palmieri et al., EMBO J. 20: 5060 (2001)

88

Terapi Terapi defisisensi enzim siklus urea defisisensi enzim siklus urea (tergantung pada enzim mana yang terganggu)(tergantung pada enzim mana yang terganggu)

Limiting protein intake

Liver transplantation

hemodialysis is used to remove the soluble urea and other waste products from the blood. Waste products diffuse through the dialyzing membrane because their concentration is lower in the dialyzing solution. Ions, such as Na+ and Cl- which are to remain in the blood, are maintained at the same concentration in the dialyzing solution - no net diffusion occurs.

89

KATABOLISME KERANGKA ATOM C ASAM AMINO

KATABOLISME KERANGKA ATOM C ASAM AMINO

90

13 AA Atom C untuk karbohidrat (KH)

1 AA Atom C untuk lemak

5 AA Atom C untuk KH & Lemak

KATABOLISME KERANGKA ATOM C KATABOLISME KERANGKA ATOM C DARI AADARI AA

Glukogenik(KH)

Ketogenik(Lemak)

Glukogenik&Ketogenik(KH&Lemak)

Histidin AspartatArginin GlutamatAlanin SerinSistein GlisinMetionin ProlinHidroksiprolinThreonin Valin

L-Leusin IsoleusinLisinFenilalaninTirosinTriptofan

91

SENYAWA AMFIBOLIKSENYAWA AMFIBOLIK

SENYAWA AMFIBOLIK:DAPAT DISINTESIS MENJADI SENYAWA LAIN (ANABOLISME)DAPAT DIKATABOLISME / DIOKSIDASI

SENYAWA AMFIBOLIK:α-ketoglutarat (α-KG)oksaloasetat (OAA)piruvatsuksinil-KoAfumaratasetil-KoAasetoasetil-KoA

92

AMINO ACID DEGRADATION INTERMEDIATESAMINO ACID DEGRADATION INTERMEDIATES

CO2

CO2

Pyruvate

Acetyl-CoA Acetoacetate

Citrate

Isocitrate

-ketoglutarateSuccinyl-CoA

Fumarate

Oxaloacetate

CitricAcidCycle

CO2

Glucose

Ala SerCys Thr*Gly Trp*

Ile*

Leu•

Lys•

Thr*

Leu• Trp*Lys• Tyr*Phe*

AsnAsp

AspPhe*Tyr*

Ile*MetVal

Arg HisGlu ProGln

Glucogenic

Ketogenic

* Both Glucogenic and Ketogenic

• Purely Ketogenic

93

Asparagin, Aspartat, Glutamin & GlutamatAsparagin, Aspartat, Glutamin & Glutamat

94

Prolin, Arginin & OrnitinProlin, Arginin & Ornitin

95

HistidinHistidin

96

HistidinHistidin

Defisiensi As.Folat H4-Folat (penerima transfer gugus formimino glutamat=figlu) eksresi figlu pada pemberian histidin

Defisiensi histidase histidinemia

Defisiensi urokanase urocanic aciduria

97

Pembentukan As. Piruvat dari Pembentukan As. Piruvat dari AAAA

Asam Piruvat dapat dibentuk dari : Glisin Serin Alanin Sistein 2 atom C : Treonin, Hidroksiprolin

Asam Piruvat Asetil KoA

98

Pembentukan As. Piruvat dari Pembentukan As. Piruvat dari AAAA

99

Pembentukan Asetil-KoA dari Pembentukan Asetil-KoA dari AAAA

Kerangka C AA pembentuk piruvat dapat asetil-koA (oleh piruvat dehidrogenase)

Tirosin Fenilalanin Lisin Triptopan Leusin Isoleusin

100

Produk Khusus Asam AminoProduk Khusus Asam Amino

Produk khusus : Heme Pirimidin Neurotransmitter Purin Hormon Peptide aktif

102

Genetic deficiencies in some of the urea-cycle enzymes Genetic deficiencies in some of the urea-cycle enzymes can be treated pharmacologicallycan be treated pharmacologically

benzoate

benzoyl-CoA

hippurate (benzoylglycine)

CO2-

ATP + CoA-SH

AMP + PPi

glycine

CoA-SH

phenylacetate

phenylacetyl-CoAO

S-CoA

phenylacetyl-glutamine

ATP + CoA-SH

AMP + PPi

glutamine

CoA-SH

The amide products of these reactions (hippurate and phenylacetylglutamine) are excreted in the urine. Replenishing the Gly or Gln removes ammonia.

CO2-

O

S-CoA

O

NH

CO2-

O

N

NH2

O

HCO2

-

biosintesis asam amino ema+annisa+lina3

Documents