1. Benzodiazepine

Benzodizepin merupakan salah satu obat yang bekerja di system saraf pusat, bersifat

hipnotik dan sedative.

Farmakodinamik

Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan

efek utama : sedasi, hipnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ansietas, relaksasi

otot, dan anti konvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini pada

jaringan perifer : vasodilatasi koroner (setelah pemberian dosis terapi golongan

benzodiazepine tertentu secara iv), dan blokade neuromuskular (yang hanya terjadi pada

pemberian dosis tinggi).

Berbagai efek yang menyerupai benzodiazepine yang diberikan secara in vivo maupun in

vitro telah digolongkan sebagai :

a. Efek agonis penuh : senyawa yang sepenuhnya serupa efek benzodiazepine (misalnya

diazepam)

b. Efek agonis parsial : efek senyawa yang menghasilkan efek maksimum yang kurang kuat

dibandingkan diazepam

c. Efek inverse agonist : senyawa yang menghasilkan efek kebalikan dari efek diazepam

pada saat tidak adanya senyawa yang mirip benzodiazepine (benzodiazepine-like

agonist), dan efek invers-agonis parsial (partial inverse agonist).

Sebagian besar efek agonis dan invers-agonis dapat dilawan atau dicegah oleh antagonis

benzodiazepine flumazenil, melalui persaingan ikatannya dengan reseptor

benzodiazepine. Zat ini mewakili berbagai golongan senyawa yang bekerja memblok

secara spesifik efek agonis benzodiazepine.

a. Susunan Saraf Pusat

Walaupun benzodiazepine mempengaruhi semua tingkatan aktivitas saraf, namun

beberapa derivat benzodiazepine pengaruhnya lebih besar terhadap SSP dari derivat yang

lain. Benzodiazepine tidak mampu menghasilkan tingkat depresi saraf sekuat golongan

barbiturate atau anestesi umum lainnya. Semua benzodiazepine memiliki profil

farmakologi yang hampir sama, namun efek utamanya sangat bervariasi, sehingga

indikasi kliniknya dapat berbeda. Peningkatan dosis benzodiazepine menyebabkan

depresi SSP yang meningkat dari sedasi ke hipnotis, dan dari hipnosis ke stupor; keadaan

ini sering dinyatakan sebagai efek anestesia, tapi obat golongan ini tidak benar-benar

memperlihatkan efek anestesi umum yang spesifik, karena kesadaran pasien teteap

bertahan dan relaksasi otot yang diperlukan untuk pembedahan tidak tercapai. Namun

pada dosis preanestetik, benzodiazepine menimbulkan amnesia anterograd terhadap

kejadian yang berlangsung setelah pemberian obat. Sebagai anestesi umum untuk

pembedahan, benzodiazepine harus dikombinasikan dengan obat pendepresi SSP lain.

Belum dapat dipastikan, apakah efek ansietas benzodiazepine identik dengan efek

hipnotik sedatifnya atau merupakan efek lain.

Beberapa benzodiazepine menginduksi hipotonia otot tanpa gangguan gerak otot normal,

obat ini mengurangi kekakuan pada pasien cerebral palsy.

Mekanisme kerja dan tempat kerja pada SSP

Kerja benzodoazepine terutama merupakan interaksinya dengan reseptor penghambat

neurotransmitter yang diaktifkan oleh asam gamma amino butirat (GABA). Reseptor

GABA merupakan protein yang terikat pada membran dan dibedakan dalam 2 bagian

besar sub-tipe, yaitu reseptor GABAA dan reseptor GABAB.

Reseptor inotropik GABAA terdiri dari 5 atau lebih sub unit (bentuk majemuk α, β, dan γ

subunit) yang membentuk suatu reseptor kanal ion klorida kompleks. Resptor ini

berperan pada sebagian besar besar neurotransmitter di SSP.

Reseptor GABAB, terdiri dari peptide tunggal dengan 7 daerah transmembran,

digabungkan terhadap mekanisme signal transduksinya oleh protein-G.

Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABAA, tidak pada reseptor GABAB.

Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi spesifik (subunit γ) reseptor GABAA

(reseptor kanal ion Klorida kompleks), sedangkan GABA berikatan pada subunit α atau

β. Pengikatan ini akan menyebabkan pembukaan kanal klorida, memungkinkan

masuknya ion klorida kedalam sel, menyebabkan peningkatan potensial elektrik

sepanjang membran sel dan menyebabkan sel sulit tereksitasi.

b. Pernapasan

Benzodiazepine dosis hipnotik tidak berefek pada pernapasan orang normal.

Penggunaannya perlu diperhatikan pada anak-anak dan individu yang menderita kelainan

fungsi hati. Pada dosis yang lebih tinggi, misalnya pada anestesi premedikasi atau pre

endoskopi, benzodiazepine sedikit mendepresi ventilasi alveoli, dan menyebabkan

asidosis respiratoar, hal ini lebih karena penurunan keadaan hipoksia daripada dorongan

hiperkaptik; efek ini terutama terjadi pada pasien dengan PPOK yang mengakibatkan

hipoksia alveolar dan/atau narkosis CO2. Obat ini dapat menyebabkan apnea selama

anestesi atau bila diberi bersama opiat. Gangguan pernapasan yang berat pada intoksikasi

benzodiazepine biasanya memerlukan bantuan pernapasan hanya bila pasien juga

mengkonsumsi obat pendepresi SSP yang lain, terutama alkohol.

c. Sistem Kardiovaskuler

Pada dosis praanestesia semua benzodiazepine dapat menurunkan tekanan darah dan

meningkatkan denyut jantung.

d. Saluran cerna

Diduga dapat memperbaiki berbagai gangguan saluran cerna yang berhubungan dengan

adanya ansietas. Diazepam secara nyata menurunkan sekresi cairan lambung waktu

malam.

Farmakokinetik

Sifat fisikokimia dan farmakokinetik benzodiazepine sangat mempengaruhi

penggunaannya dalam klinik karena menentukan lama kerjanya. Semua benzodiazepine

dalam bentuk nonionic memiliki koefesien distribusi lemak : air yang tinggi; namun sifat

lipofiliknya dapat bervariasi lebih dari 50 kali, bergantung kepada polaritas dan

elektronegativitas berbagai senyawa benzodiazepine.

Semua benzodiazepine pada dasarnya diabsorpsi sempurna, kecuali klorazepat; obat ini

cepat mengalami dekarboksilasi dalam cairan lambung menjadi N-desmetil-diazepam

(nordazepam), yang kemudian diabsorpsi sempurna. Beberapa benzodiazepine (seperti

prazepam dan flurazepam) mencapai sirkulasi sistemik hanya dalam bentuk metabolit

aktif.

Golongan benzodiazepine menurut lama kerjanya dapat dibagi dalam 4 golongan :

1. senyawa yang bekerja sangat cepat

2. senyawa yang bekerja cepat, dengan t ½ kurang dari 6 jam : triazolam dan

nonbenzodiazepin (zolpidem, zolpiklon).

3. senyawa yang bekerja sedang, dengan t ½ antara 6-24 jam : estazolam dan temazepam.

4. senyawa yang bekerja dengan t ½ lebih lama dari 24 jam : flurazepam, diazepam, dan

quazepam.

Benzodiazepine dan metabolit aktifnya terikat pada protein plasma. Kekuatan

ikatannya berhubungan erat dengan sifat lipofiliknya, berkisar dari 70% (alprazolam)

sampai 99% (diazepam). Kadarnya pada cairan serebrospinal (CSS) kira-kira sama

dengan kadar obat bebas di dalam plasma.

