bagian ilmu kesehatan telinga hidung tenggorok rsup dr ... · pdf filec. hubungan nlr dengan...

78
HUBUNGAN RASIO NETROFIL TERHADAP LIMFOSIT DENGAN STADIUM KLINIS PADA KARSINOMA NASOFARINGS Karya Tulis Akhir Untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat spesialis Program Studi Ilmu Kesehatan Telinga Hidung dan Tenggorok-Kepala Leher Program Pendidikan Dokter Spesialis Diajukan oleh: Ignatius Adhi Akuntanto NIM: 10/306193/PKU/11604 Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr. Sardjito/Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta 2014

Upload: vannhi

Post on 30-Jan-2018

263 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

HUBUNGAN RASIO NETROFIL TERHADAP LIMFOSIT DENGAN STADIUM KLINIS PADA KARSINOMA NASOFARINGS

Karya Tulis Akhir

Untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat spesialis Program Studi Ilmu Kesehatan Telinga Hidung dan Tenggorok-Kepala

Leher Program Pendidikan Dokter Spesialis

Diajukan oleh:Ignatius Adhi Akuntanto

NIM: 10/306193/PKU/11604

Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung TenggorokRSUP dr. Sardjito/Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta

2014

Page 2: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

ii

LEMBAR PENGESAHAN

Karya Tulis Akhir

HUBUNGAN RASIO NETROFIL TERHADAP LIMFOSIT DENGAN STADIUM KLINIS PADA KARSINOMA NASOFARINGS

Diajukan oleh:

Ignatius Adhi Akuntanto10/306193/PKU/11604

Telah disetujui oleh:

Pembimbing Materi

dr. Sagung Rai Indrasari, M.Kes., Sp.THT-KL (K) Tanggal:NIP : 19680715 199903 2 002

Pembimbing Metodologi

dr. Camelia Herdini, M.Kes., Sp.THT-KL NIP. 19751218 20081 2 2002 Tanggal:

MengetahuiKetua Program Studi

Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok

dr. Sagung Rai Indrasari, M.Kes., Sp.THT-KL (K)NIP : 19680715 199903 2 002

Page 3: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

iii

PERNYATAAN

Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis ini bukan merupakan karya yang

pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu Perguruan Tinggi,

dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang

pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain kecuali yang secara tertulis dalam

naskah ini dan disebut dalam daftar pustaka.

Yogyakarta, Desember 2014

Ignatius Adhi Akuntanto

Page 4: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

iv

PRAKATA

Puji syukur kami sampaikan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa atas berkah,

rahmat dan hidayah-Nya sehingga penulisan Karya Tulis Akhir dengan judul

“Hubungan Rasio Netrofil terhadap Limfosit dengan Stadium Klinis pada

Karsinoma Nasofarings” dapat terlaksana. Penyusunan karya tulis akhir ini

merupakan salah satu syarat mencapai derajat spesialis di bidang Ilmu Kesehatan

Telinga Hidung Tenggorok Kepala Leher pada Program Pendidikan Dokter

Spesialis I Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta.

Dengan selesainya penyusunan karya tulis akhir ini, penulis mengucapkan

terima kasih yang tidak terhingga kepada yang terhormat kedua pembimbing, dr.

Sagung Rai Indrasari, M.Kes., Sp.THT-KL(K), selaku pembimbing materi dan dr.

Camelia Herdini, M.Kes., Sp.THT-KL, selaku pembimbing metodologi yang

dengan sabar memberikan masukan, pengarahan, saran, nasehat, dan bimbingan

dalam penyusunan dan penulisan karya tulis dari awal hingga akhir.

Ucapan terima kasih serupa juga saya sampaikan kepada yang terhormat:

1. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta beserta

staf yang telah memberi kesempatan menempuh pendidikan kepada penulis.

2. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat Dr. Sardjito Yogyakarta beserta staf yang

telah memberikan fasilitas dalam menempuh pendidikan kepada penulis.

3. Prof. Dr. dr. H. Soewito Atmosoewarno, SpTHT-KL(K) atas bimbingan dan

masukannya dalam penyusunan dan penulisan karya tulis akhir ini.

4. Prof. DR. dr. Soenarto Sastrowijoto, Sp.THT-KL(K) atas bimbingan dan

masukannya dalam penyusunan dan penulisan karya tulis akhir ini.

Page 5: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

v

5. Prof. dr. Soepomo Soekardono, Sp.THT-KL(K) atas bimbingan dan

masukannya dalam penyusunan dan penulisan karya tulis akhir ini.

6. DR. dr. Bambang Udji Djoko Rianto, Sp.THT-KL(K), M.Kes., selaku Kepala

Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok dan Kepala Leher

Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta.

7. dr. Sagung Rai Indrasari, M.Kes., Sp.THT-KL(K) selaku Ketua Program Studi

Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok dan Kepala Leher Fakultas

Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta.

8. Seluruh staf pendidik di Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok

dan Kepala Leher Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta.

9. Seluruh pasien yang rekam medisnya kami pergunakan demi berjalannya

proses penulisan karya tulis akhir ini.

10. Segenap rekan residen, staf non edukatif Bagian Ilmu Kesehatan THT-KL FK

UGM dan Bagian Patologi Anatomi FK UGM/RSUP Dr. Sardjito serta

paramedis SMF THT-KL RSUP Dr. Sardjito yang dengan tulus memberikan

bantuan saran, dukungan dan sumbangan pemikiran.

11. Terimakasih terbesar penulis sampaikan kepada ayah, ibu serta kakak dan

adik-adik tercinta yang selalu setia mendoakan, menemani dan menjadi

inspirasi dalam menyelesaikan pendidikan.

Penulis menyadari bahwa karya tulis akhir ini jauh dari sempurna. Segala

masukan dan saran sangat penulis harapkan untuk kesempurnaan karya tulis akhir

ini. Akhir kata penulis berharap karya tulis akhir ini dapat memberikan manfaat

Page 6: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

vi

bagi semua pihak khususnya untuk perkembangan Ilmu Kesehatan Telinga

Hidung Tenggorok Kepala Leher.

Yogyakarta, Desember 2014

Penulis

Page 7: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

vii

DAFTAR ISI

Halaman Judul .....................................................................................................iLembar Pengesahan ............................................................................................iiPernyataan .........................................................................................................iiiKata Pengantar ...................................................................................................ivDaftar Isi ...........................................................................................................viiDaftar Tabel .......................................................................................................ixDaftar Gambar.....................................................................................................xDaftar Singkatan ................................................................................................xiDaftar Lampiran................................................................................................xiiIntisari ..............................................................................................................xiiiAbstract ............................................................................................................xivBAB I. PENDAHULUAN..................................................................................1 A. Latar Belakang .................................................................................. .1 B. Perumusan Masalah............................................................................ 4 C. Pertanyaan Penelitian .........................................................................5 D. Tujuan Penelitian ...............................................................................5 E. Manfaat Penelitian..............................................................................5 F. Keaslian Penelitian .............................................................................5BAB.II. TINJAUAN PUSTAKA .......................................................................7 A. Karsinoma nasofarings.......................................................................7 B. Hubungan Inflamasi dan Kanker......................................................17 C. Netrofil dan Kanker..........................................................................21 D. Limfosit dan kanker .........................................................................25 E. Rasio Netrofil Terhadap Limfosit dalam Perkembangan Kanker ....27 F. Kerangka Teori .................................................................................30 G. Kerangka Konsep.............................................................................32 H. Hipotesis..........................................................................................32BAB III. METODE PENELITIAN ..................................................................35

A. Desain Penelitian .............................................................................33B. Populasi Penelitian...........................................................................34C. Kriteria Sampel Penelitian ...............................................................34D. Sampel.............................................................................................. 34E. Alur Penelitian .................................................................................36F. Definisi Operasional Variabel..........................................................36G. Batasan Operasional.........................................................................37H. Analisis Penelitian ...........................................................................38

BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN.................................41A. Karakteristik Subyek Penelitian........................................................42B. Hubungan NLR dengan Stadium Klinis KNF ..................................45

Page 8: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

viii

C. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF...............................50BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN .........................................................55Daftar Pustaka...................................................................................................56Lampiran ...........................................................................................................61

Page 9: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

ix

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Klasifikasi TNM karsinoma nasofarings…………………………... 11Tabel 2. Pembagian stadium karsinoma nasofarings ……………………... 12Tabel 3. Hubungan kanker dengan infeksi dan inflamasi.......…..………….. 18Tabel 4. Karakteristik Subyek Penelitian…………………………………… 42Tabel 5 Distribusi Umur Subyek Penelitian……………………………….. 44Tabel 6 Hubungan NLR dengan stadium klinis KNF……………………… 46Tabel 7 Hubungan NLR dengan umur ……………………………………. 49Tabel 8 Hubungan NLR dengan jenis kelamin…………………………….. 51Tabel 9. Hubungan NLR dengan derajad histopatologi…………………….. 53

Page 10: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

x

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Peran inflamasi dalam karsinogenesis............................................. 20Gambar 2. Efek netrofil pada tumor microenvironment.................................... 22Gambar 3. Mekanisme induksi netrofilia oleh sel tumor.................................. 24Gambar 4. Skema rekrutmen netrofil kedalam sel kanker................................ 24Gambar 5. Gambar 6.

Respon awal sistem imun terhadap sel kanker………………........Imunitas anti tumor limfosit………………………………………

2729

Gambar 7. Kerangka teori................................................................................. 33Gambar 8. Kerangka konsep............................................................................. 34Gambar 9. Bagan rancang penelitian................................................................. 35Gambar10. Alur penelitian................................................................................. 38Gambar 11. Kurva receiver operating characteristic ………………………… 46

Page 11: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

xi

DAFTAR SINGKATAN

AJCC : American Joint Committee on CancerCC : Cysteine-CysteineCOX2 : Cyclooxygenase 2Ct-Scan : Computed Tomography ScanningCXC : Cysteine-X-CysteineDMFS : Distant Metastasis-Free SurvivalDNA : Deoxyribonucleic AcidDSS : Disease-Spesific SurvivalEBV : Epstein-Barr VirusGM-CSF : Granulocyte and Macrophage Colony Stimulating FactorGPS : Glasgow Prognostic ScoreICAM-1 : Intercellular Adhesion Molecule-1IFN : InterferonIL-6 : Interleukin-6iNOS : Inducible Nitric Oxide SynthaseKNF : Karsinoma nasofaringsLRFS : Locoregional Recurrence-Free SurvivalMHC : Major Histocompatibility ComplexmRNA : messenger Ribonucleic AcidNF-kB : Factor-kBNLR : Neutrophyl Lymphocyte RatioNO : Nitric OxidePMN : Polymorphonuclear LeukocyteRL : Respons LengkapRNS : Reactive Nitrogen SpeciesROS : Reactive Oxygen SpeciesRS : Respons SebagianRSUP : Rumah Sakit Umum PusatTANs : Tumor-Associated NeutrophilsTFH : T Follicular HelperTGF-β : Transforming Growth Factor-βTH : T HelperTHT-KL : Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala LeherTNF : Tumor Necrosis FactorTreg : regulatory T cellsUICC : Union International Contre le CancerUSG : UltrasonographyVEGF : Vascular Endothelial Growth FactorWHO : World Health Organization

