Basic Principle of Pharmacologyp gy

Drs. WAKIDI. Apt. MSi

Pharmacology & Therapeutic Dept .School of Medicine

Universitas Sumatera Utara

Introduction of pharmacology

D t di k b i k jiDapat dirumuskan sebagai kajianbahan-bahan yang berinteraksidengan sistim kehidupan melaluiproses kimia khususnya melaluiproses kimia, khususnya melaluipengikatan molekul regulator danpengaktivan atau penghambatanproses-proses tubuh yang normal.

Pharmacologyproses proses tubuh yang normal.

Bahan-bahan ini dapat berupa bahankimia yang diberikan untukmemperoleh manfaat efek terapeutikmemperoleh manfaat efek terapeutikdalam suatu proses pada seorangpasien.

Bahan-bahan ini juga diberikan untukmemperoleh efek toksik pada prosespengaturan yang ada didalam parasitang men erang pasien terseb tyang menyerang pasien tersebut.

BAHAN YANG MENYEBABKAN PERUBAHAN DALAM FUNGSI BIOLOGIS

Drug

FUNGSI BIOLOGIS MELALUI PROSES KIMIA

PADA KEBANYAKAN Drug KASUS, MOLEKUL OBAT BERINTERAKSI DENGAN MOLEKUL KHUSUS MOLEKUL KHUSUS DALAM SISTIM BIOLOGIS YANG BERPERAN SEBAGAI REGULATOR SEBAGAI REGULATOR, YAITU RESEPTOR.

Ph i l d h i t ti f dPhysical and chemistry properties of drugs

Sifat fisika-kimia obat ⇒ nasib obat di dalam darah

• kelarutannya di dalam tubuh ( membran sel, plasma darah)

t b li (bi t f i)• metabolisme (biotransformasi)

• reaksi biokimia & aktivitas farmakologi ---- dinamika obat

• eliminasi

•eksresi

PhysicsSolid (cystals/crystalline powder)

Liquid

Asetosal, Paracetamol

Atropine, KMnO4

Ethanol, glycerol, aceton,Liquid

Gaseous

Ethanol, glycerol, aceton,

Nitrous oxide, O2

Physical SolubilityWater (room temperature),hot water , organic & anorganic solven,melting point, molecule weight, Hygroskopis, Koefisien Partisi.

Physics of drugs is important in route of administration

Flammability

Explosivity

Stability (thermolability, Redoxybility)

Odourless, colourless, taste,Odourless, colourless, taste,

Chemistry Ionization, esterification, hydrolisa, chelating complex,

redox, colour altering,

Weak acid

Weak base

Kebanyakan obat-obatan bersifat as lemahDi lambung tidak terjadi peruraian / ionisasi,akan mudah larut dalam lemak dan melewati membran sel Weak baseTerjadi peruraian / ionisasi dalam lambung, obat akan bersifat polar shg obat sulit melewati membran sel.

OxydatorOxydator

ReduktorRedox penting dalam rangka peruraian dan perubahan bentuk senyaw

Note: This is importan for absorption --- molecule across membrans cell by transport, diffusion,filtrasi, vacuola etc.

DRUG SIZE = UKURAN OBAT

Ukuran molekul obat yang paling kecil (ion Lithium, BM 7), lalu yang paling besar (protein, BM 59,050), namun, sejumlah besar obat memiliki BM antara 100-1000.

Agar dapat cocok hanya pada satu jenis reseptor, molekul b t h i b t k t li t ik d h l l iobat harus mempunyai bentuk, muatan listrik, dan hal lain

yang cukup unik untuk mencegah terjadinya ikatan dengan reseptor lain. Untuk mendapatkan ikatan selektif seperti itu, pada umumnya suatu molekul berukuran antara 100 BM unit – 1000 BM unit.

Reaktivitas obat dan ikatan obat dengan reseptor :Obat berinterksi dengan reseptor melalui kekuatan / g pikatan kimia. Ada 3 jenis utama kekuatan / ikatan kimia :

1. Ikatan Kovalen, adalah ikatan yang sangat kuat dan dalam kondisi biologis tidak reversibel.

2. Ikatan elektrostatik, adalah ikatan yang jauh lebih umum dari pada ikatan kovalen dalam interaksi

t b treseptor obat. Ikatan elektrostatik mempunyai sifat ikatan yang berbeda-beda, mulai dari hubungan yang relatif kuat ( t l k l t i ik t) i(antara molekul muatan ionik permanent) sampai dengan ikatan hidrogen yang agak lemah, bahkan ikatan yang sangat lemah yaitu daya van der Wals

3 Ikatan hidrofobik adalah ikatan yang cukup lemah3. Ikatan hidrofobik, adalah ikatan yang cukup lemah, tetapi sangat penting dalam interaksi obat yang sangat larut lemak dengan lemak dari sel membran.

