Skenario A : risky hemofilia

1. Bengkak: pengumpulan cairan secara abnormal.2. Pendarahan: keluarnya darah dari pembuluh darah yang terluka.3. Bercak merah: Bintik merah pada kulit yang disebabkan oleh pecahnya trombosit4. Penyakit turunan: penyakit yang terpaut pada kromosom yang diturunkan.5. Memar: pengumpulan darah setempat akibat pecahnya dinding pembuluh darah dan umumnya menggumpal dalam rongga, organ/jaringan.6. Golongan darah: didefinisikan oleh satu atau lebih pengelompokkan antigenic selular yang dikendalikan oleh gen allelic dan menurut system ABO.

B. Identifikasi Masalah

1. Rizky beberapa kali mengalami benturan ringan yang menimbulkan bercak merah dan sering mengalami bengkak bengkak di pergelangan tangan.2. Rizky terjatuh dan mengalami luka ringan serta memar disekeliling lukanya serta terjadi pendarahan yang tidak terhenti hingga keesokan harinya.3. Adik Mariana meninggal dunia pada usia 4 tahun yang disebabkan oleh pendarahan yang tidak terhenti.4. Orang tua Sudiro merasa kurang yakin bahwa Rizky benar-benar merupakan cucu kandungnya karena penyakit yang diderita Rizky adalah penyakit turunan dan mendapatkan informasi bahwa Mariana memiliki kekasih yang bernama Taufik.

Main problemnya : Rizky terjatuh dan mengalami luka ringan serta memar disekeliling lukanya serta terjadi pendarahan yang tidak terhenti hingga keesokan harinya.Alasan : Karena dengan mengetahui bahwa Rizky mengalami pendarahan yang tidak terhenti, kita dapat mengetahui bahwa darahnya sukar membeku. Dengan demikian kita dapat mengetahui bahwa Rizky menderita hemophilia.

Hemofilia kan penyakit resesif terpaut kromosom X. Jadi ini penyakit turunan. Dengan demikian, orang tua Sudiro kan dapat melakukan tes DNA untuk membuktikan apakah Rizky cucunya atau bukan.

Problem Analysis

1a. Apa mekanisme bengkak dan bercak merah? benturan ringan pembuluh darah kapiler pecah Karena penderita hemofilia darah sukar membeku darah terus mengalir dan menumpuk di bawah kulit(di ruang interstitial jaringan) dan menimbulkan bercak merah (meluas) bengkak biasanya disebabkan aktivitas berlebihan pendarahan di persendian (lutut, pergelangan tangan, siku tangan) darah terakumulasi dalam ruangan persendian kumpulan darah membengkak

b. Apa yang menyebabkan Rizky mudah mengalami memar dan bengkak?- Karena ia menderita hemophilia dimana terjadi mutasi sehingga kekurangan factor pembekuan 8 dan 9.Trombosit bkn mrpkn sel,tp mrupkan fragmen sel granular brbntuk cakram, tdk brinti untuk homeostasis dan koagulasi yg d absorpsi ialah V, VIII,IX, protein,kontraktil aktomiosin atau trombostenin, granula mengandung serotonin vasokonstriktor yang kuat, agregasi ADP, fibrinogen,factor von willebrand, factor 3 dan 4 trombosit,calcium, serta enzim- enzim. XIIprotrombin trombin XI IXVII akan membuat jaringan ekstraseluler VIIICaXa

Fibrinogen fibrinAgregasi ADP mmbutuhkan enrgi yg cukup bnyk maka dri reaksi oksidasi/pmbkrn akan d dptkan energy dan sisa pmbkrn.reaksi oksidasi mmbutuhkan oksigen. Menyebakan sel darah kekurangan oksigen tapi hal ini dapat d homeostasis oleh trombosit .Pada pndrita hemophilia A (tdk memilki factor VIII),hemophilia B (tdk memilki factor IX ,dan kekurangan K), maka tidak dapat mengaktivasi factor X mnjd Xa membuat tbh kekurangan protein (hipoproteinomia) >tek osmotic koloid>retensi natrium dan air>edemaDan Rizky mudah mnglmi memar, karena kulit yng mmilki sensivitas tinggi dmn d bawah kulit atau jaringan interstisial akan trjd memar atau lebam kebiruan kendati hanya brsl dri bnturan karena pada orang normal trjd pmbkuan drh yg cpt. Di sisi lain jika luka sobek di permukaan kulit, darah akan terlihat mengalir keluar perlahan kemudian pasti menjadi kumpulan darah yang lembek. Sumber: (Sylvia A.Price &Lloraine M.Wilson,2003)Fungsi faktor VIII, faktor Von Willebrand dan faktor IXFaktor VIII adalah suatu glikoprotein yang dibentuk di sel sinusoidal hati. Produksi F VIII dikode oleh gen yang terletak pada kromosom X. Di dalam sirkulasi F VIII akan membentuk kompleks dengan faktor von Willebrand. Faktor von Willebrand adalah protein dengan berat molekul besar yang dibentuk di sel endotel dan megakariosit. Fungsinya sebagai protein pembawa F VIII dan melindunginya dari degradasi proteolisis. Di samping itu faktor von Willebrand juga berperan pada proses adhesi trombosit. Faktor VIII berfungsi pada jalur intrinsik system koagulasi yaitu sebagai kofaktor untuk F IXa dalam proses aktivasi F X (lihar skema koagulasi). Pada orang normal aktivitas faktor VIII berkisar antara 50 150%. Pada hemofilia A, aktivitas F VIII rendah. Faktor VIII termasuk protein fase akut yaitu protein yang kadarnya meningkat jika terdapat kerusakkan jaringan, peradangan, dan infeksi. Kadar F VIII yang tinggi merupakan faktor resiko trombosis.Faktor IX adalah faktor pembekuan yang dibentuk di hati dan memerlukan vitamin K untuk proses pembuatannya. Jika tidak tersedia cukup vitamin K atau ada antagonis vitamin K, maka yang terbentuk adalah protein yang mirip F IX tetapi tidak dapat berfungsi. Gen yang mengatur sintesis F IX juga terletak pada kromosom X. Faktor IX berfungsi pada jalur intrinsik system koagulasi yaitu mengaktifkan faktor X menjadi Xa (lihat skema koagulasi). Nilai rujukan aktivitas F IX berkisar antara 50 150%. Aktivitas F IX yang rendah bisa dijumpai pada hemofilia B, defisiensi vitamin K, pemberian antikoagulan oral dan penyakit hati.

c. Mengapa bercak yang timbul berwarna merah?Heme = Fe, bilirubin. sel darah merah Hb Globin : imunitas globular Hemoglobin dalam bilirubin mengandung stercobilin yg terdapat pada feses, sedangkan Biliverdin terdapata pada urobilin (urin) Bercak yang timbul berwarna merah karena darah mengandung hemin.

d. Apakah ada hubungan antara umur, jenis kelamin dengan penyakit yang diderita Rizky dalam kasus ini?pada umur tidak ada hubungannya, sedangkan pada jenis kelamin Hemofilia paling banyak di derita hanya pada pria. Wanita hamper tidak pernah mengalami hemofilia karena paling sedikit satu dari kedua kromosom X nya mempunyai gen yang sempurna. Bila salah satu kromosom X nya mengalami defisiensi , ia menjadi carrier hemofilia dan akan menurunkan penyakit pada separuh anak prianya dan sifat carrier pada separuh anak wanitanya.Wanita akan benar-benar mengalami hemofilia jika ayahnya adalah seorang hemofilia dan ibunya adalah pemabawa sifat (carrier).