Page 12: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

xii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Kompilasi Data Penelitian…………………………………………..61Lampiran 2 Koordinat kurva ROC………………………………………………63Lampiran 3 Ethics Committee approval………………………………………….64

Page 13: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

xiii

HUBUNGAN RASIO NETROFIL TERHADAP LIMFOSIT DENGAN STADIUM KLINIS PADA KARSINOMA NASOFARINGS

INTISARI

Latar belakang: Respon inflamasi sistemik telah terbukti berperan sebagai faktor promotor metastasis dan progresivitas tumor melalui inhibisi apoptosis, promosi angiogenesis dan kerusakan DNA. Rasio netrofil terhadap limfosit (NLR), sebagai salah satu penanda inflamasi, berhubungan dengan progresivitas dan metastasis berbagai macam keganasan. Hubungan NLR dengan karsinoma nasofarings (KNF) masih belum jelas.Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk menentukan hubungan NLR dengan stadium klinis KNF.Metode: Rancang penelitian adalah kasus kontrol. Data sampel penelitian diambil dari rekam medis, yaitu pasien yang telah terdiagnosis KNF di bagian Telinga Hidung dan Tenggorok Bedah Kepala Leher (THT-KL) Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Dr. Sardjito Yogyakarta, melalui pemeriksaan patologi anatomi, denga stadium klinis telah ditentukan melalui pemeriksaan CT-Scan, rontgen toraks, USG abdomen dan bone survey. Pasien KNF stadium lanjut dikategorikan sebagai kelompok kasus, sedangkan pasien KNF stadium awal dikategorisasikan sebagai kelompok kontrol. Nilai netrofil dan limfosit diambil dari hasil pemeriksaan darah rutin sebelum dilakukan terapi. Analisis statistik untuk membuktikan hipotesis menggunakan chi square.Hasil: Sampel penelitian berjumlah 48 pasien KNF, masing-masing kelompok terdiri atas 24 sampel. Terdapat hubungan yang bermakna NLR dengan stadium klinis pasien KNF, dengan nilai p = 0,03 dan Rasio Odd (OR) = 4,231 (interval kepercayaan 95% 1,107-16,167).Kesimpulan: Terdapat hubungan yang bermakna antara NLR dengan stadium klinis pada KNF.

Kata Kunci: Karsinoma nasofarings, rasio netrofil limfosit, stadium klinis

Page 14: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

xiv

ASSOCIATION OF NEUTROPHIL LYMPHOCYTE RATIO WITH CLINICAL STAGING IN NASOPHARYNGEAL CARCINOMA

ABSTRACT

Background: Systemic inflammatory response could promote tumor metastasis and progression by inhibition of apoptosis, promotion of angiogenesis, and damage of DNA. Neutrophyl to lymphocyte ratio, one of the inflammatory marker, has been shown to be associated with progression and metastasis of many kinds of malignancies. Whereas its role in nasopharyngeal carcinoma (NPC) remains unclear.Purpose: To determine the association between neutrophil lymphocyte ratio with clinical staging in NPC.Methods: Research design was case control study. Sample of this research which was taken from medical records, is NPC patients who had undergone anatomy pathology examination and whose clinical staging had been determined by CT-scan, thorax plain photo, abdominal USG and bone survey. Late clinical staging was categorized as case group, while early clinical staging was categorized as control group. Neutrophil and lymphocyte value were taken from routine blood examination before treatment. Statistical analysis to prove the hypothesis wereusing chi square.Result: Study sample were 48 NPC patient, each group consisted of 24 sample. There was statistically significant association between NLR with clinical staging in NPC, with p = 0,03 and Odds Ratio (RO): 4,231 (95% confidence interval 1,107-16,167).Conclusion: There is significant association between NLR with clinical staging in NPC.

Keywords: Nasopharyngeal carcinoma, neutrophil lymphocyte ratio, clinical staging.

Page 15: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Kanker nasofarings (KNF) adalah kanker yang berkaitan dengan virus

Epstein-Barr dengan distribusi geografis dan etnis yang khas. Insidensi KNF di Cina

selatan, terutama di provinsi Guangdong mencapai 25 kasus setiap 100.000

penduduk. Angka kejadian tersebut 100 kali lipat lebih tinggi dibandingkan angka

kejadian di negara-negara barat (Parkin et al., 2002; Yu & Yuan, 2002). Penegakkan

diagnosis dan terapi KNF sedini mungkin berhubungan dengan peningkatan angka

kesembuhan. Beberapa biomarker molekuler, seperti DNA EBV, telah diidentifikasi

berkaitan dengan prognosis KNF. Pemeriksaan biomarker tersebut memerlukan biaya

tinggi sehingga penggunaannya sangat terbatas (Lo et al., 2000; Lin et al., 2004).

Beberapa penelitian terbaru menunjukkan peran respons inflamasi sistemik

dalam meningkatkan peluang metastasis dan progresi tumor melalui inhibisi

apoptosis, promosi angiogenesis dan kerusakan DNA (McMillan, 2009). Dalam

beberapa dekade terakhir, hitung jenis leukosit perifer pra terapi (meliputi netrofil,

limfosit dan monosit) telah diteliti dalam kaitannya dengan prognosis berbagai tipe

kanker. Jumlah netrofil pra terapi yang tinggi berhubungan dengan prognosis buruk

pada pasien non-small cell lung cancer (Paesmans et al., 1995; Teramukai et al.,

2009). small cell lung cancer (Paesmans et al., 2009), dan renal cell cancer (Negrier

et al., 2002; Atzpodien et al., 2003; Donskov & von der Maase, 2006). Angka yang

tinggi dari netrofil, monosit atau lekosit telah dibuktikan sebagai faktor independen

Page 16: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

2

prognosis buruk pada pasien melanoma dengan metastasis (Schmidt et al., 2005;

Schmidt et al., 2007). Peningkatan netrofil/limfosit ratio (NLR) telah terbukti

berkaitan dengan hasil pascaterapi yang buruk pada pasien epithelial ovarian cancer

(Cho et al., 2009) dan beberapa kanker saluran pencernaan (Walsh et al., 2005;

Gomez et al., 2007; Yamanaka et al., 2007; Halazun et al., 2008; Halazun et al.,

2009; Kishi et al., 2009; Bhatti et al., 2010). Jumlah limfosit pra terapi yang tinggi

juga dibuktikan sebagai faktor independen prognosis baik pada pasien dengan

adenokarsinoma duktus pankreas (Clark et al., 2007); sementara itu peningkatan

jumlah monosit berkaitan dengan prognosis buruk pasien karsinoma hepatoseluler

(Sasaki et al., 2006).

Terapi KNF stadium awal adalah radioterapi, sedangkan KNF stadium lanjut

adalah kombinasi radioterapi dan kemoterapi. Kemoterapi dilakukan secara induksi

(neoadjuvant), tambahan (adjuvant) atau konkomitan (concurrent) (Prasat et al.,

2002).

Prognosis pasien KNF ditentukan terutama dari stadium klinis, yaitu berdasarkan

pada Union International Contre le Cancer/American Joint Cancer Commite

(UICC/AJCC) TNM staging system. Pasien - pasien dengan stadium klinis yang sama

seringkali menunjukkan kondisi klinis pascaterapi yang berbeda. Hal tersebut

mengindikasikan bahwa stadium klinis tidak cukup tepat dalam memprediksi

prognosis KNF (Wang et al., 2011). Pasien-pasien KNF stadium dini dengan

predisposisi metastasis memiliki kemungkinan kegagalan terapi jika hanya menjalani

radioterapi saja (Li et al., 2012). Di sisi lain, pasien dengan stadium lanjut memiliki

Page 17: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

3

harapan hidup pascaterapi yang relatif lebih lama. Overtreatment dapat

mengakibatkan toksisitas, yang akan menurunkan kualitas hidup pasien, atau bahkan

meningkatkan risiko kematian (Talmi et al., 2002). Kondisi tersebut mungkin terjadi

karena sistem stadium TNM adalah berdasar pada sistem anatomi, dimana faktor

fungsional tidak diperhatikan. Beberapa faktor prognosis KNF telah diidentifikasi

secara retrospektif. Faktor-faktor tersebut diidentifikasi melalui pemeriksaaan

imunohistokimia jaringan tumor, seperti apoptosis-related surviving and living,

angiogenesis factor dan vascular endothelial growth factor (Co, 2007). Biomarker

molekuler, seperti DNA EBV plasma juga telah dikaitkan dengan progonosis pasien

KNF (Lo & Yuan, 2002; Lin et al., 2004). Namun, tingginya biaya dan keterbatasan

peralatan seringkali membatasi pemakaian teknik tersebut. Oleh karena itu, sangat

penting untuk mencari faktor-faktor lain untuk memprediksi prognosis pasien KNF,

terutama indikator-indikator yang relatif murah dan mudah dilakukan. Pemeriksaan

darah lengkap yang meliputi jumlah netrofil dan limfosit, adalah salah satu

pemeriksaan sederhana dan biasa dilakukan, terutama dalam pra terapi pasien KNF.

Diperlukan evaluasi untuk menentukan adakah hubungan antara rasio netrofil

terhadap limfosit (NLR) dengan stadium klinis KNF di RSUP Dr. Sardjito.

B. Perumusan Masalah

Berdasarkan uraian dalam latar belakang masalah tersebut diatas, maka dapat

dirumuskan beberapa hal penting sebagai berikut:

1. Karsinoma nasofarings adalah keganasan kepala leher yang paling sering

terjadi di Indonesia.

Page 18: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

4

2. Jumlah pasien karsinoma nasofarings RSUP Dr. Sardjito semakin meningkat

setiap tahun.

3. Respon inflamasi sistemik meningkatkan peluang metastasis dan progesifitas

tumor melalui inhibisi apoptosis, promosi angiogenesis dan kerusakan DNA.

Terdapat hubungan antara respon inflamasi sistemik dengan perubahan sel

darah putih sirkulasi, terutama adanya netrofilia dan limfositopenia relatif .

4. Netrofil merupakan salah satu penyusun infiltrat sel inflamasi yang dijumpai

dalam berbagai kanker pada manusia. Netrofil di sirkulasi perifer maupun

dalam tumor microenvironment menghasilkan faktor-faktor pro angiogenesis

yang meliputi vascular endothelial growth factor (VEGF) yang berperan

dalam merangsang pertumbuhan tumor. Nilai netrofil perifer yang tinggi

menandakan kejadian inflamasi terkait kanker atau suatu progresi tumor dan

berhubungan dengan prognosis yang buruk.