Profil kadar plasma sebagian besar benzodiazepine secara tetap mengikuti model kinetik

dua kompartemen, namun bagi benzodiazepine yang sangat larut lemak, profil kinetiknya

lebih sesuai dengan model kinetik tiga kompartemen. Dengan demikian, setelah

pemberian benzodiazepine iv (atau peroral bagi benzodiazepine yang diabsorpsi sangat

cepat) ambilan ke dalam otak dan organ dengan perfusi tinggi lainnya terjadi sangat

cepat, diikuti dengan redistribusi ke jaringan yang kurang baik perfusinya, seperti otot

dan lemak. Kinetika redistribusi diazepam dan benzodiazepine yang lipofilik menjadi

rumit oleh adanya sirkulasi enterohepatik. Volume distribusi benzodiazepine adalah

besar, dan banyak diantaranya meningkat pada usia lanjut. Benzodiazepin dapat melewati

sawar uri dan disekresi kedalam ASI.

Benzodiazepin dimetabolisme secara ekstensif oleh kelompok enzim sitokro P450 di hati,

terutama CYP3A4 dan CYP2C19. Beberapa benzodiazepine seperti oksazepam,

dikonjugasi langsung, tidak dimetabolisme oleh enzim tersebut. Beberapa penghambat

CYP3A4, antara lain : eritromisin,, klaritromisin, ritov=navir, itrakonazol, ketokonazol,

nefazodon, dan sari buah grapefruit dapat mempengaruhi metabolism benzodiazepine.

Metabolit aktif benzodiazepine umumnya dibiotransformasi lebih lambat dari senyawa

asalnya, sehingga lama kerja benzodiazepine tidak sesuai dengan waktu paruh eliminasi

obar asalnya; misalnya waktu paruh metabolit aktifnya (N-desalkil flurazepam) 50 jam

atau lebih. Sebaliknya pada benzodiazepine yang diinaktifkan pada reaksi pertama

kecepatan metabolisme menjadi penentu lama kerjanya; misalnya oksazepam, lorazepam,

temazepam, triazolam, dan midazolam. Metabolisme benzodiazepine terjadi dalam 3

tahap :

1. desaalkilasi

2. hidroksilasi

3. konjugasi

Hipnotik ideal harus memiliki mula kerja cepat, mampu mempertahankan tidur sepanjang

malam, dan tidak meninggalkan efek residu pada keesokan harinya. Diantara

benzodiazepine yang digunakan sebagai hipnotik, secara teoritis triazolam mendekati

kriteria tersebut. Namun, dalam praktik, bagi beberapa pasien penggunaan hipnotik yang

cepat tereliminasi dalam darah merugikan karena masa kerjanya pendek, sehingga lama

tidurnya berkurang dan kecenderungan timbulnya rebound insomnia pada saat

penghentian obat. Flurazepam kurang sesuai sebagai hipnotik, sebab kecepatan eliminasi

metabolit aktifnya yang sangat lambat. Namun dengan pemilihan dosis yang hati-hati,

flurazepam dan benzodiazepine lain yang memiliki kecepatan eliminasi lebih lambat dari

triazolam masih dapat digunakan secara efektif.

Efek samping

Benzodiazepine dosis hipnotik pada kadar puncak dapat menimbulkan efek samping

berikut :

kepala ringan

malas/tak bermotivasi

lamban

inkordinasi motorik

ataksia

gangguan fungsi mental dan psikomotorik

gangguan koordinasi berpikir

bingung

disaritria

amnesia anterograd

Kemampuan motorik lebih dipengaruhi dibandingkan kemampuan berpikir. Semua efek

tersebut dapat sangat mempengaruhi keterampilan mengemudi dan kemampuan

psikomotor lainnya. Interaksi dengan etanol dapat menimbulkan depresi berat. Efek

residual terlihat pada beberapa benzodiazepine dan berhubungan erat dengan dosis yang

diberikan. Intensitas dan insiden intoksikasi SSP umumnya meningkat sesuai dengan usia

pasien; farmakokinetik dan farmakodinamik obat.

Efek samping lain yang relatif lebih umum terjadi ialah lemas, sakit kepala, pandangan

kabur, vertigo, mual, dan muntah diare, nyeri epigastrik, nyeri sendiri, nyeri dada, dan

pada beberapa pasien dapat mengalami inkontinensia. Benzodiazepine dengan efek

antikonvulsi kadang-kadang malah meningkatkan frekuensi bangkitan pada pasien

epilepsi. Perubahan pola tidur pasien juga dapat terjadi pada pemberian hipnotik –

benzodiazepine.