2.a. Apa yang menyebabkan perdarahannya tidak berhenti sampai keesokan harinya? adanya trauma eksternal seperti cedera pembuluh darah rusak atau pecah darah keluar dari sistem kardiovaskular pendarahan kurangnya factor pembekuan darah sehingga darah sukar membeku

b. Bagaimana mekanisme pembekuan darah ? Cedera vaskular respon vasokontriksi adhesi trombosit ADP dilepaskan trombosit membuat agregasi trombosit terbentuk sumbatan trombosit dan diperkuat oleh fibrin Aktivator protrombin : protrombin trombinTrombin : fibrinogen fibrin yang merangkai trombositProduksi fibrin dimulai dari pengaktifan faktor X menjadi Xa

Pada skenario terjadi gangguan koagulasi Gen daktor VIII dan faktor IXFVIII : Globulin antihemofilik : suatu faktor plasma yang berperan dalam aktivasi protrombinFIX: faktor christmas : faktor serum yang berkaitan dengan FVIII dalam aktivasi protrombin

Trombosit pecah Protrombin

Enzim trombokinase

Trombin

FibronogenFibrinogen monomerCa + KBenang-benang fibrin

Luka tertutup.Benang-benang fibrin merangkai trombosit sel darah dan plasma darah

c. Penyakit apa saja yang mungkin timbul akibat gangguan pada proses pembekuan darah ?- Hemofiliaa. hemofilia A : tidak memiliki faktor VIII. 80% penderitab. hemofilia B : defisiensi atau tidak adanya faktor IXc. hemofilia C : bukan dalam kromosom X, tetapi pd autosom, tak ada faktor XI Von Willebrand Autososomal dominan, pendarahan saluran kemih, aktivasi koagulan VIII rendah Hemofilia C dan von willebrand dapat disingkirkan.

d. Penyakit apa yang diderita Rizky ? Hemofiliae. resesif terkait Xf. klasifikasi : berat (kadar aktivitas faktor 1%), sedang (1-5%), ringan (>5%)g. mutasi gen FVIII dan FIXh. sifat letal : wanita, karena abortus pada masa embrio. Tapi ada kasus yang jarang : Sindrom turner (XO), sindrom feminisasi testicular (wanita yang hanya memiliki 1 kromosom X)

e. Bagaimanakah struktur makroskopik dan sel darah merah?- kepingan eritrosit manusia memiliki diameter sekitar 6-8 m, lebih kecil daripada sel-sel lainnya yang terdapat pada tubuh manusia. Eritrosit normal mamiliki volume sekitar 9fL (9 femto liter) sekitar sepertiga dari volume diisi oleh hemoglobin, total dari 270 juta Molekul hemoglobin, dimana setiap molekul membawa 4 gugus heme. Orang dewasa memiliki 2-3 x 10 eritrosit setiap waktu (wanita memiliki 4-5 juta eritrosit per mikroliter darah dan pria memiliki 5-6 juta, sedangkan orang yag tinggal di dataran tinggi yang memiliki kadar oksigen yang rendah maka cenderung untuk memiliki sel darah merah yang lebih banyak). Eritrosit terkandung di darah dalam jumlah yang tinggi dibandingkan dengan pertikel drah yang lain, seperti misalnya sel darah putih yang hanya memiliki sekitar 4000-11000 sel darah putih dan platelet yang hanya memiliki 150000-400000 di setiap mikroliter dalam darah manusia. Pada manusia, hemoglobin dalam sel darah merah mempunyai peran untuk mengantarkan lebih dari 98% oksigen keseluruh tubuh, sedangkan sisanya terlarut dalam plasma darah. Eritrosit dalam tubuh manusia menyimpan sekitar 2.5 gram besi, mewakili sekitar 65% kandungan besi didalam tubuh manusia.

f. Apa unsure-unsur dari sel darah dan fungsinya?

1. sel darah merah (eritrosit) : berfungsi sebagai transport atau pertukaran oksigen (O) dan Karbondioksida (CO). 2. sel darah putih (leukosit): berfungsi untuk mengatasi infeksi. 3. Trombosit: untuk hemostasis.- Plasma darah : hormone, enzim,CO2Protein ada albumin, merangsang garam- garam mineral dan menjaga tekanan osmotikglobulin darah (untuk anti body,fibrinogen untuk pembekuan serum, sel darah)

3 a. Apakah ada hubungan dengan antara gejala yang diderita oleh Rizky dengan adik ibunya? Ada hubungan, karena Rizky menderita penyakit menurun genetic disease yang terpautKromosom X

b. Mengapa ibunya tidak mengalami hal yang serupa?- Hemofilia carrier c. Bagaimana pedigree dari keluarga Rizky?pedigree keluarga Mariana

Kemungkinan adiknya perempuankemungkinan adiknya laki-laki

4a.bagaimana cara menentukan golongan darah? b. Apa yang dimaksud dengan penyakit keturunan? c. Apa saja penyakit turunan? d. Bagaimana mekanisme penurunan penyakit? e. Bagaimana cara mengetahiu orang tua Rizky dengan penentuan golongan darah? f. Apa pemeriksaan paling tepat untuk menentukan hubungan antara Rizky dengan orang tuanya? g. Bagaimana cara tes DNA?a. Mula-mula sel darah merah dipisahkan dari plasma dan diencerkan dengan saline. Kemudian satu bagian dicampur dengan aglutinin anti-A dan yang lainnya dicampur aglutinin anti-B. setelah beberapa menit periksa di bawah mikroskop ,bila sela darah menggumpal (teraglutinasi) maka terjadi reaksi antibody-antigen (+)Golongan darahSERUM

Anti-AAnti-B

O--

A+-

B-+

AB++

(+)= menggumpal(-)=Tidak menggumpal b. Penyakit turunan adalah istilah umum untuk semua gangguan yang disebabkan oleh mekanisme genetic yang terdiri dari abrasi/anomali kromosom, gangguan mendelian/monogenic/gen tunggal dan gangguan multifaktorial. c. Jenis-jenis penyakit turunan :1. Penyakit gen tunggal yang diwariskan secara mendeliana. Dominan autosomal : akondroplasia, von willebrand, huntington.b. Resesif autosomal : albinesma, buta warna, sel sabit, PKU, galaktosemia.c. Terkait X : hemofilia A dan B, hipogamaglobulinemia bruton.d. Terkait Y : disgenesis gonad, tipe XY.e. Mitokondria : sindrom kearns sayre, neuropati optik herediter leber.2. Kelainan kromosoma. Sindrom downb. Sindrom patauc. Sindrom edwardsd. Sindrom turnere. Sindrom klinefelter3. Kelainan multifaktora. Alkoholismeb. Alzheimerc. Osteoporosisd. Diabetes Mellituse. Jantung Koroner

d. Hemofilia terjadi akibat adanya mutasi pada gen yang menghasilkan Faktor VIII dan IX. Dan ini terjadi pada kromosom X.

Gambar 2Gambar 2 memperlihatkan apa yang akan terjadi jika seorang laki - laki penderita hemofilia memiliki seorang anak dari seorang wanita normal.Semua anak perempuan akan menjadi pembawa sifat hemofilia (carrier), jika mereka mewarisi kromosom X yang membawa sifat hemofilia dari sang ayah. Dan semua anak laki - laki tidak akan terkena hemofilia, jika mereka mewarisi kromosom Y normal dari sang ayah.