5. Limfosit merupakan komponen penting dari sistem imun adaptif, dan infiltrasi

limfosit menunjukkan adanya respon imun seluler anti tumor yang efektif.

6. Nilai NLR memiliki nilai prognosis dan berhubungan dengan harapan hidup

pasien dengan berbagai tipe tumor.

7. Hubungan NLR dengan stadium klinis pasien KNF belum diketahui secara

jelas.

Page 19: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

5

C. Pertanyaan Penelitian

Apakah terdapat hubungan rasio netrofil terhadap limfosit dengan stadium

klinis pasien karsinoma nasofarings?

D. Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk menentukan hubungan rasio netrofil terhadap

limfosit dengan stadium klinis pasien karsinoma nasofarings.

E. Manfaat Penelitian

Penelitian ini diharapkan dapat memberi sumbangan pengetahuan mengenai

hubungan rasio netrofil terhadap limfosit dengan stadium klinis pasien karsinoma

nasofarings. Manfaat penelitian ini diharapkan dapat dijadikan sebagai asupan

pengembangan manajemen karsinoma nasofarings.

F. Keaslian Penelitian

Rencana penelitian ini berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh An et

al. (2010). Dalam penelitian tersebut, prognosis KNF dinilai menggunakan disease–

spesific survival (DSS), distant metastasis-free survival (DMFS) dan locoregional

recurrence-free survival (LRFS). Rencana penelitian ini juga berbeda dengan

penelitian yang dilakukan oleh He et al. (2011). dalam penelitian tersebut, prognosis

dinilai menggunakan overall survival (OS) dan progression-free survival (PFS).

Variabel-variabel tersebut dibandingkan dengan nilai NLR pra terapi pasien KNF.

Sementara Sambasivaiah et al. (2005) melakukan penelitian tentang hubungan hitung

jenis sel darah dan pola sitokin dengan stadium klinis pasien. Penelitian tersebut

menggunakan 36 pasien kanker yang terdiri atas kanker leher rahim, paru-paru,

Page 20: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

6

payudara, hati, kolon, otak, esofagus, choriocarcinoma, kepala leher, ovarium,

pankreas, lambung dan testis. Penelitian ini berbeda dengan penelitian tersebut diatas.

Penelitian ini menentukan hubungan nilai NLR dengan stadium klinis pasien KNF.

Page 21: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

7

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Karsinoma Nasofarings

Karsinoma nasofarings adalah tumor yang berasal dari sel epitel yang

melapisi permukaan nasofarings, terutama pada dinding lateral nasofarings termasuk

fossa Rosenmuller, yang dapat meluas posterosuperior ke dasar tengkorak, palatum,

cavum nasi atau orofaring (Ali & Al Sarraf, 1999). KNF adalah keganasan kepala dan

leher yang paling sering dijumpai di Indonesia. Di Yogyakarta, berdasarkan data RS

Sardjito, KNF merupakan kanker nomor 1 yang terjadi pada laki-laki dan kanker

nomor 3 yang terjadi pada perempuan (Fachiroh et al., 2008). Data menunjukkan,

insidensi keganasan ini di Yogyakarta mencapai 6,2 setiap 100.000 penduduk setiap

tahunnya. Pada tahun 2006-2010, 90% pasien KNF di RSUP. DR. Sardjito

Yogyakarta menunjukkan gambaran histopatologi WHO tipe III, dimana tipe tersebut

memiliki hubungan kuat dengan infeksi EBV (Hutajulu, 2011). Karsinoma

nasofarings merupakan keganasan yang jarang terjadi di beberapa bagian dunia

namun terjadi secara endemik di Cina selatan, Hongkong, Korea, Singapura, dan

beberapa bagian di Asia Tenggara dengan insidensi tertinggi ( >15 kasus/100.000

populasi/tahun) (Stevens et al., 2005).).

Karsinoma nasofarings berdasarkan derajat diferensiasinya diklasifikasikan

menjadi 3 jenis, yaitu: WHO tipe 1 typical keratinizing squamous cell, WHO tipe 2

nonkeratinizing carcinoma, dan WHO tipe 3 undifferentiated carcinoma yang

merupakan tipe yang paling sering terjadi (Khademi et al.,2006). Karsinoma

Page 22: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

8

nasofarings merupakan occult tumor yang dapat mengenai semua umur dengan

insidensi meningkat setelah usia 30 tahun dan mencapai puncak pada usia 40-60

tahun (Chan et al., 2005; Lee, 2003).

Faktor etiologi yang berperan dalam kejadian karsinoma nasofarings ada 3,

yaitu: infeksi virus Epstein-Barr, kecenderungan genetik, dan faktor lingkungan.

Faktor lingkungan yang berpengaruh antara lain tinggal di rumah yang ventilasinya

tidak baik, tidak ada pemisahan antara dapur dan bagian rumah lain, kebiasaan

memasak dengan menggunakan kayu bakar, mengkonsumsi makanan yang

dikeringkan dengan diasap, dan menghirup asam secara kontinyu dalam durasi yang

panjang. Inhalasi asap dalam waktu panjang, terutama asap dari kayu bakar,

dilaporkan mengandung karsinogen yang dapat terdeposisi di bagian posterior dan

lateral dinding nasofarings selama beberapa jam, hari, atau tahun (Ganguly, 2003).

Kebiasaan merokok selama 10 tahun juga dilaporkan menaikkan risiko terkena KNF

(Lin et al., 1973 cit Ganguly, 2003).

Beberapa bahan makanan juga dicurigai berperan dalam perkembangan KNF

yaitu ikan asin yang sering dikonsumsi oleh masyarakat Kanton. Hal ini disebabkan

oleh kandungan nitrosamin dalam ikan asin. Penelitian case control lain di

Hongkong, Malaysia, dan Cina menunjukkan hubungan yang kuat antara konsumsi

ikan asin pada masa kanak-kanak dengan kejadian KNF (Ganguly, 2003). Paparan

terhadap formaldehid juga diketahui menginduksi kanker pada nasal, baik itu kanker

sinonasal atau karsinoma nasofarings (Rous et al.,1967 cit Ganguly, 2003). Tingginya

Page 23: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

9

insidensi KNF di Cina selatan menunjukkan adanya kecenderungan genetik pada

kejadian KNF (Ganguly, 2003).

Tanda dan gejala yang muncul pada pasien karsinoma nasofarings

berhubungan dengan posisi dan ukuran tumor di nasofarings, perluasan langsung

keluar nasofarings, dan penyebaran jauh (metastasis tumor) (Indrasari, 2004). Gejala

dini karsinoma nasofarings tidak khas dan jarang disadari oleh penderita, dimana

tumor masih terbatas pada rongga nasofarings. Gejala dini ini perlu diperhatikan pada

orang risiko tinggi yakni usia diatas 40 tahun. Tumor mula-mula tumbuh di fossa

Rosenmuller selanjutnya menyebabkan oklusi muara tuba. Penderita akan mengeluh

rasa penuh di telinga, berdenging dan kadang-kadang disertai gangguan pendengaran

yang bersifat unilateral. Bila oklusi tuba berlangsung lama dapat terjadi otitis media

serosa (Al Sarraf & Reddy, 2002).

Pertumbuhan tumor menyebabkan permukaan mukosa menebal dan rapuh

sehingga pada iritasi ringan dapat terjadi perdarahan. Keluhan hidung yang terjadi

adalah pilek berulang dengan ingus dan dahak bercampur darah serta gangguan

penciuman. Bila pertumbuhan tumor ini berlanjut akan meluas ke dalam rongga

nasofarings, menutupi koana dan menyebabkan hidung buntu yang menetap. Gejala

lanjut timbul karena perluasan tumor primer di nasofarings menyebar melalui saluran

getah bening atau metastasis jauh. Tumor dapat meluas ke intra-kranial melalui

foramen laserum dan mengenai grup anterior saraf III, IV, dan VI dengan keluhan

berupa diplopia. Kemudian saraf V dengan keluhan berupa hipoestesi wajah,

Page 24: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

10

optalmoplegi dan ptosis. Nyeri kepala hebat timbul karena peningkatan tekanan intra

kranial (Mulyarjo, 2002).

Pemeriksaan yang penting dalam menegakkan diagnosis karsinoma

nasofarings adalah inspeksi nasofarings, palpasi leher, pemeriksaan saraf-saraf

kranial, dan pemeriksaan radiologis (CT-scan). Pemeriksaan rinoskopi posterior

secara tidak langsung dapat membantu menegakkan diagnosis KNF. Jika ditemukan

tanda tumor primer, maka jenis tumor itu harus ditentukan dengan biopsi

histopatologik (Velde et al.,1999).

Untuk menilai prognosis, rencana terapi dan evaluasi hasil terapi dikenal

klasifikasi stadium dengan variabel TNM. Status T menggambarkan keadaan tumor

primer dan perluasannya, status N menggambarkan metastasis tumor ke kelenjar

limfe regional, status M menggambarkan ada tidaknya metastasis jauh. Stadium klinis

penderita dinilai berdasarkan ketiga status tersebut (Indrasari, 2004). Untuk sistem

klasifikasi ini digunakan sistem klasifikasi KNF menurut AJCC tahun 1997 yang

secara lengkap dituliskan dalam tabel 1 dan pembagian stadiumnya dapat dilihat pada

tabel 2.

Page 25: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

11

Tabel 1. Klasifikasi KNF berdasarkan besar tumor (T), keterlibatan limfonodi regional (N) dan metastasis (M).

KlasifikasiTumor primerT1T2

T3T4

Keterangan

Tumor terbatas pada nasofarings.Tumor meluas ke jaringan lunak orofarings dan/atau kavumnasi, T2a tanpa perluasan ke parafarings, T2b dengan perluasan ke parafarings.Tumor menginvasi struktur tulang dan/atau sinus paranasalTumor meluas ke intrakranial dan/atau melibatkan nervus kranialis, hipofarings, fossa infratemporalis, atau orbita.

Limfonodi Regional

N0N1

N2

Tidak ada metastasis limfonodi regionalMetastasis unilateral dengan nodus <6cm, di atas fossa supraklavikula

Metastasis bilateral dengan nodus <6cm, di atas fossa supraklavikula

N3a

N3b

MetastasisM0M1

Metastasis nodus ukuran >6cm, tidak ada perluasan ke fossa supraklavikulaMetastasis limfonodi ukuran >6cm dengan perluasan ke fossa supraklavikula

Tidak terdapat metastasis jauhterdapat metastasis jauh

Sumber: AJCC (1997)

Radioterapi masih memegang peranan penting dalam pengobatan KNF, hal

ini disebabkan banyaknya organ vital yang saling berdekatan letaknya sehingga

tindakan operatif akan menimbulkan gangguan fungsi dan kosmetika. Radioterapi

Page 26: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

12

dengan atau tanpa kemoterapi saat ini adalah terapi standar untuk karsinoma

nasofarings karena tumor ini bersifat radiosensitif (Khademi et al., 2006). Copper et

al. (2000) cit Khademi et al.(2006) dalam penelitiannya menunjukkan kombinasi

radioterapi dan kemoterapi dapat meningkatkan kesembuhan pasien.