Efek samping Psikologik :

Dapat menimbulkan efek paradoksal. Penggunaan kronik memiiki risiko terjadinya

ketergantungan dan penyalahgunaan, tapi tidak sama seperti obat hipnotik-sedatif

terdahulu serta obat yang dikenal sering disalahgunakan. Gejala putus obat dapat berupa

makin hebatnya kelainan yang semula akan diobati, misalnya insomnia dan ansietas.

Disforia, mimpi buruk, mudah tersinggung, berkeringat, tremor, anoreksi, dan pusing

kepala dapat terjadi pada penghentian obat secara tiba-tiba.

Indikasi

Penggunaan untuk terapi atau indikasi serta posologi (cara pemberian/bentuk sediaan),

dan dosis) beberapa benzodiazepine yang ada di pasaran dapat dilihat pada tabel berikut :

Nama obat

(nama Dagang)

Bentuk

sediaan

Penggunaan Terapi

(sebagai contoh)

Keterangan t ½ (jam) Dosis (mg)

Hipnotik-sedatif

Alprazolam

(XANAX)

Oral Ansietas Gejala putus obat

yang terjadi cukup

berat

12,0 ± 2,0 --

Klorodiazepoksid

(LIBRIUM)

Oral, im, iv Ansietas,

penanganan

ketergantungan

alcohol, anestesi

premedikasi

Lama kerja

panjang, akibat

metabolit aktifnya,

dan menurun

secara bertahap

10,0 ± 3,4 5,0 – 100,0;

1-3 x/hari

Klonazepam

(KLONOPIN)

Oral Gejala bangkitan,

tambahan terapi

pada mania akut,

dan kelainan

pergerakan tertentu

Terjadi toleransi

terhadap efek

antikonvulsi

23,0 ± 5,0 --

Klorazepat

(TRAXENE)

Oral Ansietas

Gejala bangkitan

Prodrug; aktif

setelah diubah

menjadi

nordazepam

2,0 ± 0,9 3,75 – 20,0;

2-4 x/hari

Diazepam

(VALIUM)

Oral, Iv, Im,

rectal

Ansietas, status

epilepsy, relaksasi

otot, anestesi pre

medikasi.

Prototip

benzodiazepine

43,0 ± 13,0 5,0 – 10,0

3-4 x/hari

Estazolam

(PROZOM)

oral Insomnia Efek sampingnya

menyerupai

triazolam

10,0 ± 24,0 1,0 – 2,0

Flurazepam

(DALMANE)

Oral Insomnia Pada penggunaan

kronik terjadi

akumulasi

74,0 ± 24,0 15,0 – 30,0

metabolit aktif

Halazepam

(PAXIPAM)

Oral Ansietas Aktif terutama

sebab diubah jadi

metabolit

nordazepam

14,0 --

Lorazepam

(ATIVAN)

Oral, im, iv Ansietas, anestesi,

pre medikasi

Hanya

dimetabolisme

lewat konjugasi

14,0 ± 5,0 2,0 – 4,0

Midazolam

(VERSED)

Iv, im Pre anestesi dan

intraoperatif-

anestesi

Benzodiazepin

yang sangat cepat

diinaktifkan

1,9 ± 0,6 -- *

Oksazepam

(SERAX)

Oral ansietas Hanya

dimetabolisme

lewat konjugasi

8,0 ± 2,4 15,0 – 30,0; **

3-4 x/hari

Quazepam

(DORAL)

Oral Insomnia Pada penggunaan

kronik terjadi

akumulasi

metabolit aktif

39.0 7,5 – 15,0

Temazepam

(RESTORIL)

Oral Insomnia Hanya

dimetabolisme

lewat konjugasi

11,0 ± 6,0 7,5 – 30,0

Triazolam

(HALCION)

Oral insomsia Benzodiazepine

yang sangat cepat

diinaktifkan :

dapat

menimbulkan

gangguan di siang

hari.

2,9 ± 1,0 0,125 – 0,25