Gambar 3Gambar 3 menggambarkan keadaan keturunan, jika seorang laki- laki normal memiliki anak dari seorang wanita pembawa sifat hemofilia hemofilia.Jika mereka mendapatkan anak laki -laki, maka anak tersebut 50% kemungkinan terkena hemofilia. Ini tergantung dari mana kromosom X pada anak laki - laki itu didapat. Jika ia mewarisi kromoson X normal dari sang ibu, maka ia tidak akan terkena hemofilia. Jika ia mewarisi kromosom X dari sang ibu yang mengalami mutasi, maka ia akan terkena hemofilia.Dengan jalan yang sama, sepasang anak perempuan memiliki 50% kemungkinan adalah pembawa sifat hemofilia. Ia akan normal jika ia mewarisi kromosom X normal dari sang ibu. Dan sebaliknya ia dapat mewarisi kromosom X dari sang ibu yang memiliki sifat hemofilia, sehingga ia akan menjadi pembawa sifat hemofilia.

e. Sistem ABO (golongan darah)kemungkinan ayah Rizky

Sudiro >< MMN , MN

N >< NNM , MN

M >< NMNM , N

MN >< MNM , N , MN-

N >< MNN , MNM

M >< MNM , MNN

f. dengan menggunakan tes DNAg. Mekanisme Tes DNA Dengan Sampel DarahBlood SamplesDNA ExtractionPCR Amplification of the Gene of InterestElectrophoresisVisualizationDNA AnalysisResult

Sebuah kelainan genetik adalah penyakit yang disebabkan oleh kelainan pada gen atau kromosom. Di mana kekacauan adalah hasil dari mutasi gen tunggal, dapat disampaikan kepada generasi berikutnya dalam beberapa cara. Genomik pencetakan dan uniparental disomy Namun, mungkin mempengaruhi pola-pola warisan. Perpecahan antara jenis dominan resesif dan tidak "keras dan cepat" walaupun perpecahan antara autosom dan terkait-X jenis (karena jenis terakhir murni dibedakan berdasarkan lokasi kromosom gen). Ada autosom dominan, autosom resesif, X-linked dominan, resesif terkait-X, Y-link, dan mithocondrial yang berkaitan dengan penyakit genetik.Prinsip-prinsip Mendel Warisan GenetikHukum Pertama Mendel adalah hukum "Pemisahan dari Karakteristik."Ini mengatakan bahwa dari sepasang karakteristik (misalnya biru dan warna mata coklat) hanya satu dapat direpresentasikan dalam gamet. Apa yang ia maksudkan adalah bahwa untuk setiap pasang karakteristik hanya ada satu gen dalam gamet meskipun terdapat dua gen dalam sel biasa. Jika mata Anda berwarna biru, hijau atau abu-abu Anda memiliki dua alel untuk mata biru (bb), maka gamet Anda harus memiliki alel biru (b); jika matamu cokelat Anda mungkin memiliki dua alel cokelat (BB), maka gamet memiliki satu alel untuk coklat (B) atau Anda mungkin memiliki salah satu alel dari setiap jenis (Bb), dalam hal ini Anda membuat dua jenis gamet beberapa cokelat mengandung alel (B) dan beberapa mengandung alel biru (b).

Hukum Kedua Mendel adalah hukum "Independent Assortment"

Hal ini mengatakan bahwa selama dua karakteristik gen yang diwariskan secara mandiri.Jika Anda memiliki genotipe AaBb Anda akan membuat empat macam gamet: mereka akan berisi kombinasi dari kedua AB, Ab, aB atau ab. Misalkan salah satu orangtua Anda memiliki genotipe AABB maka Anda akan mewarisi AB dari orangtua ini. Misalkan juga bahwa Anda memiliki orangtua lain genotipe aabb maka Anda akan memiliki ab mewarisi dari orang tua ini. Kombinasi dari AB dan ab adalah tipe orangtua. Genotipe Anda adalah AaBb dan beberapa anak-anak Anda akan mewarisi orang tua ini jenis AB atau ab baik dari Anda. Namun, mungkin juga untuk beberapa anak-anak Anda untuk mewarisi kombinasi baru yang disebut "ulang combinants dari Anda. Ini adalah Ab dan aB.

2. PedigreePedigree kita gunakan untuk:1. menunjukksn silsilah sejarah genetik keluarga dalam apa yang mirip dengan "pohon keluarga genetik".

2. menunjukkan fenotipe tertentu sifat genetik dari satu generasi ke generasi berikutnya dalam sebuah keluarga.

3. Sebagian besar waktu genotipe dari individu-individu dapat ditentukan juga dengan menggunakan pemahaman Anda tentang warisan4. Setiap generasi diwakili oleh bilangan Romawi, dan setiap orang dalam satu generasi dilabeli dengan angka dalam urutan mereka lahir.

5. Kuadrat adalah kalangan laki-laki dan perempuan.

6. Biasanya yang teduh atau simbol gelap menunjukkan kondisi yang sedang dipelajari.

7. Individu dalam setiap generasi diberi nomor dari kiri dalam angka arab sebagai subskrip, III1, III2, III3 dll

T e s D N ATerbagi 2:1. Tes Paternitas 2. Tes maternitas

1. Tes Paternitas adalah tes DNA untuk menentukan apakah seorang pria adalah ayah biologis dari seorang anak. Tes paternitas membandingkan pola DNA anak dengan teduga ayah untuk memeriksa bukti pewarisan DNA yang menunjukkan kepastian adanya hubungan biologis.2. Tes maternitas adalah tes DNA untuk menentukan apakah seorang wanita adalah ibu biologis dari seorang anak seperti pada tes paternitas, tes ini membandingkan pola DNA anak dengan terduga ibu untuk menentukan kecocokan DNA anak yang diwariskan dari terduga ibu.3. Mekanisme tes DNA Cara pengambilan sampleSampel darah diambil sebanyak 2ml dengan menggunakan tabung EDTA kemudian diberi label yang jelas, dan tanggal pengambilan sample. Sample disimpan pada suhu 40 C. Identifikasi DNA untuk tes paternitas dilakukan dengan menganalisa pola DNA menggunakan marka STR( short tendem repeat). STR adalah lokus DNA yang tersusun atas pengulangan 2-6 basa. Dalam genom manusia dapat ditemukan pengulangan basa yang bervariasi jumlah dan jenisnya, Identifikasi DNA dengan penanda STR merupakan salah satu prosedur tes DNA yang sangat sensitif karena penanda STR memiliki tingkat variasi yang tinggi baik antar lokus STR maupun antar individu.

Prosedur tes DNAPada analisis STR, penguji harus : mengestraksi DNA dari sel pada sample Quantify DNA Memperbanyak DNA menggunakan PCR Menggunakan capillary electrophoresis untuk mengestrak hasil replikasi DNA.

Mekanisme Tes DNA Dengan Sampel mukosa pada pipiDNA CollectionCell IsolationDNA Extraction And PurificationPCR AmplificationSequencingDNA Analysis

DNA CollectionDNA diambil dari mukosa pipi tepatnya pada buccal cell .Cell IsolationSel diisolasi atau pemisahan dari swab. Langkah ini menggunakan buffer yang disuspensikan ke larutan.DNA extraction & purificationDNA dipisahkan dari sel melalui proses lysis. Pada saat proses lysis berlangsung, sel meningkatkan suhunya untuk memecahkan membran sel. Setelah membran hancur, DNA dikeluarkan menuju ke larutan.PCR amplificationSelama proses PCR, rantai DNA dipisahkan pada suhu yang panas. Primer ditambahkan ke reaksi tersebut. Primer ini dispesifikasikan pada masing-masing pembuat kromosom Y. Primer dibuat agar stick menempel pada rantai DNA. Setelah rantai DNA ditempelkan pada sekeliling DNA, maka terjadi perubahan pada wilayah yang berduplikasi dengan menggunakan enzim TAQ polimerase. Proses tersebut dilakukan berulang-ulang untuk memperjelas pembuatan kromosom Y. Selama beberapa jam, proses PCR ini akan meng-copy berjuta-juta keturunan dari pemeriksaan tadi.SequencingSequencing ini merupakan proses terakhir dari prosedur DNA tes dan dilakukan visualisasi dari pembuatan kromosom Y. Selama sequencing, DNA diletakkan pada kapiler yang mengandung matriks gel. Berdasarkan tipe pembuatan, DNA akan berpindah menuju gel dengan laju yang berbeda, kemudian dipisahkan menjadi pita. Sebagai pita pada label DNA yang bergerak menuju kapiler, sehingga pita-pita ini dideteksi oleh sinar laser yang mengumpulkan informasi tentang ancestral marker type.DNA AnalysisInformasi yang didapat dari sequencing akan ditransfer ke komputer yang kemudian akan menampilkan hasil sebagai suatu kurva. Setiap kurva akan diletakkan ke salah satu penanda keturunan. Data kasar ini akan diubah ke data-data keturunan yang kemudian digunakan untuk membuat laporan indikasi akhir.