Sistem Klasifikasi Stadium (AJCC)

Tabel 2. Pembagian stadium KNF menurut AJCC 1997 Stadium Keterangan

I T1N0M0IIA T2aN0M0IIB T1N1M0 atau T2aN1M0 atau T2bN0-1M0III T1-2N2M0 atau T3N0-2M0IVA T4N0-2M0IVB Setiap TN3M0IVC Setiap T, Setiap N,M1

Sumber: AJCC (1997).

Sampai saat ini hasil terapi radiasi pada KNF belum memuaskan. Ini

ditunjukkan dari angka kegagalan radioterapi dalam eradikasi sel kanker yang cukup

tinggi yaitu sebesar 35-57 %. Jaringan tumor nasofarings yang tidak dapat dimatikan

oleh radiasi dapat berkembang menjadi kekambuhan (rekuren) yang mempunyai

prognosis buruk. Terapi kombinasi (kemoterapi) pada KNF ternyata dapat

meningkatkan hasil terapi, terutama pada stadium lanjut atau keadaan kambuh (Sham,

1993).

Kemoterapi merupakan salah satu modalitas terapi yang sangat penting

dalam penatalaksanaan keganasan di daerah kepala dan leher. Tujuan pemberian

kemoterapi ajuvan dalam tatalaksana keganasan di daerah kepala leher stadium lanjut

lokoregional untuk menghilangkan tumor lokal, regional dan mikrometastasis.

Page 27: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

13

Diantara berbagai regimen kemoterapi yang sering digunakan adalah kombinasi

Cisplatin dengan 5-fluorouracil, Methotrexate, Bleomycin, Mitomycin C, Vincristine,

Cyclophosphamide atau Doxorubicin. Akhir-akhir ini dilaporkan kombinasi

Cisplatin/Paclitaxel dan Cisplatin/Gemcitabine efektif untuk keganasan di daerah

kepala dan leher. Kemoterapi yang diberikan bersamaan dengan radioterapi

(concomitant chemoradiotherapy) dilaporkan memberi hasil yang lebih baik (Jacob,

1991). Sasaran pemberian kemoterapi adalah untuk memperbaiki angka kesembuhan

dengan memperkecil ukuran tumor sebelum radiasi. Karsinoma nasofarings mudah

mengalami metastasis, terutama jenis yang berdiferensiasi buruk. Kemoterapi dapat

mengeliminir mikrometastasis seawal mungkin. Kemoterapi juga mempengaruhi sel-

sel yang berada pada fase tertentu yang tidak peka terhadap radiasi tersebut,

dirangsang masuk ke fase berikutnya yang lebih peka tanggapan terhadap radiasi

(Sham, 1993).

Hasil kemoradioterapi dapat dilihat dari 2 aspek yaitu respons atau hilangnya

kanker (response rate) dan angka ketahanan hidup penderita (survival rate). Tingkat

respons tumor terhadap radiasi ditentukan berdasar atas hasil pengukuran volume

tumor nasofarings pra dan pasca radioterapi dari CT Scan (oleh Dokter Spesialis

Radiologi), hasil pemeriksaan nasofarings (oleh Dokter Spesialis THT) dan hasil

sitologi nasofarings (oleh Dokter Patologi Anatomi). Penilaian respons tumor

terhadap radiasi menggunakan kriteria WHO (WHO offset Publication No. 48, 1979.

cit. Affandi, 1992) yaitu respons lengkap (RL), respons sebagian (RS), tak ada

respons (TR) dan tumor progesif (P). KNF respons tinggi meliputi RL dan KNF

Page 28: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

14

respons rendah meliputi RS, TR, P. (Affandi , 1989). Sehubungan dengan respon

terapi dan prognosis pada angka harapan hidup tumor KNF, perlu dicari mekanisme

untuk memperbaiki keadaan tersebut diantaranya adalah deteksi awal yang bisa

dijadikan alat skrining, proses molekuler pada karsinogenesisnya, dan pemilihan

terapi yang adekuat. Dengan kemajuan teknologi dan hasil penelitian yang sangat

progresif, diharapkan dalam waktu dekat dapat memecahkan masalah tersebut diatas

(Affandi , 1989).

Penyebaran tumor baik secara lokal maupun regional terjadi pada lebih 60%

pasien. Untuk kelompok tersebut, meskipun telah diberikan terapi yang adekuat,

kegagalan terapi yang disebabkan oleh resistensi primer maupun didapat pada agen

yang merusak DNA masih menyisakan masalah yang besar dan masih belum

diketahui penyebabnya. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap respons terapi baik

dan buruk masih belum teridentifikasi secara spesifik (Jacob, 1991). Beberapa faktor

yang mempengaruhi prognosis penyakit ini, antara lain ukuran tumor yang berkaitan

dengan infiltrasinya ke organ sekitar, tipe tumor secara histopatologik, keterlibatan

limfonodi leher, usia, jenis kelamin, dan teknik terapi yang diberikan. Sejumlah besar

penelitian menunjukkan dengan pemberian radioterapi saja, rata-rata 5-years survival

rate untuk KNF stadium I 85-90% dan stadium II 70-80%. Pada stadium lanjut (III-

IV), dengan radioterapi saja, rata-rata 5-years survival rate 37% dan meningkat

menjadi 67% pada pemberian kemoterapi bersama dengan radioterapi (Ho, 2009).

Kadkhoda et. al. (2007) menunjukkan angka local relapse-free survival (LRFS),

regional relapse-free survival (RRFS) dan distant metastases relapse-free survival

Page 29: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

15

(DRFS) berturut-turut adalah 90%, 100% dan 100% untuk KNF stadium I dan II.

Untuk stadium III dan IV, berturut-turut adalah 51%, 87% DAN 69%.

Akhir-akhir ini, penelitian di negara-negara maju mendukung peran EBV

pada perkembangan tumornya, pada awalnya EBV dihubungkan dengan KNF, namun

akhir-akhir ini juga ditemukan pada organ-organ kepala dan leher (McKaig, 1998).

Dengan kemajuan teknologi, terdapat kemajuan yang sangat luar biasa mengenai

penelitian-penelitian tentang marker genetik, marker deteksi virus, dan KNF.

Penggunaan marker molekuler (biomarker) pada tumor kepala dan leher juga

memberikan kontribusi yang besar, dimana akan memberikan perbaikan pada deteksi,

pengobatan dan prevensi tumor kepala dan leher. Terdapat data yang

mengindikasikan bahwa marker genetik dan virus mungkin merupakan hal penting

untuk perkembangan terapi KNF di masa yang akan datang (McKaig, 1998).

Evaluasi pascaterapi karsinoma nasofarings harus dilakukan dengan cara

kombinasi yaitu secara klinis, pemeriksaan nasoendoskopi, pemeriksaan CT-scan dan

biopsi. Saat ini biopsi nasofarings merupakan baku emas untuk mendeteksi atau

sebagai penentu keberhasilan terapi KNF. Biopsi nasofarings dilakukan apabila pada

CT-scan masih terlihat adanya massa tumor di daerah nasofarings atau pada

nasofarings yang berbenjol-benjol/ ulseratif pada saat dilakukan nasoendoskopi. Hasil

biopsi (patologi anatomi) merupakan baku emas untuk keberhasilan terapi KNF.

Terapi dikatakan berhasil jika hasil biopsi tidak dijumpai sel ganas dan tidak dijumpai

tanda-tanda metastasis jauh (Hao et al.2004).

Page 30: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

16

Evaluasi dilakukan pada minggu ke-6 hingga minggu ke-8 pasca terapi selesai

(Sham, 2003). Chao et al (2003) melakukan evaluasi terapi setelah 12 minggu pasca

terapi, dilanjutkan tiap 3 bulan pada tahun pertama, tiap 4 bulan pada tahun ke-2 dan

setiap 6 bulan pada tahun ke-3 serta selanjutnya evaluasi dilakukan setiap tahun.

Chao et al (2003) juga melakukan penelitian mengenai sensitifitas dan spesifitas CT-

scan terhadap biopsi nasofarings pasca terapi. Hasil penelitian tersebut menunjukkan

sensitifitas sebesar 50% dan spesifitas sebesar 41,9% sedangkan sensitifitas

nasoendoskopi terhadap biopsi sebesar 75% dengan spesifitas sebesar 94,3%,

sehingga dapat disimpulkan bahwa CT-scan digunakan hanya sebagai indikasi

adanya metastasis di daerah sinus paranasal, adanya erosi tulang tengkorak dan

metastasis di kelenjar limfe leher, sedangkan nasoendoskopi digunakan untuk

menuntun biopsi baik pra ataupun pascaterapi.

Penderita KNF pascaterapi disebut residual jika dari hasil evaluasi masih

dijumpai sisa masa tumor pada pascaterapi. Persistensi adalah jika massa tumor pra

dan pascaterapi adalah tetap. Residif atau rekurensi adalah penderita yang pernah

dinyatakan sembuh pascaterapi kemudian dalam jangka waktu tertentu mulai timbul

gejala yang menyokong adanya kekambuhan yang dibuktikan dengan hasil evaluasi

pada pemeriksaan fisik maupun penunjang (Sham et al., 1989; Chua et al., 1998).

B. Hubungan Inflamasi dan Kanker

Hubungan kanker dan inflamasi pertama kali dikemukakan pada tahun 1863

oleh Rudolf Virchow (Kundu & Surh., 2008; Mantovani et al., 2008). Inflamasi

kronis merupakan dasar patologi kejadian keganasan pada manusia. Kanker muncul

Page 31: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

17

pada lokasi inflamasi kronis dan sel-sel inflamasi ditemukan pada saat dilakukan

biopsi jaringan tumor. Virchow mengemukakan bahwa iritasi menyebabkan cedera

jaringan, inflamasi, dan meningkatkan proliferasi sel (Schottenfeld et al., 2006).

Kerusakan jaringan, baik fisik, kimia, atau infeksi akan memicu respon

inflamasi. Respon tersebut merupakan mekanisme penting untuk melawan agen yang

bertanggung jawab terhadap terjadinya kerusakan jaringan dan selanjutnya memulai

proses perbaikan jaringan dengan membentuk respons imun (Eiró & Vizoso, 2012).

Walaupun inflamasi bertindak sebagai pertahanan adaptif terhadap infeksi atau cidera

yang kebanyakan merupakan proses self-limiting, tetapi resolusi yang tidak adekuat

dan sempurna dari respon inflamasi sering menyebabkan berbagai penyakit kronis

termasuk kanker (Kundu & Surh, 2008). Penanda inflamasi terkait kanker meliputi

terdapatnya sel-sel inflamasi dan dihasilkannya mediator inflamasi (misalnya

kemokin, sitokin dan prostaglandin) pada jaringan tumor, proses remodelling

jaringan, dan angiogenesis (Mantovani et al., 2008).