Drug shape = bentuk obat

Bentuk molekul obat harus dibuat begitu rupa agar terikat pada situs reseptornya (receptor site).Sebaiknya bentuk obat sesuai dengan bentuk situs reseptor ; seperti halnya anak kunci yang Sesuai dengan kuncinya / gemboknya.

Lock and key hypothesisThe drug molecule must” fit into a receptor” like a “key fits into a lock” (intrinsic activity).

ReceptorDrug molecules with specifics strukture was talled ligands

1 Drug molecules

2 Receptor

AFFINITY

3 Affinity (drug bind to the resceptor, blocking of receptor)

4 Intrinsic activity (drug bind to the receptor and result in pharmacological action)

AFFINITY AND INTRINSIC ACTIVITY

Drug-ReceptorMay be the Drug-receptor has bind chemical, sach as:1 Van der waals1. Van der waals2. Ikatan hydrophob3. Hydrogen 4. Ionic5. Covalen

Ad. 1. Ikatan Van der waals, adalah gaya yang terjadi antara atom yang mempunyai kemampuan polarisasi,kemudian terinduksi asimetrik dalam awan elektron oleh inti yang berdekatan letaknya shg terjadi tarik menarik antara dua atom.

Ad. 2. Ikatan hydrophob (kecenderungan senyawa non polar berinteraksi dg mol air)Ikatan antara mol non polar (bag hidrocarbon) yang tidak mampu membentuk ikatan hidrogen denganmol air, shg mol air lebih teratur letaknya dekat molekul tsb dan membentuk permukaan antara ditingkat mol Mis:kat mol. Mis:-Rantai samping leusin dari protein dengan air.-Senyawa alivatis/ aromatis dengan air-Stabilisasi konformasi protein-Transport lipida pada protein plasma-Pengikatan steroid pada reseptor

Ad. 3. Ikatan Hydrogen, penting untuk stabilitas intra struktur dalam molekulnya.Ikatan ini terjadi karena interaksi elektrostatik dari pasangan elektron sunyi dari atom N, S, O sebagaid d t H b i k t (k k l kt ) Mi SH NH OHdonor dan atom H sebagai akseptor (kekurangan elektron), Mis: -SH; -NH; -OHH-O-H dg sudut 104,5 oGaya ini akibat dari polraitas air yang tinggi sehingga terjadi sudut ikatan 104,5

Ad. 4. Ikatan Ionic Ikatan yang terjadi antara muatan 2 ion yang berlawanan, interaksi elektrostatik sangat kuat, melebihi kekuatan interaksi pada ikatan kovalen. Mis. : Na+ + Cl- ------> NaClp

Ad. 5. Ikatan KovalenIkatan yang terjadi karena pasangan elektron sunyi menjadi kepunyaan bersama.

..- N – dg H2SO4 atau HCl , membentuk garam.

!

Relative Strength of bonds between Receptors and Drugs

Bond Type Mechanism Bonds strength

Van der Waals Shifting electron density in areas of a molecule, or in a molecule as a whole result in the generation of transient positive or

+

negative charges. The areas interact with transient areas of oposite charge on anather molecule.

hydrogen Hydrogen atoms bound to nitrogen or oxygen became more ++positively polarized, allowing them to bond to more negatively polarized atom such as oxygen, nitrogen or sulfur.

ionic Atoms with an excess of electrons (imparting an overall negative charge on the atom) are attracted to atoms with a deficiency of

+++

electrons (imparting an overall positive charge on the atom)

covalent Two bonding atoms share electrons ++++

Pemberi kuliah: Datten Bgn & AjasJumat, 3 / 11-06 pk. 9-10.00 Wib

Pharmacology molecular concept 1. Drugs that do not fit the drug-receptor model2. Inpact of drug binding on reseptor conformation3. Processing of signals resulting from drug-receptor interactions4 C ll l l ti f d t i t ti4. Celluler regulation of drug-receptor interactions5. Moleculler and celluler determinants of drug selectivity

In order to have a good “fit” to only one type receptor ⇒ a drug molecule must be sufficiently unique in shape charge structure etc to prevent its binding to other receptors

Senyawa obat atau senyawa bioaktif umumnya dikelompokan menjadi 2 golongan, a.l:1. Senyawa obat / bioaktif berstruktur khas, yaitu aktivitasnya sangat tergantung pada

struktur molekulnya

sufficiently unique in shape, charge, structure, etc, to prevent its binding to other receptors.

struktur molekulnya.2. Senyawa obat / bioaktif yang berstruktur tidak khas, yaitu aktivitas biologinya tidak

tergantung pada struktur molekulnya.