KESIMPULAN : Rizky 4 tahun anak dari Mariana mengalami pendarahan yang tidak terhenti karena menderita hemophilia dan kemungkinan besar anak kandung dari Sudero.

SKENARIO B : TALASEMIA B

1. Pale: Sangat Pucat2. Blood transfusion: Memasukan darah lengkap atau komponen darah secara langsung ke aliran darah3. Hepatosplenomegaly: Pembesaran hati dan limpah / merupakan suatu keadaan pembesaran hati dan limpa yang diakibatkan oleh adanya penimbunan besi (Fe).4. Hb: Pigmen pembawa oksigen eritrosit yang berkembang didalam sumsum tulang belakang5. MCV: Mean corpuscular volume6. MCH: Mean corpuscular hemoglobin ,kandungan hemoglobin eritrosit rata-rata7. WBC: white blood cell / sel darah putih8. Differential count: Perhitungan untuk masing-masing komponen leukosit yg terdiri dari neutrofitl segmen,batang (sel),eosinofil,basofil,limposit,monosit.9. Direct biilirubine: Konsentrasi bilirubin yang tinggi dapat menyebabkan ik terus.bilirubin yang telah diambil oleh sel-sel hati dan dikonjugasikan membentuk bilirubin glukoronid yang larut dalam air10. Indirect biilirubine: Bilirubin yang tidak berkonjugasi.bentuk bilirubin yang larut dalam lemak yang bersiklurasi dengan asosiasi longgar terhadap protein .11. Ferritine : Kompleks besi apoferitin yang merupakan bentuk utama penyimpanan besi di dalam tubuh 12. Hb electrophoresis: Pemisahan hemoglobin berdasarkan perbedaan kecepatan pemindahan dlm media listrik buatan.13. Peripheral blood smear: Pembelajaran mikroskopik dengan menyebarkan darah perifer pada gelas objek14. Target cell: Eritrosit yang tipis abnormal dimana bila diwarnai ,menunjukan pusat gelap dan cincin hemoglobin perifer yang dipisahkan oleh suatu cincin pucat tak terwarnai yang mengandung hemoglobin .15. Basophilic stiplins: Keadaan atau gambaran berbintik-bintik sel-sel darah merah pada basofilia16. Reticulocytosis:Pembentukan retikulohistioma multiple.Identifikasi masalah :1. Unyil 2 years old boy is very pale ,and he lives in kayuagung with parents and siblings.2. He first time he got blood transfusion when he was 6 mounth old and the doctorasked unyil to come to hospital for blood transfusion every mounths,but they can because they are poor.3. Unyil older sister died when she was 3 years and very pale and unyils cousin also died when he was 4 yaers old and also very pale.4. Maryam is a second cousin of amir (unyils father)5. Unyil belly rather big (hepatosplenomegaly) than normal and his skin yellowish block.6. Unyils body weight :8 kg and his height :84 cm,when he was born BW :3.6 kg and his body length :50cm7. Different laboratory result between unyils ,maryam,and amir .Main problem : perlu transfuse darah dan pucat. Karena apabila kita mengetahui bahwa Unyil perlu transfuse darah setiap bulannya, maka kita dapat mendiagnosa penyakit yang diderita Unyil dan kita juga dapat mengetahui bahwa ini adalah penyakit keturunan yang diwariskan kedua orang tuanya yang melakukan perkawinan sedarah.Analisis masalah1. a) Bagaimana penyebab dan mekanisme pucat ?Pucat disebabkan berkurangnya volume darah,berkurangnya hemoglobin ,vasokonstriksi untuk memaksimalkan pengiriman oksigen ke organ-organ vital, sehingga bagian perifer / kulit kekurangan aliran darah dan oksigen dan terlihat pucat.

b) Adakah hubungan antara umur ,gender, dan tempat tinggal dengan penyakit yg diderita unyil? Hubungan dengan umur: talashemia bisa terkena pada saat didalam kandungan/penyakit keturunan (tidak ada hubungan) Gender:tidak ada hubungan karena bawaan aoutosom Tempat tinggal : kebanyakan didaerah asia dan tropis

c. Apa hubungan pucat dengan transfuse darah yang dilakukan unyil?Unyil pucat karena anemia, kekurangnya hemoglobin di dalam darah, yang disebabkan oleh jumlah sel darah merah yang terlalu sedikit atau jumlah hemoglobin dalam sel terlalu sedikit. Transfusi darah yang dilakukan untuk mempertahankan kadar hemoglobin normal dalma darah.2. a) Mengapa unyil harus ditransfusi darah setiap bulan bagaimana jika unyil tidak ditransfusi darah?Pada thalassemia, terjadi penghancuran sel eritrosit sangat cepat, sebelum waktunya sehingga penderita akan tampak pucat, gizi kurang, pertumbuhan kurang dan perut makin lama makin membuncitkarena terjadi pembesaran hati dan limpa (hepatosplenomegali).Keadaan pucat (anemia) tersebut harus ditanggulangi dengan pemberian transfusi darah, untuk menaikkan kadar Hemoglobin (Hb) ketingkat normal yaitu 10. Sehingga darah dapat berfungsi normal mengedarkan nutrisi dan oksigen yang dibutuhkan setiap organ dan sel tubuh manusia. Selain itu apabila dak dilakui tranfusi darah, maka ia akan kekurangan hemoglobin sehingga tidak dapat mengedarkan oksigen ke tubuh, eritopoiesis ningkat jadi sumsung tulang harus kerja lebih keras untuk menghasilken eritrosit --- tulang terganggu, lemas krn kurang hb.Mengapa walaupun lah transfuse darah, sdm nya tetap hancur ?- karean darah yang ditranfusi kan belum tentu muda sementara sdm t kan umurnya kan 120 hari. Jadi mungkin saja darah yang ditranfusi t darah yang sudah tua , jadi malah makin banyak yang dirombak sdm ny., trus yang rusak tu bukan darah transfuse melainkan darah pasien. Sdm yang normal kan 4 liter, jadi palingan yang ditranfusi t 1 liter. Selain itu kalau nak elektroforesis, paling idak 2 3 bln abis transfuse.b) Mengapa unyil harus ditransfusi darahnya sejak ia berusia 6 bulan ?thalasemia mayor , gejala klinik telah terlihat sejak anak baru berumur kurang dari 1 tahun ,yaitu: lemah pucat perkembangan fisik tidak sesuai dengan umur berat badan berkurang tidak dapat hidup tanpa transfuse darah3. a) Apakah hubungan antara penyakit yang diderita unyil dengan yang diderita saudara perempuan dan sepupu unyil,serta dengan adanya perkawinan saudara sepupu orang tua unyil ?Penyakit yang diderita Unyil dan saudara perempuan serta sepupunya adalah penyakit keturunan. Hal ini dapat dibuktikan dengan hukum mendel.