Banyak studi epidemiologi yang menunjukkan bahwa inflamasi kronis

merupakan faktor predisposisi terjadinya berbagai jenis kanker. Beberapa pemicu

inflamasi kronis yang meningkatkan risiko terjadinya kanker dapat dilihat pada tabel

3 (Mantovani et al., 2008).

Kanker dan inflamasi dihubungkan oleh dua jalur yaitu, jalur intrinsik dan

ekstrinsik. Jalur intrinsik diaktifkan oleh peristiwa genetik yang menghasilkan

neoplasia. Peristiwa ini meliputi aktivasi berbagai jenis onkogen dengan mutasi,

amplifikasi, dan inaktivasi gen supresor tumor. Sel yang diubah dengan cara ini

Page 32: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

18

menghasilkan mediator inflamasi, sehingga terbentuk lingkungan mikro inflamasi

pada tumor. Sebaliknya, pada jalur ekstrinsik, inflamasi atau infeksi meningkatkan

risiko perkembangan kanker pada lokasi anatomi tertentu (Allavena et al., 2008).

Tabel 3. Contoh hubungan kanker dengan infeksi dan inflamasi

Keganasan Kondisi yang berhubungan

Kolorektal Inflammatory bowel disease

Lambung Gastritis Helicobacter pylori

Esofagus Barrett’s esophagus

Pankreas Pankreatitis kronis

Paru Merokok

Mesothelioma Asbestosis

Bladder Cystitis, schistosomiasis

Hepar Hepatitis B dan C

Cerviks dan anus Papilloma virus

Ovarium Pelvic inflammatory disease

KNF EBV

Kaposi’s sarcoma HPV tipe 8(Moore et al., 2010)

Cedera pada sel yang berkelanjutan karena inflamasi dapat menyebabkan

karsinogenesis. Berbagai sel-sel inflamasi direkrut ke tempat infeksi atau inflamasi.

Sel inflamasi menghasilkan Reactive Oxygen Species (ROS) dan Reactive Nitrogen

Species (RNS) yang dapat berfungsi sebagai efektor kimia inflamasi yang mendorong

karsinogenesis. Dengan demikian, salah satu mekanisme dimana inflamasi kronis

dapat memulai tumorogenesis adalah peningkatan ROS dan RNS dalam jaringan

inflamasi dan kerusakan DNA yang menyebabkan aktivasi onkogen dan/ atau

inaktivasi gen supresor tumor (Kundu & Surh, 2008).

Page 33: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

19

Inflamasi kronis terlibat dalam semua tahap karsinogenesis, yaitu tahap awal,

pertumbuhan dan perkembangan kanker. Jaringan yang mengalami inflamasi

persisten menyebabkan ROS/RNS berlebihan yang dapat menyebabkan

ketidakstabilan gen dan mengarah ke tahap awal kanker. Sel yang mengalami

proliferasi menghasilkan mutasi sel yang membentuk massa premalignansi, dan

peristiwa tersebut disebut pertumbuhan tumor (Kundu & Surh, 2008).

Beberapa sel pra neoplastik mengalami mutasi tambahan dan menjadi ganas,

dan proses ini disebut sebagai perkembangan tumor. Sel tumor yang mengalami

proliferasi dikelilingi oleh stroma sel dan sel inflamasi atau sel imun yang

membentuk sebuah lingkungan mikro tumor yang mencerminkan keadaan inflamasi

persisten. Dalam tumor microenvirontment, berbagai mediator pro inflamasi

berpartisipasi dalam sinyal inflamasi yang kompleks, dan memfasilitasi ekstravasasi

sel tumor melalui stroma, sehingga mendorong perkembangan tumor (Kundu & Surh,

2008).

Inflamasi berperan dalam mengatur pertumbuhan dan perkembangan tumor

melalui beberapa mekanisme, seperti mempercepat perkembangan siklus sel dan

proliferasi sel, menghindari apoptosis atau kematian sel, dan merangsang

neovaskularisasi tumor. Diantara molekul yang memainkan peran utama dalam

hubungan inflamasi dan kanker adalah sitokin, kemokin, Cyclooxygenase 2 (COX2),

Inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS), Nitric Oxide (NO), dan Factor-кB (NF-кB)

(gambar 1) (Kundu & Surh, 2008).

Page 34: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

20

Gambar 1. Perjalanan kanker: inflamasi sebagai kekuatan pendorong. Inflamasi terlibat dalam berbagai tahap karsinogenesis. ROS / RNS yang berasal dari stres inflamasi dapat menyerang DNA dan menyebabkan mutasi pada onkogen / gen supresor tumor atauperubahan genetik lainnya. Hal ini akan menyebabkan tahap awal karsinogenesis. Inflamasijuga berkontribusi pada tahap pertumbuhan dan perkembangan kanker dengan merangsangproliferasi sel, meningkatkan angiogenesis dan metastasis, membuat sel-sel prakanker atauneoplastik resisten terhadap apoptosis melalui mekanisme epigenetik (Kundu dan Surh, 2008).

C. Netrofil dan kanker

Netrofil atau polymorphonuclear leukocyte (PMN) berperan dalam

pertahanan pejamu dari invasi mikroorganisme dan membantu penyembuhan luka

(Nathan, 2006). Invasi patogen akan membangkitkan respon inflamasi yang akan

merekrut netrofil ke lokasi infeksi. Setelah itu, netrofil mengeliminasi

mikroorganisme menggunakan substansi sitotoksik (Smith,1994). Netrofil juga aktif

Page 35: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

21

melepaskan proteinase kedalam ekstraseluler, yang mengakibatkan kerusakan

jaringan pejamu sekitar (Pham, 2006). Netrofil memproduksi sitokin dan kemokin

yang dapat mempengaruhi migrasi sel inflamasi dan mengubah respon imun. Proses

perekrutan dan aktivasi PMN, yang terlihat saat infeksi, terjadi dalam tumor

microenvironment; dimana bukti bukti menunjukkan, dalam konteks tersebut, PMN

merugikan pejamu (Nathan, 2006).

Netrofil merupakan salah satu penyusun infiltrat sel inflamasi yang dijumpai

dalam berbagai kanker pada manusia (Belocq et al., 1998; Eck et al., 2003; Wislaz et

al., 2003; Jensen et al., 2009). Berbagai tipe sel dalam tumor microenvironment

memiliki kemampuan mensekresi substansi kemotaksis netrofil. Walaupun demikian,

dalam beberapa kasus, sel tumor itu sendiri memediasi perekrutan netrofil ke lokasi

tumorigenesis melalui sekresi kemokin Cysteine-X-Cysteine (CXC), yang

menunjukkan bahwa tumor-associated neutrophils (TANs) tidak memiliki peran

berarti dalam pertahanan pejamu. Beberapa studi klinis menunjukkan bahwa

keberadaan netrofil berhubungan dengan prognosis yang buruk. Sebagai contoh, pada

pasien renal cell carcinoma menunjukkan bahwa keberadaan netrofil berkorelasi

dengan peningkatan mortalitas (Jensen et al., 2009).

Netrofil memiliki jumlah agen terbatas yang berperan dalam pertumbuhan dan

sifat invasif tumor. Agen-agen tersebut meliputi kemokin dan/atau sitokin, reactive

oxygen species (ROS), dan matrix-degrading proteinases. Beberapa penelitian

menunjukkan pentingnya TANs, dengan menggunakan berbagai substansi diatas

tersebut, dalam mempengaruhi sistem imun tumor, metastasis, angiogenesis dan

Page 36: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

22

proliferasi sel. Kemampuan neutrofil dan sel-sel inflamasi lainnya dalam

mendegradasi membran basal merupakan mediator dari invasi dan metastasis tumor.

Gambar 2. Efek netrofil pada tumor microenvironment (Sumber: Tumor-Associated Neutrophils: New Targets for Cancer Therapy; A.D. Gregory and M. Houghton).

Netrofil mengandung 4 tipe granula, dimana merupakan tempat penyimpanan

proteinase. Setelah dilepaskan, proteinase netrofil tersebut akan mendegradasi

sejumlah besar sitokin, kemokin dan reseptornya yang kemudian akan mengubah

matriks ekstraseluler. Dalam proses tersebut, proteinase memiliki pengaruh kuat

dalam proliferasi tumor, densitas pembuluh darah dan potensi metastasis (Pham,

2006). Netrofil di sirkulasi perifer maupun dalam tumor microenvironment

menghasilkan faktor-faktor pro angiogenesis yang meliputi vascular endothelial

growth factor (VEGF) yang berperan dalam merangsang pertumbuhan tumor. Oleh

karena itu, nilai netrofil perifer yang tinggi menandakan kejadian inflamasi terkait

Page 37: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

23

kanker atau suatu progresi tumor dan berhubungan dengan prognosis yang buruk (He

et al., 2012).

Dalam biologi kanker, perkembangan tumor memberikan kontribusi untuk

perubahan dalam jumlah neutrofil yang beredar. Salah satu mekanisme yang mungkin

adalah Granulocyte and Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) yang

dihasilkan oleh sel tumor, mampu memobilisasi prekursor di sumsum tulang, atau

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Interleukin-6 (IL-6), yang dapat

mengubah diferensiasi sel (gambar 3) (Murta & Murta, 2008).

Neutrofil memasuki jaringan dari peredaran darah dibawah pengaruh kemokin

tertentu (misalnya C-X-C motif ligand 1 (CXCL1), CXCL2, CXCL5, CXCL6, dan

CXCL8), sitokin (misalnya TNF-α dan IFN-γ) dan molekul adesi sel yang terletak di

permukaan neutrofil (CD11b) dan pada permukaan sel endotel, yaitu selectins

misalnya Intraselular Molekul Adhesi-1 (ICAM-1). TGF-β meningkatkan jumlah

neutrofil di dalam tumor yang terjadi melalui tiga jalur perekrutan, yaitu peningkatan

ekspresi messenger RNA (mRNA) untuk kemokin CXC dan kemokin CC,

mengaktifkan sitokin di dalam tumor, serta meningkatkan pengaturan Intercellular

Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) (Fridlender & Albelda, 2012).

Page 38: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

24

Gambar 3. Mekanisme yang terlibat dalam induksi neutrofilia oleh sel tumor (Murta & Murta, 2008).

Gambar 4. Skema sel-sel dan faktor-faktor yang berpengaruh pada rekrutmen neutrofil ke dalam sel kanker (Fridlender & Albelda, 2012)

Mekanisme sel limfosit dapat menarik atau mengaktifkan neutrofil adalah

dengan menghasilkan GM-CSF, CXCL1, CXCL2, dan sitokin seperti TNF-α dan

IFN-γ. Sitokin ini dapat merekrut netrofil dengan merangsang makrofag tumor atau

sel endotel untuk memproduksi kemokin yang sesuai dan molekul sel adesi (gambar

4) (Fridlender & Albelda, 2012).