Teori kerja Obat ditingkat molekul:Untuk menerangkan bagaimana antaraksi obat dengan reseptor, ada beberapa teori a,l:1. Pendudukan reseptor (Clark & Gaddum)2. Ariens & Stephenson3. Laju reaksi3. Laju reaksi4. Charniere5. Kesesuaian yang terimbas6. Penggangguan makromolekul

Ad. I. Drugs that do not fit the drug-receptor model

Ativity by not receptor as mediated mechanism. Structure non specific drugs are thosein which the pharmacological action is not directly dependent on the chemical structureof the drug, except that structure effects physico-chemical properties. Structural non specific drugs act by physico-chemical prossesess.Examples:Examples:-osmotic diuretics-antacids-chelating agentl t (l b i t)-laxant (lubricant)

-emolient

Ad. II. Inpact of drug binding on receptor conformation

The first massenger + R + G-protein ---- MRG + effector ---- the second massenger will beReleased.

1. The simple action for produce an effectExamples: sympathomimetic and parasympathomimetic drugsadrenergic-adrenergic

-cholinergic

2. Preventing the receptor to bind with its endogenous ligand, without changing the conformationE l C

3. Changes in receptor conformation3.1. Enhancing the affinity of the drug for the receptor ------ inducet fit

t lt i th ti f th t

Examples: Curare

receptor altering the action of the receptor.Examples: insulin analog --- stimulate all the insulin receptor to the same extent

despite slightly different amino acid sequence

Inpact of drug binding on receptor conformation

Transmembrane Ion ChannelsG PROTEIN and Second MessengerG PROTEIN and Second Messenger

3.2. Inhibiting ------ inactivation

Ad. III. Processing of signals resulting from drug-receptor interactions

1. Messenger : Catecholamines

2. Messenger : c. AMPEx L1 + R -------> G- protein ---------------> A C5 ------ c AMPEx. L1 + R > G protein > A C5 c. AMP

L2 + R -------> G- protein ---------------> A Ci ----->!! c AMP

1. Clark dan Gaddum:Intensitas efek berbanding langsung dg jml reseptor yang ditempati oleh senyawa obat. Antaraksi obat-reseptorsesuai dengan hukum aksi masa seperti persamaan ini:

K1R + O ----------------> RO ----------> E

<--------------k2k2

Jml reseptor yg ditempati obat tgt pada konsentrasi obat pada konpartemen reseptor dan juml keseluruhanreseptor dan efek obat lebih kuat bila jml reseptor yg ditempati semakin banyak. Teori ini tidak dapat menjelaskan ada obat tertentu bekerja sbg agonis dan obat lain dg struktur yang sama bekerja sbg antagonis.

S2. Teori Ariens dan StephensonAntaraksi obat dengan reseptor mencakup dua tahap, yaitu a. Pembentukan kompleks obat-reseptorb. Menunjukkan efek

Persyaratannya, a.l :1. Senyawa obat harus punya affinitas kuat thd reseptor2. Aktivitas intriksik3. Struktur spesifik

Receptor mediated activation of a G protein and the Resultant Effector interactionthe Resultant Effector interaction

a) In the resting state, the α and βγ subunits of G protein are associated with one another, and GDP is boud to α subunit.

b) Binding of an extracellular ligand (agonist) to a G protein-coupled receptor ⇒) g g ( g ) p p pexchange of GTP for GDP on the α subunit.

c) The βγ subunit dissociates from the α subunit, which diffuses to interact with effector proteins. Interaction of the GTP-associated α subunit with an effector activates the effector.

o In some cases the βγ subunit can also activate effector proteinso In some cases , the βγ subunit can also activate effector proteins.o Depending on the receptor subtype and the spesific Gα isoform, Gα can also inhibit the activity of an

effector molecule. o The α subunit posseses intrinsic GTPase activity, which leads to hydrolysis of GTP to GDP. This leads to

reassociation of the α subunit with the βγ subunit and the cycle can begin again.

3. Teori CharniereMenerangkan mengapa suatu agonis, meskipun tdk dapat menggeser antagonis dari reseptornya dapat bersaing dg antagonis sesuai dengan hukum aksi masa Reseptor mempunyaitornya, dapat bersaing dg antagonis sesuai dengan hukum aksi masa. Reseptor mempunyai dua kedudukan a. l: 1. Kedudukan kritis atau yang khas, yaitu berinteraksi dg ggs kromofor senyawa agonis.2. Kedudukan non kritis atau tidak khas, yaitu membentuk kompleks dg ggs nonpolar

senyawa antagonissenyawa antagonis.