HUKUM MENDELAmir MaryamGenotip:ThthThthGamet:Th,thTh,th

ThTh

ThThThThth

thThthThth

Fi: ThTh, Thth, thth25% anak normal ,50% pembawa sifat,25% penderita TALASEMIAb) Bagaimana pedigree keluarga unyil ?pedigree

4. a) Apakah hubungan antara hepatosplenomegaly dan warna kulit yang hitam kekuningan dengan penyakit yang diderita unyil ?- Talasemia --- sel darah merah mudah pecah dan rusak --- ningkatke hemolisis (perombakan eritrosit yang berlebihan di hati) --- eritrosit kan mengandung Hb --- Hb akan pecah oleh sel makrofag --- Hb dipecah jadi Heme dan globin. Globin masuk lagi ke asam amino. Sementara heme mengandung 3 hal : 1. Fe yang akan di dalam hati dalam bentuk Feritin dan hemosiderin. Apabila hemolisis ningkat, kadar feritin kan banyak, maka akan terjadilah penimbunan besi di hati (hepatomegali) dan kulit (wanra hitam) --- 2. CO yang akan dikeluarkan melalui paru2 --- 3. Biliverdin yang akan direduksi menjadi bilirubin yang akan dikeluarkan melalui urin dan feses (urobilinogen). Kalau hemolisis ningkat --- kadar bilirubin (indirect) berlebihan --- keluar ke cairan ekstraselular --- kulit jadi kuning.- Limpa (spleen/spleno) : menghancurkan eritrosi yang tua dan abnormal.Talasemia : sel darah merah nya mudah pecah. Dan akan cepat dihancurkan di limpa dengan bantuan makrofag --- makin banyak yang dak normal --- kerja limpa makin berat --- bengkak (splenomegali)

b) Bagaimana patofisiologi dan mekanisme hepatosplenomegaly dan perubahan warna kulit unyil ?Patofisiologi :Transfusi darah meningkat hemolisis meningkat kadar Fe dari heme meningkat Ferritine meningkat terjadi penimbunan Fe hepatosplenomegalyperubahan warna kulit : transfusi darah meningkat hemolisis meningkat biliverdin hasil reduksi heme meningkat bilirubin meningkat khususnya yang indirect penumpukan bilirubin pada cairan extraseluler kulit kekuningan

c)Pemerikasaan apa yang tepat untuk mengetahui penyakit unyil ? test darah including complete blood count (CBC) special hemoglobin test

5. Apa interpretasi dari BB dan TB unyil ,dan BB dan TB saat unyil lahir ? Berikut adalah rumus perkiraan berat badan anak balita yang normal :UMURBERAT BADAN (KG)

Lahir3,25

5-12 bulan{Usia (Bl) + 9 } : 2

1-6 tahun{Usia (th) x 2 } + 8

6-12 tahun{Usian(th) x 7 -5} : 2

Berikut adalah rumus perkiraan tinggi badan anak balita yang normal :UMURTINGGI BADAN (cm)

Lahir50 cm

1 tahun75 cm

2 12 tahunUsia (th) x 6 + 77

Berat badan Unyil pada usia 2 tahun : 8 kgSeharusnya menurut perhitungan : 2 x 2 + 8 = 12 kg

Tinggi badan Unyil pada usia 2 tahun : 84 cmSeharusnya menurut perhitungan : 2 x 6 + 77 = 89 cm Atau cara hitungnya : BB 8 + 2n, TB 80 + 5 n Dari hasil yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa Unyil kekurangan gizi. Hal ini disebabkan karena : Hepatosplenomegali yang diderita oleh Unyil menyebabkan nafsu makannnya berkurang sehingga asupan makanan berkurang mengakibatkan gangguan gizi. Bila kadar hemoglobin dipertahankan tinggi lebih kurang 10 gr/dl disertai pencegahan hemokromatosis maka gangguan pertumbuhan tidak terjadi. Karena kalau hepatosplenomegali --- hati bengkak dan neken lambung (pencernaan makanan). Akibat pemberian tranfusi darah yang berulang dan penggunaan deferoksamin untuk kelasi besi yang tidak teratur akan terjadi penimbunan besi. Kadar bbesi yang berlebihan di dalam tubuh akan diubah menjadi ferrtine, gangguan berbagai fungsi organ dapat terjadi bila kadar ferritine plasma lebih dari 2000 ng/m2. Kadar ferritine plasma yang tinggi dapat menyebabkan penurunan kadar Zn dalam darah, karena Fe dan Zn bersaing pada saat akan berikatan dengan transferol (binding sife), setelah diabsorpsi pada mukosa jejunum dan ileum, sedangkan fungsi Zn itu sendiri untuk metabolisme protein, lemak dan karbohidrat.

6. Bagaimana interpretasi masing-masing dari labaoratorium yang dilakukan unyil dengan orang tua dalam kasus ini ?KomponenUnyilInterpretasiMaryamInterpretasiAmirInterpretasiNilai Normal

Hb (g/dl)6abnormal10abnormal11abnormalLaki-laki = 13,4-17,6 g/dlPerempuan = 12,0-15,4Anak2 = 11-13

MCV (m3/eritrosit)60abnormal65abnormal68abnormal82-98

MCH (pg/eritrosit)22abnormal25abnormal26abnormal27-31

WBC (juta sel/mm3)6500normal5000normal6000normal4,0-11,0x109

Trombosit (sel/mm3)260000normal250000normal275000normal150- 400 x

Indirect bilirubin (mg/dl)2abnormal0.7normal0.8normal0,2-0,7 mg/dl

Direct billirubin (mg/dl)0.5abnormal0.3normal0.2normal0.1-0.3 mg/dl

Total (mg/dl)2.5abnormal1normal1normal0,3-1,0 mg/dl

Ferritine (g/L)600abnormal350abnormal360abnormalLaki-laki = 15-200 g/LPerempuan = 12-150 g/L

Hb A(%)73%abnormal90%abnormal91%abnormal95-98 %

Hb A2 (%)15%abnormal8%abnormal7%abnormal2-3 %

Hb F (%)12%abnormal2%abnormal2%abnormal 98 --- sdm berukuran makrositik > 8 mikrometer.3. MCH ( Mean corpuscular hb) : dak normal --- hipokromik4. Total bilirubin : bilirubin adalah produk utama dari penguraian sdm yang tua. Bilirubin disaring dari darah oleh hati dan dikeluarkan pada cairan empedu. Kalau hati rusak, bilirubin akan ningkat.5. Feritin : bentuk utama penyimpanan besi di hati. Kalau tinggi, berarti kadar besinya banyak di hati.6. Retikulositosis : tubuh kekurangan sdm --- sumsum tulang bekerja lebih cepat untuk menyuplai darah --- darah merah yang muda dan masih berinti keluar ke tubuh.

Nb : Talasemia betaTalasemia beta tu penurunan sintesis beta globin, dengan demikian rantai globin kan dominanny alfa. Rantai globin : 2 alfa( setiap alfa ado sepasang jadi ada4 ) dan 2 beta (samo cak alfa). Na kan alfa yang dominan ini berikatan dengan beta yang masih ada sedangkan ka nada alfa yang dak berikatan dengan beta, yang dak berikatan ini akan membuat sdm tu mudah pecah dan hemolisis. Sintesis Hem pada Hemoglobin