Page 39: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

25

D. Limfosit dan Kanker

Infiltrasi leukosit kedalam tumor yang sedang berkembang saat ini diakui

sebagai titik penting dari perkembangan kanker (Collota et al., 2009). Diperkirakan

bahwa respon imun awal pada neoplasma dini mencerminkan respon terhadap cedera

akut jaringan, yang diikuti dengan infiltrasi berbagai populasi mieloid yang akhirnya

diikuti dengan infiltrasi limfosit (Clark et al., 2007). Perkembangan tumor dan sel-sel

neoplastik itu sendiri mengubah local immune microenvironment, sehingga akan

cukup sulit membedakan respon imun terhadap cedera/ infeksi dengan respon imun

terhadap perkembangan tumor. Inflamasi kronis dalam jaringan lokal akan terjadi jika

pembersihan calon sel kanker tidak terjadi dan tejadi kegagalan respon inflamasi akut

awal. Saat ini telah diketahui secara luas bahwa inflamasi kronis berperan dalam

pertumbuhan dini kanker melalui beberapa mekanisme yang dimediasi terutama oleh

myeloid-lineage cells, meliputi tumor associated macrophages, immature myeloid

cells yang memiliki aktivitas supresi dan Tie2-expressing monocytes (De Palma &

Coussens, 2008). Immune microenvironment jaringan neoplastik tidak hanya

menekankan pada komposisi leukosit yang melakukan infiltrasi, tetapi juga fungsi

bioefektor sel-sel tersebut di dalam sel. Oleh karena itu, baik keberadaan sel didalam

tumor dan ekspresi sitokin, kemokin dan mediator imun lainnya sangat menentukan

tipe respon imun yang muncul; anti-tumor atau pro-tumor (Coussens & Werb, 2002;

Mantovani et al., 2008).

Penelitian mengenai interaksi sistem imun dengan kanker menunjukkan

peran aktif mekanisme efektor sistem imun adaptif dan innate dalam pengenalan dan

Page 40: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

26

pengendalian tumor. Sel-sel yang mengalami transformasi pada tahap awal akan

dideteksi secara spesifik oleh sel NK. Proses tersebut akan mengakibatkan destruksi

sel-sel tersebut yang selajutnya akan masuk dalam mekanise uptake yang melibatkan

makrofag dan sel dendrit. Sel-sel dendrite dan makrofag kemudian menghasilkan

sitokin-sitokin inflamasi dan mempresentasikan tumour cell-derived molecules pada

sel-sel B dan T. Aktivasi sel-sel B dan T menghasilkan sitokin-sitokin yang akan

mengaktifkan innate immunity dan memicu produksi dan ekspansi tumour-specific T

cells dan antibodi. Sistem imun adaptif tersebut akan mengeliminasi sel-sel tumor dan

menghasilkan sistem imun memori spesifik terhadap komponen tumor yang

mencegah rekurensi (Finn, 2012). Secara garis besar, proses pengenalan dan aktivasi

awal sistem imun terhadap sel antigen tumor dapat dilihat pada gambar 5.

Efektor imunitas adaptif, seperti sel T helper CD+, sel T sitotoksik CD8+

dan antibody, secara spesifik bekerja terhadap antigen tumor; molekul yang

diekspresikan pada sel tumor, tetapi tidak diekspresikan pada sel normal. Antigen

tumor adalah protein seluler yang secara abnormal diekspresikan sebagai akibat dari

mutasi genetic. Ekspresi protein seluler tersebut berbeda secara kuantitatif atau dalam

hal modifikasi post translasi. Pada tipe tumor yang berkaitan dengan infeksi virus,

seperti kanker leher rahim atau karsinoma hepatoseluler, protein virus juga dapat

berperan sebagai antigen tumor dan merupakan target dari respon imun (Finn, 2012).

Page 41: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

27

Gambar 5. Respon awal sistem imun terhadap sel kanker (adapted fromAbbas & Lichtman, 2011).

Limfosit T berkembang dalam organ timus dari progenitor limfoid dan

dibentuk melalui ekspresi reseptor sel T (TCR) yang bertanggung jawab dalam

pengenalan antigen yang dipresentasikan oleh major histocompatibility complex

(MHC). Sel T dibedakan menjadi limfosit sitotoksik CD8+ (CTL), yang mengenali

peptida yang dipresentasikan oleh MHC I dan sel T helper CD4+ (TH) yang

mengenali peptida yang dipresentasikan oleh MHC II. Sel TH lebih lanjut dibagi

menjadi sel TH1 dan sel TH2. Sel TH1 mengekspresikan interferon (IFN)-γ dan

tumor necrosis factor (TNF)-α, sedangkan sel TH2 mengekspresikan interleukin (IL)-

4, IL-5 dan IL-13. Beberapa sub tipe tambahan dalam kompartemen sel T telah

diidentifikasi yang meliputi T follicular helper cells (TFH), IL-17 expressing TH cells

(TH17) dan regulatory T cells (Treg). Semua sub set limfosit T tersebut berperan

dalam perkembangan tumor dan imunitas anti-tumor. Sel NK, γδT dan CD8+

Page 42: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

28

merupakan komponen utama dalam imunitas anti tumor. Sel-sel tersebut menginduksi

kematian sel-sel neoplastik. Fungsi efektor sel-sel tersebut didukung melalui

pelepasan IFNγ oleh sel TH1 dan sel NKT tipe I (gambar 5) (Wilson et al., 2009;

Ruffell et al., 2010).

Sistem imun adaptif berperan sebagai immune surveillance dan mampu

mengeliminasi tumor-tumor yang baru tumbuh, namun respon imun adaptif yang

efektif selalu ditekan pada tumor yang telah terbentuk melalui beberapa jalur,

meliputi inhibisi proses aktifasi dan diferensiasi sel dendrit, infiltrasi sel T dan tumor-

associated macrophages. Limfosit merupakan komponen penting dari sistem imun

adaptif, dan infiltrasi limfosit menunjukkan adanya respon imun seluler anti tumor

yang efektif. Rendahnya nilai limfosit perifer menandakan respon imun terhadap

tumor yang buruk dan menunjukkan prognosis yang buruk pula (He et al., 2012).

Gambar 6. Imunitas anti tumor limfosit (Ruffell et al., 2010).

Page 43: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

29

E. Rasio Netrofil Terhadap Limfosit Dalam Perkembangan Kanker

Perkembangan terapi kanker telah mengalami kemajuan yang signifikan

dalam beberapa tahun terakhir, walaupun pemilihan terapi yang tepat sesuai dengan

stadium kanker masih menemui kesulitan. Sampai saat ini prediksi hasil terapi hanya

berdasarkan pada keakuratan stadium tumor. Beberapa penelitian telah dilakukan

untuk mencoba memperbaiki keakuratan sistem TNM staging tersebut (Guthrie et al.,

2013).

Pada beberapa dekade terakhir, perhatian tertuju pada peran inflamasi

sebagai faktor kunci progesi penyakit dan harapan hidup pada sebagian besar kanker

(Hanahan & Weinberg, 2000; Hanahan & Weinberg, 2011). Respon pejamu dalam

hal membentuk inflamasi sistemik telah terbukti secara independen memprediksi

hasil terapi. Respon inflamasi sistemik tersebut berkaitan dengan faktor-faktor terkait

pasien seperti penurunan status nutrisi, dan fungsi imun (Guthrie et al., 2013).

Penanda respon fase akut, terutama C-reactive protein dan albumin,

merupakan penanda yang sensitif dan reliable pada inflamasi sistemik pasien kanker

(Roxburgh & McMillan, 2010). Suatu sistem penilai prognosis, Glasgow Prognostic

Score (GPS) yang berdasar kombinasi protein fase akut tersebut, memberikan

informasi prognosis yang obyektif dan reliable, baik pada kanker operable maupun

inoperable (McMillan, 2012).

Selain itu telah dikenal luas juga hubungan antara respon inflamasi sistemik

dengan perubahan sel darah putih sirkulasi, terutama adanya netrofilia dan

limfositopenia relatif (Gabay & Kushner, 1999; Zahorec, 2001). Tes darah yang

Page 44: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

30

dilakukan secara rutin oleh pasien kanker merupakan parameter obyektif yang mudah

diukur dan mampu menunjukkan derajat respon inflamasi sistemik. Wash et al.

(2005) meneliti nilai prognosis rasio neutrofil-limfosit (NLR) karena pemeriksaan C-

reactive protein tidak rutin dilakukan. Beberapa penelitian lain menunjukkan bahwa

komponen hitung jenis sel darah putih, terutama jumlah neutrofil dan limfosit

memiliki peran klinis dalam memprediksi harapan hidup pasien kanker (Schmidt et

al., 2007). Kombinasi dari komponen hematologi respon inflamasi sistemik tersebut,

yaitu rasio netrofil-limfosit (NLR) memiliki nilai prognostik pada berbagai kasus

kanker (Roxburgh & McMillan, 2010; Clarke et al., 2011).

Guthrie et al. (2013) melakukan systematic reviews pada 12 penelitian dengan

2156 pasien untuk mengetahui nilai prognosis NLR pada pasien kanker yang

menjalani kemoterapi dan/ atau radioterapi (Tabel 2). Tiga penelitian, yang terdiri

atas 579 pasien, meneliti nilai prognosis dari NLR pada pasien dengan kanker

kolorektal yang menjalani kemoterapi (Kishi et al., 2009; Carruthers et al., 2012).

NLR tersebut memiliki nilai prognosis independen terhadap stadium tumor baik pada

overall dan disease-free survival pada semua penelitian.

Lima penelitian lainnya yang terdiri atas 1113 pasien melaporkan nilai

prognosis NLR pada pasien dengan keganasan toraks yang menjalani kemoterapi

(Teramukai et al., 2009; Kao et al., 2010; Cedes et al., 2012; Lee et al., 2012; Yao et

al., 2012). Dalam penelitian ini, nilai NLR pra terapi secara konsisten memiliki nilai

prognosis, baik untuk disease-free survival dan overall survival. Penelitian tentang

NLR pasca terapi oleh Lee menunjukkan bahwa nilai NLR paska terapi bernilai

Page 45: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

31

prognosis untuk disease-free survival dan overall survival. Secara konsisten, NLR

berkaitan dengan repon terapi dan prediksi harapan hidup. Penelitian oleh Kao et al.

dan Cedres et al menunjukkan bahwa nilai normal NLR paska kemoterapi merupakan

prediksi peningkatan harapan hidup, sedangkan pasien dengan nilai NLR paska terapi

yang meningkat berkaitan dengan harapan hidup yang memburuk (Guthrie et al.,

2013).