Menurut Chaniere, baik agonis maupun antagonis terikat pada kedudukan yg khas dg ikatan lemah secara reversibel. Dsp itu antagonis juga terikat secara tidak khas melalui ikatan hidrofob dan Van der Waals serta transfer muatan Persaingan agonis dg antagonis terjadi pada kedu

Ad. IV. Celluler regulation of drug-receptor interactions

dan Van der Waals serta transfer muatan. Persaingan agonis dg antagonis terjadi pada kedu dukan yg khas dg reseptor.

Drug ---- Foreign body to our cells, prinsiple homeostatis1. No of receptors

-upregulation -- beta-blockerdown regulation TCA (tricyclic acid) antidepressant-down regulation --- TCA (tricyclic acid) --- antidepressant

Ex. Opiat ------ toleransi

2. Tachyphylaxis --- toleransi cepat terjadi-reduce effect produced after repeated administrationp p

3. Desensitization (Ketidak pekaan)-homologous ----- decrease response of a single class of receptor-heterologous ---- multiple class

4. InactivastionLoss of ability a receptor to respond, to stimulation by a drug

5 R f t5. RefractoryAfter a receptor is stimulated, a priod of time is required before the next drug-receptorinteraction can produce an effect.

Ad V M l ll d ll l d t i t f d l ti itAd. V. Moleculler and celluler determinants of drug selectivityDrug – receptor interactionsSpecificity : tissue, systems, organ where receptors are distributed (compartement)E Ad i d h li iEx. Adrenergic and cholinergicSelectivity : drug interacts preferentially on particular receptor types or sub types.Ex. Propanolol: non selective ---- antagonist of ß 1 and ß2

Atenolol : ß 1 –selective, ß2 lessTerbutalin : agonist of ß2

Determinant :The chemical structure may be very much different, yet the pharmacological action are similar.A slight modification in chemical structuredoes not produce a dramatic chang in pharmacological action. Structural specific drugs are those in which the pharmacological action dependent directlyon the chemical structure of the drug, wichh attaches itself to a three-dimensional structure of areseptor in the biophase. Prerequisites of the binding of a drug to receptor are: chemical, reactivitypresence of fungsional groups, electonic distribution and topographic mirror-like image of the receptor.

StereoisomersStereoisomersHave the same molecular formula and the same order f tt h t f th i t (th ti it )of attachment of their atoms (the same connectivity),

but different three-dimensional orientations of their atoms in space.p– example: the cis-trans isomers of cycloalkanes

d

CH3 HCH3CH3

cis 1 4 Dimethyl

andH CH3HH

trans 1 4 Dimethylcis-1,4-Dimethyl- cyclohexane

trans-1,4-Dimethyl- cyclohexane

Drugs similar pharmacological action have usually some common structural caracteristicswith functional groups in similar spatial direction. A slight modification in chemical g p p gstructure may produce dramatic change in pharmacological action (from incresed activity to antagonism.

R t ll ifi l l l l l t f th hi h bi dReceptor are all specific molecules, molecule complexes or part of these, which bindthe drug chemically and this complex exerts a pharmacological action.

Konsep Farmakologi molekular

Obat adl zat aktif yang sudah terbukti berguna untuk pemulihan kesehatan, tidak semua zat aktif dapat digunakansebagai obat.

Fokus: Mekanisme kerja obat-obat terutama interaksi obat dg reseptor shg terjadi suatu efek.

Obat dibagi dalam 2 kelompok besar, yaitu:1. Struktur spesifik, utk bekerja membutuhkan reseptor --- perubahan pada sistemefektor, ada efek dan

dapat diamati.2. Struktur non spesifik, tidak butuh reseptor ---- tidak ada efek.

mis: Antacida laksan osmotik / garam (MgSO4) gliserin Na3 PO4mis: Antacida, laksan osmotik / garam (MgSO4), gliserin, Na3 PO4Diuretik osmotik

Gambar: perubahan konformasi suatu enzim yg diimbas oleh substratnya

Pada gambar ini terjadi gaya antaraksi antara rantai protein, molekul substrat dan ion-ion yang ada dalamlarutan diberi tanda H untuk gaya hidrofob + dan – untuk gaya elektrostatik. Kompleks protein-substrat yang terbentuk dapat berdissosiasi dan protein terlipat kembali ke konformasi semula.