Sintesis rantai globin terjadi di dalam ribosom sitoplasma yang dipengaruhi oleh gen-gen penentu rantai globin dengan susunan asam amino. Sintesis globin ini dikendalikan oleh gen yang mengatur susunan asam amino dan gen yang mengatur kecepatan sintesis rantai globin (Yuwono A, 2007). Rantai polipeptida alfa terdiri atas 141 asam amino dan rantai beta, delta, dan gamma terdiri dari 146 asam amino (Pantjita, 1997). Rantai globin dapat dibagi menjadi dua kelompok:1. Kelompok (Alpha like) terdiri dari rantai alfa dan rantai zeta.2. Kelompok (Beta like) terdiri dari rantai beta, gamma, delta, dan epsilon.Kedua kelompok tersebut ditentukan oleh kelompok gen (gene cluster) yang terletak pada kromosom yang berbeda, yaitu masing-masing pada kromosom nomor 16 untuk kelompok dan kromosom nomor 11 untuk kelompok . Kelompok gen pada kromosom 16 mengandung dua gen zeta (diantaranya pseudogen) dan tiga gen alfa (satu diantaranya pseudogen). Pseudogen adalah gen strukturnya mirip sekali dengan gen asli tetapi tidak menghasilkan protein fungsional dan ditandai dengan awalan psi ().Urutan gen pada kromosom 16 (5-3) adalah:Zeta - psi zeta - psi alfa1 - alfa1 - alfa2Sedangkan urutan gen pada kromosom 11 adalah:Epsilon Gamma - A gamma - psi beta delta beta (Purnomo S, 2000).Setelah sintesis hem dan sintesis globin selesai, maka kedua unsure tersebut akan berikatan membentuk hemoglobin.Secara fungsional eritrosit berfungsi mengikat dan membawa O2 ke jaringan dan mengembalikan CO2 dari jaringan ke paru-paru. Oksigen dalam tubuh ada 2 bentuk, yaitu: oksigen fisik yang terlarut dalam darah dan oksigen terikat secara kimia oleh hemoglobin. Dikarenakan kelarutan okasigen dipengarugi oleh tekanan parsial O2 dan suhu, dimana hal itu merupakan factor yang sangat berubah-ubah sehingga untuk memenuhi kebutuhan O2 dalam jumlah besar dibutuhkan mekanisme lain yaitu aksigen terikat secara kimia. Hal ini dilakukan oleh hemoglobin dimana terjadi ikatan antara oksigen dengan hemoglobin sebagai oksihemoglobin. Pengikatan O2 oleh hemoglobin khususnya dilakukan oleh besi (Mohamad Sadikin, 2001). Hemoglobin terdiri dari hemoglobin normal dan hemoglobin patologis. Hemoglobin normal diantaranya, yaitu: Hb A (hemoglobin normal dewasa, terdiri 2 rantai alfa dan 2 rantai beta), Hb A2 (hemoglobin normal dewasa, terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai delta), Hb F (Hb normal pada janin, terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai gamma), Hb Gowers (Hb normal pada awal khidupan embrio dan hilang sebelum lahir), Hb Portland (Hb normal pada janin akhir trimester pertama) (Newman Dorland, 2005). Hemoglobin patologis merupakan akibat dari adanya kelainan produksi hemoglobin. Hemoglobin tersebut yaitu:- Hb H : hemoglobin tetramer beta () yang memiliki afinitas tinggi terhadap O2.- Hb Barts : hemoglobin tetramer gamma () yang memiliki afinitas tinggi terhadap O2.- Hb A1c : hemoglobin A terglikasi, terdapat satu heksosa pada terminal N rantai , konsentrasi meninggi pada diabetes yang tidak terkontrol dengan baik.- Hb anti-Lepore : hemoglobin crossover abnormal yang sama dengan Hb Lepore tetapi rantai non- bergabung dengan konfigurasi yang berlawanan dengan Hb Lepore (rantai pada terminal N dan rantai pada terminal C).- Hb Lepore : Hb crossover abnormal dengan rantai normal dan dua rantai globin yang memiliki bagian rantai pada terminal N dan rantai pada terminal C.- Hb C : hemoglobin abnormal dimana lisin menggantikan asam glutamate pada posisi enam rantai .- Hb D : hemoglobin abnormal yang ditandai oleh mobilitas elektroforetik yang sama dengan Hb S pada kertas atau selulosa asetat.- Hb E : hemoglobin abnormal di mana lisin menggantikan asam glutamate pada posisi 26 rantai .- Hb S : hemoglobin abnormal di mana valin menggantikan asam glutamate pada posisi enam rantai . Keadaan homozigot mengakibatkan anemia sickle cell dan heterozigot asimptomatik disebut sickle cell trait. (Newman Dorland, 2005)

B. Pembentukan, Maturasi, dan Destruksi EritrositEritropoesis merupakan proses pembuatan eritrosit. Pada janin dan bayi baru lahir proses ini berlangsung dalam limpa dan sumsum tulang, tetapi pada individu yang lebih tua hanya terbatas pada sumsum tulang, seperti: vertebra, tulang iga, sternum, tulang tengkorak, sacrum, pelvis, ujung proksimal femur (A.V. Hoffbrand, et al., 2005).Sel pertama yang dapat dikenali sebagai bagian dari rangkaian sel darah merah adalah proeritroblas. Dengan rangsangan yang sesuai maka dari sel-sel stem CFU-E (Colony Forming Unit-Erytroid) dapat dibentuk banyak sekali proeritroblas. Sekali proeritroblas ini terbentuk maka ia akan membelah beberapa kali sampai akhirnya akan terbentuk banyak sel darah merah yang matur. Sel-sel generasi pertama ini disebut basofil eritroblas. Pada generasi berikutnya, sel sudah dipenuhi oleh hemoglobin dengan konsentrasi sekitar 34% (polikromatofil eritroblast), maka nukleus memadat menjadi kecil, dan sisa akhirnya terdorong dari sel (ortokromatik eritroblast). Pada saat yang sama, retikulum endoplasma direabsorbsi. Pada tahap ini, sel disebut retikulosit karena masih mengandung sedikit bahan basofilik, yaitu terdiri dari sisa-sisa aparatus Golgi, mitokondria, dan sedikit organel sitoplasmik lainnya. Selama tahap retikulosit, sel-sel berjalan dari sumsum tulang masuk ke dalam kapiler darah dengan cara diapedesis (terperas melalui pori-pori membran kapiler).Bahan basofilik yang tersisa dalam retikulosit normalnya akan menghilang dalam waktu 1 sampai 2 hari, dan sel kemudian menjadi eritrosit matur. Karena waktu hidup eritrosit ini pendek, maka konsentrasinya diantara seluruh sel darah merah dalam keadaan normal < 1 % (A.C. Guyton dan John E. Hall, 1997).Sedangkan faktor-faktor yang mempengaruhi eritropoiesis antara lain: sel induk: CFUE, BFUE, dan normoblast (eritroblast), bahan pembentuk eritrosit: besi, vitamin B12, asam folat, protein, dll, serta mekanisme regulasi seperti faktor pertumbuhan hemopoietik dan hormon eritropoietin (I Made Bakta, 2006).Maturasi atau pematangan akhir eritrosit dipengaruhi oleh vitamin B12 (sianokobalamin) dan asam folat. Kedua unsur tersebut penting untuk sintesis DNA, karena sianokobalamin dan asma folat tersebut dibutuhkan untuk pembentukan timidin trifosfat, yaitu salah satu blok pembangun penting dari DNA. Oleh karena itu, kurangnya sianokobalamin atau asam folat dapat menyebabkan penurunan DNA sehingga dapat terjadi kegagalan pematangan dan pembelahan inti. Sel-sel eritroblastik pada sumsum tulang akan gagal berproliferasi secara cepat sehingga mengakibatkan ukuran sel lebih besar dari normal (A.C. Guyton dan John E. Hall,1997).Masa hidup eritrosit pada umumnya selama 120 hari. Sebagian besar eritrosit mengakhiri hidupnya di limpa dikarenakan jaringan kapiler organ ini sempit sehingga sel menjadi rapuh dan pengeluaran eritrosit usang pada hati oleh mekanisme makrofag (Laurelle Sherwood, 2001). Dalam limpa, sebelum eritrosit masuk ke dalam sinus limpa, eritrosit harus melewati bagian pulpa limpa akan diperas sehingga sel-sel eritrosit tersebut akan rapuh karena trauma tersebut (A.C. Guyton dan John E. Hall, 1997). Proses destruksi eritrosit terjadi secara normal setelah masa hidup eritrosit habis (sekitar 120 hari). Proses ini terjadi melalui mekanisme yang terdiri dari:1. FragmentasiMekanisme fragmentasi terjadi apabila kehilangan beberapa bagian membrane eritrosit sehingga menyebabkan isi sel keluar termasuk hemoglobin.2. Lisis OsmotikTekanan osmotik plasma merupakan gambaran terjadinya kecenderungan mendorong air dan Na dari daerah konsentrasi tinggi di interstisium ke daerah dengan konsentrasi air rendah di plasma (atau konsentrasi protein plasma lebih tinggi). Sehingga protein plasma dapat dianggap menarik air ke dalam plasma. Hal ini dapat mengakibat lisis eritrosit yang disebabkan efek osmotik.3. EritrofagositosisMekanisme destruksi eritrosit ini melalui fagositosis yang dilakukan oleh monosit, neutrofil, makrofag. Fagositosis eritrosit ini terutama terjadi pada eritrosit yang dilapisi antibody. Mekanisme ini meruapakan salah satu indikator adanya AutoImun Hemolitic Anemia (AIHA).4. SitolisisSitolisis biasanya dilakukan oleh komplemen (C5, C6, C7, C8, C9). Sitolisis ini meruapakan indikator Peroxysimal Nocturnal Haemoglobinuria (PNH).5. Denaturasi HemoglobinHemoglobin yang terdenaturasi akan mengendap menbentuk Heinz bodies. Eritrosit dengan Heinz bodies akan cepat didestruksi oleh limpa. Heinz bodies melekat pada membran permeabilitas membesar sehingga mengakibatkan lisis osmotik juga.