Aliustaoglu et al. (2010) melakukan penelitian NLR pada pasien kanker

lambung. Penelitian tersebut melaporkan adanya hubungan antara NLR dengan

overall survival, tetapi bukan merupakan prediktor independen harapan hidup. Pada

penelitian pasien kanker pankreas, peningkatan nilai NLR pra terapi merupakan

prediktor independen harapan hidup. Penelitian oleh Chua melaporkan nilai prognosis

independen NLR dan bahwa sistem skoring menggunakan NLR merupakan prediktor

kuat overall survival. Sama dengan penelitian-penelitian lainnya, penelitian ini juga

menyatakan bahwa nilai NLR pasca terapi yang menjadi normal berkaitan dengan

peningkatan overall survival (Guthrie et al., 2013).

Sambasivaiah et al. (2005) melakukan penelitian tentang hitung jenis sel

darah dan pola sitokin pada 36 pasien kanker. Penelitian tersebut melibatkan pasien

kanker leher rahim, paru-paru, payudara, hati, kolon, esofagus, kepala leher dan

pankreas. NLR pasien kanker terbukti lebih tinggi dibandingkan NLR kelompok

kontrol dan NLR pasien kanker stadium lanjut terbukti lebih tinggi dibandingkan

dengan NLR pasien kanker stadium awal. Hal ini menunjukkan bahwa NLR memiliki

korelasi dengan stadium klinis pasien kanker.

Page 46: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

32

F. Kerangka Teori

Berdasarkan latar belakang masalah dan tujuan pustaka dapat dikemukakan

pokok-pokok pikiran sebagai berikut: (1) Inflamasi berperan dalam berbagai tahap

karsinogenesis, (2) terdapat hubungan antara netrofil dengan progesifitas tumor, 3)

infiltrasi limfosit menunjukkan adanya respons imun seluler anti tumor yang efektif,

4) NLR berhubungan dengan stadium klinis KNF.

Page 47: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

33

Gambar 7. Kerangka Teori.

Sel Normal

Initiated cell

Karsinoma Nasofarings

Invasi & metastasis

- Peningkatan ROS & RNS- Superoxide anion (O2

-)- Hydrogen peroxide (H2O2)

- Hypochlorous acid (HOCl)- Aktivasi onkogen- Inaktivasi gen supresor- Perubahan DNA

Inflamasi

neutrofil limfosit

- Proliferasi sel- Angiogenesis- Apoptosis evasion

- Neutrophil elastase- Hipermetilasi DNA- Aktivasi sitokin, - COX-2, iNOS, NF-kB Respon anti

tumor-

Stadium Klinis

Peningkatan netrofilperifer

Penurunan limfositperifer

Produksi G-CSF, M-CSF, VEGF, IL-6

Aktivasi negative costimulatory signals

dan produksi immunosuppressive

factors

Page 48: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

34

G. Kerangka Konsep

Gambar 8. Kerangka konsep

I. Hipotesis

Berdasarkan kerangka teori datas maka dapat disusun pokok pikiran:

1. Premis mayor : netrofil menghasilkan faktor-faktor yang berperan dalam

merangsang proliferasi / pertumbuhan tumor. Sementara limfosit berfungsi

dalam imunitas seluler anti tumor.

2. Premis minor : Stadium klinis dipengaruhi oleh proliferasi sel dan imunitas

anti tumor.

Berdasarkan landasan teori tersebut di atas dapat disusun hipotesis: Terdapat

hubungan antara rasio netrofil terhadap limfosit dengan stadium klinis karsinoma

nasofarings.

Peningkatan stadium Klinis

Karsinoma Nasofarings

Peningkatan netrofil perifer

Penurunan limfosit perifer

Page 49: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

35

BAB III

METODE PENELITIAN

A. Desain Penelitian

Penelitian ini adalah penelitian observasional analitik untuk menentukan

perbedaan rasio netrofil terhadap limfosit antara KNF stadium lanjut dengan KNF

stadium awal. Rancang penelitian yang digunakan adalah case-control study

(kasus-kontrol). Data sampel penelitian diambil dari rekam medis sejak tahun

2007, yaitu pasien yang telah terdiagnosis KNF melalui pemeriksaan patologi

anatomi (biopsi nasofarings), dengan stadium klinis telah ditentukan melalui

pemeriksaan CT-scan, rontgen thoraks, USG abdomen dan bone survey. Nilai

netrofil dan limfosit diambil dari hasil pemeriksaan darah rutin sebelum dilakukan

terapi. Sementara itu stadium klinis KNF ditentukan menggunakan klasifikasi

TNM menurut AJCC tahun 1997. Sebagai outcome pada penelitian ini adalah

KNF stadium lanjut yang didapat dari rekam medis. NLR tinggi merupakan

variabel bebas yang mempengaruhi kejadian KNF stadium lanjut (gambar 9).

Gambar 9. Bagan rancang penelitian.

Sampel

KNF stadium lanjut(kelompok kasus)

KNF stadium awalKelompok kontrol

NLR tinggi

NLR rendah

NLR tinggi

NLR rendah

Page 50: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

36

B. Populasi Penelitian

Populasi target pada penelitian ini adalah penderita karsinoma nasofarings.

Populasi terjangkau adalah penderita karsinoma nasofarings di poliklinik THT-KL

RSUP. Dr. Sardjito Yogyakarta tahun 2007 sampai dengan terpenuhi jumlah

sampel. Sampel penelitian adalah penderita karsinoma nasofarings di poliklinik

THT-KL RSUP. Dr. Sardjito Yogyakarta tahun 2007 sampai dengan terpenuhi

jumlah sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.

C. Kriteria Sampel Penelitian

Kriteria inklusi:

1. Mempunyai data rekam medis yang terdokumentasi untuk determinasi

karsinoma nasofarings secara detail dan akurat (biopsi nasofarings, CT-

scan, rontgen thoraks, USG abdomen dan bone survey).

Kriteria eksklusi :

1. Adanya tanda dan gejala infeksi aktif

2. Terdiagnosis suatu penyakit/kelainan hematologis

3. Skala Karnofsky < atau =70%

D. Besar Sampel

Sampel pada penelitian adalah pasien KNF di poliklinik THT-KL RSUP.

Dr. Sardjito mulai dari tahun 2007 sampai dengan terpenuhi jumlah sampel

minimal yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi:

Page 51: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

37

Rumus besar sampel yang digunakan adalah:

N1=N2=(Zα√ 2 +ZB√ 1 1 + 2 2)2 / (P1-P2)2

Dari kasus diketahui bahwa:

Kesalahan tipe I ditetapkan sebesar 5% sehingga Zα = 1,96

Kesalahan tipe 2 ditetapkan sebesar 20%, maka Zβ = 0,84

P2= proporsi pajanan pada kelompok kontrol sebesar 0,1

P1-P2= Selisih proporsi pajanan minimal yang dianggap bermakna ditetapkan

sebesar 0,3

P1=P2+0,30=0,1+0,3=0,4

Q1=1-P1=1-0,4=0,6

P=(P1+P2)/2=(0,4+0,1)/2=0,25

Q=1-P=1-0,25=0,75

Dengan memasukkan nilai-nilai tersebut pada rumus, diperoleh:

N1=N2= (Zα√ 2 +ZB√ 1 1 + 2 2)2 / (P1-P2)2

= (1,96√ 2.0,5.0,75+0,84√ 0,4.0,6 + 0,1.09)2/ (0,4-0,1)2

= 24

Dengan demikian besar sampel untuk tiap kelompok adalah 24

Page 52: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

38

E. Alur Penelitian

Gambar 10. Alur penelitian

F. Definisi operasional variabel

Variabel utama adalah variabel bebas yang dalam penelitian ini adalah

rasio netrofil terhadap limfosit pra terapi. Rasio tinggi adalah rasio netrofil

terhadap limfosit yang nilainya diatas titik potong (cut off point) dan rasio rendah

adalah rasio neutrofil terhadap limfosit di bawah titik potong.

Penderita KNF

Kriteria eksklusiKriteria inklusi

Sampel

NLR tinggi

Analisis

KNF stadium awal(kelompok kontrol)

KNF stadium lanjut(kelompok kasus)

NLR tinggi

NLR rendah

NLR rendah

Page 53: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

39

Variabel terikat penelitian ini adalah stadium klinis KNF. Stadium klinis

KNF menggunakan klasifikasi TNM menurut AJCC tahun 1997. Status T

menggambarkan keadaan tumor primer dan perluasannya, status N

menggambarkan metastasis tumor ke kelenjar limfe regional dan status M

menggambarkan ada tidaknya metastasis jauh. Stadium klinis penderita dinilai

berdasarkan ketiga status tersebut.

G. Batasan operasional

Batasan operasional penelitian ini adalah ukuran serta pemeriksaan sampel

dan variabel baik variabel bebas maupun variabel terikat adalah sebagai berikut :

1) Diagnosis dan stadium KNF ditegakkan berdasarkan pemeriksaan klinis

dilengkapi dengan pemeriksaan nasofaringoskopi, CT Scan potongan koronal

diperluas (coronal extended) dan pemeriksaan Patologi Anatomi.

2) Stadium KNF ditegakkan sesuai klasifikasi TNM menurut AJCC 1997. Status

T menggambarkan keadaan tumor primer dan perluasannya, status N

menggambarkan metastasis tumor ke kelenjar limfe regional dan status M

menggambarkan ada tidaknya metastasis jauh. Stadium awal adalah stadium I dan

II, sementara stadium lanjut adalah stadium III dan IV.

4) Rasio netrofil terhadap limfosit tinggi adalah rasio netrofil terhadap limfosit di

atas titik potong (cut off point). Rasio netrofil terhadap limfosit rendah adalah

rasio netrofil terhadap limfosit di bawah titik potong (cut off point).

5) Rasio netrofil terhadap limfosit pada penelitian ini adalah nilai netrofil absolut

dibandingkan nilai limfosit absolut pada setiap penderita KNF yang didapatkan

sebelum terapi.

Page 54: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

40

I. Analisis Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian case control study (kasus-kontrol)

yang merupakan penelitian analitik observasional yang mengkaji perbedaan rasio

netrofil terhadap limfosit dengan stadium klinis pada karsinoma nasofarings

stadium awal dengan stadium lanjut, sehingga analisis hasil berupa rasio odd

(RO). Hubungan perubahan NLR dengan beberapa gambaran klinis KNF

dianalisis dengan menggunakan x2 test. Hasil penelitian ini akan digambarkan

dalam tabel 2x2 sebagai berikut:

Stadium lanjut Stadium awal Jumlah NLR tinggi A B A+BNLR rendah C D C+D

Jumlah A+C B+D A+B+C+D

Dari tabel di atas dihitung nilai RO:

RO= A/(A+B) : B/(A+B)

C/(C+D) : D/(C+D)

RO= A/B

C/D

RO= AD

BC

Page 55: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

41

BAB IV

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

Subyek penelitian ini adalah pasien yang terdiagnosis KNF di bagian

THT-KL RSUP dr. Sardjito Yogyakarta. Berdasarkan hasil pemeriksaan fisik dan

penunjang yang diperoleh dari rekam medis mulai bulan Januari 2008 –

September 2014, pasien KNF stadium awal (stadium 1 dan stadium 2)

dimasukkan sebagai kelompok kontrol dan pasien KNF stadium lanjut (stadium 3

dan 4) dimasukkan sebagai kelompok kasus.