Destruksi EritrositEritrosit

Globin Heme

Asam amino Fe CO Protoporfirin

Pool protein Pool Besi Bilirubin indirek

Disimpan/ digunakan lagiHati (glukuronida)Bilirubin direkEMPEDU

Feses: Urine: Sterkobilinogen Urobilinogen

Gb. Destruksi Eritrosit (diambil dari I Made Bakta, Hematologi Klinik Ringkas, Jakarta:EGC, 2006)Destruksi yang terjadi karena proses penuaan disebut proses senescence, sedangkan destruksi patologis disebut hemolisis. Hemolisis dapat terjadi intravaskuler dapat juga terjadi ekstravaskuler, terutama dalam sistem RES (reticuloendotelial system) yaitu lien (limpa) dan hati.Hemolisis yang terjadi pada eritrosit akan mengakibatkan terurainya komponen-komponen hemoglobin menjadi :1. Komponen protein yaitu globin yang akan dikembalikan ke pool protein dan dapat dipakai kembali.2. Komponen heme akan pecah menjadi 2 :a. Besi : yang akan dikembalikan ke pool protein dan dapat dipakai kembali.b. Bilirubin : yang akan diekskresikan melalui hati dan empedu. (I Made Bakta, 2006)

C. Anemia Hemolitik

Anemia hemolitik merupakan anemia yang disebabkan oleh proses hemolisis. Hemolisis adalah pemecahan eritrosit dalam pembuluh darah sebelum waktunya (sebelum masa hidup rata-rata eritrosit yaitu 120 hari) sehingga menyebabkan terjadinya pelepasan hemoglobin dan isi sel lainnya dari eritrosit. Hemolisis ini menyebabkan terjadinya kerusakan eritrosit lebih cepat dari kemampuan sumsum tulang untuk menggantikannya. Proses hemolisis ini akan menimbulkan penuruanan kadar hemoglobin yang akan mengakibatkan anemia, peningkatan pemecahan eritrosit dalam tubuh, dan kompensasi sumsum tulang untuk meningkatkan eritropoesis (I Made Bakta, 2006). Anemia ini dapat disebabkan oleh adanya defek molekuler (hemoglobinopati atau enzimopati), abnormalitas struktur dan fungsi-fungsi membran, dan faktor lingkungan seperti trauma mekanik atau autoantibodi (Ikhwan Rinaldi; Aru W.S., 2006).

Secara etiologi, anemia hemolitik dikelompokkan menjadi:1. Anemia hemolitik hereditera) Defek enzim/Enzimopati- Defek jalur Embden Meyerhof (defisiensi piruvat kinase, glukosa fosfat isomerase, fosfogliserat kinase)- Defek jalur heksosa monofosfat (defisiensi G6PD (glukosa 6 fosfat dehidrogenase, defisiensi glutation reduktase)b) Hemoglobinopati- Thalassemia- Anemia sickle cell- Hemoglobinopati lain seperti heterozigot ganda (thalassemia-Hb E)c) Defek membran (membranopati) : Sferositosis herediter, eliptositosis herediter, stomatositosis herediter.2. Anemia Hemolitik Didapata) Anemia hemolisis imun, misalnya: idiopatik, keganasan, obat-obatan, kelainan autoimun, infeksi, transfuse.b) Mikroangiopati, misalnya: Trombotik Trombositopenia Purpura (TTP), Sindrom Uremik Hemolitik (SUH), Koagulasi Intravaskular Diseminata (KID)/Disseminated Intravascular Coagulation/DIC, preeclampsia, eklampsia, hipertensi maligna, katup prostetik.d) Infeksi, misalnya :infeksi malaria, infeksi babesiosis, infeksi Clostridium.(I Made Bakta, 2006; Ikhwan R, Aru W.S., 2006)

D. Hemoglobinopati

Hemoglobinopati merupakan kelainan hematologis yang disebabkan oleh adanya abnormalitas hemoglobin yang diturunkan maupun didapat akibat kelainan produksi hemoglobin. Kelainan produksi ini dapat disebabkan oleh kelainan gen yang mengatur susunan asam amino seperti pada anemia sel sabit, Hb S disease, Hb C, Hb E, dll. dan kelainan gen yang mengatur kecepatan produksi hemoglobin khususnya rantai globin seperti pada thalassemia. Hemoglobinopati dibagi menjadi dua kelompok, yaitu:1. Hemoglobinopati structural (kelainan struktur asam amino pada rantai globin)- Hb S, Hb C, Hb D, Hb E, anemia sel sabit2. Sindrom thalassemia (gangguan sintesis rantai alfa atau beta)(I Made Bakta, 2006)

E. ThalassemiaThalassemia merupakan suatu sindrom anemia hemolitik herediter resesif dimana produksi satu atau lebih dari rantai polipeptida terganggu yang menyebabkan keabnormalan bentuk molekul hemoglobin sehingga mengurangi sintesis hemoglobin normal (kuantitatif). Thalassemia dibagi menjadi dua, yaitu:

1. Thalassemia- (gangguan pembentukan rantai )Sindrom thalassemia- disebabkan oleh delesi pada gen globin pada kromosom 16 (terdapat 2 gen globin pada tiap kromosom 16) dan nondelesi seperti gangguan mRNA pada penyambungan gen yang menyebabkan rantai menjadi lebih panjang dari kondisi normal.Faktor delesi terhadap empat gen globin dapat dibagi menjadi empat, yaitu:- Delesi pada satu rantai (Silent Carrier/ -Thalassemia Trait 2)Gangguan pada satu rantai globin sedangkan tiga lokus globin yang ada masih bisa menjalankan fungsi normal sehingga tidak terlihat gejala-gejala bila ia terkena thalassemia.- Delesi pada dua rantai (-Thalassemia Trait 1)Pada tingkatan ini terjadi penurunan dari HbA2 dan peningkatan dari HbH dan terjadi manifestasi klinis ringan seperti anemia kronis yang ringan dengan eritrosit hipokromik mikrositer dan MCV 60-75 fl.- Delesi pada tiga rantai (HbH disease)Delesi pada tiga rantai ini disebut juga sebagai HbH disease (4) yang disertai anemia hipokromik mikrositer, basophylic stippling, heinz bodies, dan retikulositosis. HbH terbentuk dalam jumlah banyak karena tidak terbentuknya rantai sehingga rantai tidak memiliki pasangan dan kemudian membentuk tetramer dari rantai sendiri (4). Dengan banyak terbentuk HbH, maka HbH dapat mengalami presipitasi dalam eritrosit sehingga dengan mudah eritrosit dapat dihancurkan. Penderita dapat tumbuh sampai dewasa dengan anemia sedang (Hb 8-10 g/dl) dan MCV 60-70 fl.- Delesi pada empat rantai (Hidrops fetalis/Thalassemia major)Delesi pada empat rantai ini dikenal juga sebagai hydrops fetalis. Biasanya terdapat banyak Hb Barts (4) yang disebabkan juga karena tidak terbentuknya rantai sehingga rantai membentuk tetramer sendiri menjadi 4. Manifestasi klinis dapat berupa ikterus, hepatosplenomegali, dan janin yang sangat anemis. Kadar Hb hanya 6 g/dl dan pada elektroforesis Hb menunjukkan 80-90% Hb Barts, sedikit HbH, dan tidak dijumpai HbA atau HbF. Biasanya bayi yang mengalami kelainan ini akan mati beberapa jam setelah kelahirannya.

2. Thalassemia- (gangguan pembentukan rantai )Thalassemia- disebabkan oleh mutasi pada gen globin pada sisi pendek kromosom 11.- Thalassemia oPada thalassemia o, tidak ada mRNA yang mengkode rantai sehingga tidak dihasilkan rantai yang berfungsi dalam pembentukan HbA. Bayi baru lahir dengan thalasemia mayor tidak anemis. Gejala awal pucat mulanya tidak jelas, biasanya menjadi lebih berat dalam tahun pertama kehidupan dan pada kasus yang berat terjadi dalam beberapa minggu setelah lahir. Bila penyakit ini tidak segera ditangani dengan baik, tumbuh kembang anak akan terhambat. Anak tidak nafsu makan, diare, kehilangan lemak tubuh, dan demam berulang akibat infeksi. (Kapita selekta kedokteran)- Thalassemia +Pada thalassemia +, masih terdapat mRNA yang normal dan fungsional namun hanya sedikit sehingga rantai dapat dihasilkan dan HbA dapat dibentuk walaupun hanya sedikit.Sedangkan secara klinis thalassemia dibagi menjadi 2 golongan, yaitu :a). Thalasemia MayorTerjadi bila kedua orang tuanya membawa gen pembawa sifat thalassemia. Gejala penyakit muncul sejak awal masa kanak-kanak dan biasanya penderita hanya bertahan hingga umur sekitar 2 tahun. Penderita memerlukan transfusi darah seumur hidupnya.b). Thalasemia minor/traitGejala yang muncul pada penderita Thalasemia minor bersifat ringan, biasanya hanya sebagai pembawa sifat. Istilah Thalasemia trait digunakan untuk orang normal namun dapat mewariskan gen thalassemia pada anak-anaknya.

PATOFISIOLOGIS DAN PATOGENESISPatogenesis thalassemia secara umum dimulai dengan adanya mutasi yang menyebabkan HbF tidak dapat berubah menjadi HbA, adanya ineffective eritropoiesis, dan anemia hemolitik. Tingginya kadar HbF yang memiliki afinitas O2 yang tinggi tidak dapat melepaskan O2 ke dalam jaringan, sehingga jaringan mengalami hipoksia. Tingginya kadar rantai -globin, menyebabkan rantai tersebut membentuk suatu himpunan yang tak larut dan mengendap di dalam eritrosit. Hal tersebut merusak selaput sel, mengurangi kelenturannya, dan menyebabkan sel darah merah yang peka terhadap fagositosis melalui system fagosit mononuclear. Tidak hanya eritrosit, tetapi juga sebagian besar eritroblas dalam sumsum dirusak, akibat terdapatnya inklusi (eritropioesis tak efektif). Eritropoiesis tak efektif dapat menyebabkan adanya hepatospleinomegali, karena eritrosit pecah dalam waktu yang sangat singkat dan harus digantikan oleh eritrosit yang baru (dimana waktunya lebih lama), sehingga tempat pembentukan eritrosit (pada tulang-tulang pipa, hati dan limfe) harus bekerja lebih keras. Hal tersebut menyebabkan adanya pembengkakan pada tulang (dapat menimbulkan kerapuhan), hati, dan limfe.a. Thalasemia-Pada homozigot thalassemia yaitu hydrop fetalis, rantai sama sekali tidak diproduksi sehingga terjadi peningkatan Hb Barts dan Hb embrionik. Meskipun kadar Hb-nya cukup, karena hampir semua merupakan Hb Barts, fetus tersebut sangat hipoksik. Sebagian besar pasien lahir mati dengan tanda-tanda hipoksia intrauterin.Sedangkan pada thalassemia heterozigot yaitu o dan + menghasilkan ketidakseimbangan jumlah rantai tetapi pasiennya mampu bertahan dengan penyakit HbH. Kelainan ini ditandai dengan adanya anemia hemolitik karena HbH tidak bisa berfungsi sebagai pembawa oksigen.b. Thalasemia-Tidak dihasilkannya rantai karena mutasi kedua alel globin pada thalassemia menyebabkan kelebihan rantai . Rantai tersebut tidak dapat membentuk tetramer sehingga kadar HbA menjadi turun, sedangkan produksi HbA2 dan HbF tidak terganggu karena tidak membutuhkan rantai dan justru sebaliknya memproduksi lebih banyak lagi sebagai usaha kompensasi. Kelebihan rantai tersebut akhirnya mengendap pada prekursor eritrosit. Eritrosit yang mencapai darah tepi memiliki inclusion bodies/heinz bodies yang menyebabkan pengrusakan di lien dan oksidasi membran sel, akibat pelepasan heme dari denaturasi hemoglobin dan penumpukan besi pada eritrosit. Sehingga anemia pada thalassemia disebabkan oleh berkurangnya produksi dan pemendekan umur eritrosit.Pada hapusan darah, eritrosit terlihat hipokromik, mikrositik, anisositosis, RBC terfragmentasi, polikromasia, RBC bernukleus, dan kadang-kadang leukosit imatur.

GEJALA KLINISa. Thalassemia Mayor- Tampak pucat dan lemah karena kebutuhan jaringan akan oksigen tidak terpenuhi yang disebabkan hemoglobin pada thalasemia (HbF) memiliki afinitas tinggi terhadap oksigen- Facies thalasemia yang disebabkan pembesaran tulang karena hiperplasia sumsum hebat- Hepatosplenomegali yang disebakan oleh penghancuran sel darah merah berlebihan, hemopoesis ekstramedular, dan kelebihan beban besi.- Pemeriksaan radiologis tulang memperlihatkan medula yang lebar, korteks tipis, dan trabekula kasar. Tulang tengkorak memperlihatkan diploe dan pada anak besar kadang-kandang terlihat brush appereance.- Hemosiderosis yang terjadi pada kelenjar endokrin menyebabkan keterlambatan menarse dan gangguan perkembangan sifat seks sekunder. Selain itu juga menyebabkan diabetes, sirosis hati, aritmia jantung, gagal jatung, dan perikarditis.b. Thalassemia MinorPenderita yang menderita thalasemia minor, hanya sebagai carrier dan hanya menunjukkan gejala-gejala yang ringan.

HipotesisUnyil laki-laki 2 tahun, pucat dan membutuhkan transfusi darah karena menderita anemia hemolitik yang disebabkan oleh thalasemia mayor.