Pada periode tersebut peneliti mendapatkan subyek penelitian sebanyak 48

pasien, dimana 24 pasien terdiagnosis debagai KNF stadium awal dan 24 pasien

lainnya terdiagnosis sebagai KNF stadium lanjut yang memenuhi kriteria inklusi

dan eksklusi. Penelitian ini telah mendapatkan persetujuan dari Medical and

Health Research Ethics Committee (MHREC) Fakultas Kedokteran Universitas

Gadjah Mada-RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta.

Setelah data dari rekam medis terkumpul, kemudian data ditabulasi dan

dianalisa dengan bantuan komputer. Penyajian hasil analisis data menggunakan

analisis deskriptif dan statistik yang dibagi menjadi 3 (tiga) pokok bagian. Bagian

pertama adalah karakteristik subyek penelitian, bagian kedua adalah luaran utama,

yang berisi tentang hubungan antara rasio netrofil terhadap limfosit (NLR) dengan

stadium klinis pada pasien KNF, sedangkan bagian ketiga merupakan luaran

sekunder yang terdiri dari variabel-variabel data demografi yang diduga

mempunyai hubungan dengan NLR pada KNF.

Page 56: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

42

A. Karakteristik Subyek Penelitian

Karakteristik subyek penelitian ini meliputi jenis kelamin, umur dan jenis

histopatologi.

Homogenitas subyek penelitian tercantum pada tabel 4.

Tabel 4. Karakteristik subyek penelitian

p < 0,05

1. Jenis Kelamin

Dari tabel 4, jumlah subyek penelitian berdasarkan jenis kelamin, dari 48

subyek penelitian yang menderita karsinoma nasofarings sebanyak 32 pasien

(66,6%) adalah jenis kelamin laki-laki, sedangkan pada jenis kelamin perempuan

hanya 16 pasien (33,4 %). Berdasarkan laporan penelitian Fachiroh et al. (2008),

di Yogyakarta data dari RSUP Dr. Sardjito ditemukan bahwa KNF merupakan

kanker nomor 1 yang terjadi pada laki-laki dan kanker nomor 3 yang terjadi pada

Karakteristik subyek kasus kontrol Total Nilai p

n (%) n (%) N (%)

Jenis Kelamin

Laki-laki

Perempuan

16 (33,3)

8 (16,7)

16 (33,3)

8 (16,7)

32 (66,6)

16 (33,4)

0,620

Umur

≤ 50 tahun

> 50 tahun

14 (29,1)

10 (20,9)

14 (29,1)

10 (20.9)

28 (58,2)

20 (41,8)

0,493

Jenis Histopatologi

WHO Tipe I

WHO Tipe II

WHO Tipe III

0

1 (2,1)

23 (47,9)

0

4 (8,3)

20 (41,7)

0

5 (10,4)

45 (89,6)

0,174

Page 57: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

43

perempuan. Menurut Fachiroh et al. (2006), keganasan ini cenderung lebih sering

terjadi pada pria dibandingkan wanita dengan rasio 2:1. Penelitian oleh Xie et al.,

2012 juga menunjukkan hasil yang sama, dengan rasio pria dibandingkan laki-laki

2-3:1. Hasil ini membuktikan bahwa laki-laki lebih banyak dibandingkan

perempuan yaitu 32 pasien laki-laki dan 16 pasien perempuan. Setelah dilakukan

uji statistik chi-square test, tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada jenis

kelamin antara kelompok kasus dan kelompok kontrol dengan nilai p = 0,620.

Angka kejadian KNF pada pria yang lebih tinggi dibandingkan pada

wanita dapat dijelaskan berdasarkan faktor-faktor resiko yang lebih dominan

terjadi pada laki-laki. Faktor-faktor resiko tersebut antara lain kebiasaan merokok

dan paparan debu kerja. Sementara itu peran hormon estrogen dalam menghambat

pertumbuhan KNF juga mulai banyak diteliti. Estrogen memiliki kemampuan

menghambat respon inflamasi yang merupakan faktor penting dalam

karsinogenesis (Xie et al., 2012).

2. Umur

Hasil penelitian (tabel 4) menunjukkan bahwa umur tertua subyek

penelitian adalah 71 tahun, sedangkan yang termuda berumur 18 tahun, dengan

rata-rata umur 47,67±12,88 tahun. Frekuensi umur terbesar adalah 41-50 tahun

dan 51-60 tahun yaitu masing-masing sebanyak 14 orang (29,2%) (tabel 5).

Setelah dilakukan uji statistik chi-square test, tidak terdapat perbedaan yang

signifikan umur antara kelompok kasus dan kelompok kontrol dengan nilai p =

0.493.

Page 58: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

44

Hasil ini hampir sama dengan penelitian yang dlakukan oleh Adham et al

(2012). Pada penelitian tersebut, frekuensi umur pasien KNF di RSUP Dr. Cipto

Mangunkusumo Jakarta yang terbesar adalah 40-49 tahun, dan lebih dari 80%

pasien tersebut terdiagnosis KNF pada usia 30-59 tahun. Chan et al (2005) dan

Lee (2003) menyatakan bahwa KNF merupakan occult tumor yang dapat

mengenai semua umur dengan insidensi meningkat setelah usia 30 tahun dan

mencapai puncak pada usia 40-60 tahun.

Xie et al. (2012) menjelaskan kecenderungan tersebut. Peningkatan

kejadian KNF pada umur 41-60 dan menurun setelah kelompok umur tersebut

kemungkinan besar disebabkan faktor polusi debu pabrik. Faktor-faktor resiko

lain tidak bisa menjelaskan kecenderungan tersebut. Faktor infeksi EBV bersifat

persisten seumur hidup. Faktor diet dan perokok aktif juga tidak mampu

menjelaskan hal tersebut karena tidak ada bukti adanya penurunan paparan setelah

kelompok umur tersebut.

Tabel 5. Distribusi Umur Subyek Penelitian

Umur Frekuensi Persentase

(n) (%)

≤ 20 tahun 1 2,1

21-30 tahun 5 10,4

31-40 tahun 7 14,6

41-50 tahun 14 29,2

51-60 tahun 14 29,2

61-70 tahun 5 10,4

≥ 71 tahun 2 4,2

Page 59: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

45

3. Jenis Histopatologi

Menurut WHO derajat karsinoma nasofaring diklasifikasikan menjadi 3

jenis yaitu tipe 1 typical keratinizing squamous cell, dalam penelitian ini tidak

ditemukan, tipe 2 nonkeratinizing carcinoma terdapat 5 pasien (10,4%), dan tipe 3

undifferentiated carcinoma terdapat 43 pasien (89,6%). Hasil ini membuktikan

bahwa tipe 3 undifferentiated carcinoma merupakan tipe yang paling sering

terjadi (Khademi et al., 2006). Setelah dilakukan uji statistik chi-square test, tidak

terdapat perbedaan yang signifikan jenis histopatologi antara kelompok kasus dan

kelompok kontrol dengan nilai p = 0.174.

Hutajulu (2003) menyebutkan bahwa undifferentiated carcinoma (WHO

tipe III) merupakan jenis histopatologi yang teridentifikasi pada 90% pasien KNF

di RSUP DR. Sardjito Yogyakarta, dimana tipe tersebut memiliki hubungan kuat

dengan infeksi EBV. Beberapa penelitian lainnya di luar negeri, seperti yang

dilakukan oleh Corry et al (2006), jenis histopatologi pada kelompok etnis Asia

didapatkan 80 sampel (93%) pasien KNF WHO tipe III, dan 6 sampel (7%) adalah

WHO tipe II. Sharma et al (2001), mendapatkan jenis histopatologi pasien KNF

yang terjadi di India Timur yang paling banyak adalah WHO tipe III (75,0%),

diikuti WHO tipe II (15,0%) dan WHO tipe I (10,0%).

B. Hubungan NLR Dengan Stadium Klinis KNF

Luaran utama dalam penelitian ini adalah melihat hubungan antara NLR

dengan stadium klinis pada KNF. Tinggi dan rendahnya NLR ditentukan

berdasarkan cut off point dari nilai NLR yang didapatkan melalui analisis kurva

Page 60: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

46

receiver operating characteristic (ROC) (gbr.11). Dari 48 subyek didapatkan rata-

rata NLR sebesar 4,45 ± 4,83. Cut off point NLR berdasarkan receiver operating

characteristic analysis curve ditemukan 2,37 dengan nilai sensitivitas 0,833 dan

nilai spesifisitas 0,583. Berdasarkan nilai cut of point tersebut maka NLR dapat

dikategorikan sebagai berikut: NLR rendah apabila ≤ 2,37, sedangkan NLR tinggi

apabila > 2,37.

Gambar 11. Nilai cut off point NLR berdasarkan analisis kurva ROC.

Page 61: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

47

Uji statistik yang digunakan adalah uji chi-square. Hasil penelitian luaran

utama dapat dilihat pada tabel 6 berikut.

Tabel 6.Hubungan antara NLR dengan stadium klinis pada KNF (N = 48)

Stadium Klinis

NLR

(Cut off point)

RO 95% CI pTinggi (> 2,37)

N (%)

Rendah (≤ 2,37)

N (%)

Kasus (III & IV) 20 (60,6 %) 4 (26,7 %)4,231 1,107-16,167 0,030*

Kontrol (I & II) 13 (39,4 %) 11 (73,3%)

* p ≤ 0,05

Pada tabel 6 dapat dilihat bahwa NLR kategori tinggi (> 2,37) pada

stadium lanjut (kasus) sebanyak 20 pasien (60,6%), sedangkan untuk stadium

awal (kontrol) sebanyak 13 pasien (39,4%). Untuk NLR kategori rendah (≤ 2,37)

pada stadium lanjut (kasus) sebanyak 4 pasien (26,7%), sedangkan untuk stadium

awal (kontrol) sebanyak 11 pasien (73,3%). Secara statistik ada perbedaan

bermakna antara NLR dengan stadium klinis pada KNF (p ≤ 0,05; p = 0,030).

Dari hasil penelitian ini ditemukan nilai RO sebesar 4,231 artinya bahwa

pasien yang mempunyai NLR tinggi pada KNF mempunyai kemungkinan sebesar

4,231 kali pada stadium klinis lanjut dibandingkan pasien yang mempunyai rasio

NLR rendah pada KNF. Nilai RO sebesar 4,231 dapat diartikan juga bahwa

probabilitas pasien-pasien yang mempunyai NLR tinggi pada KNF untuk terjadi

pada stadium klinis lanjut sebesar 81,21%. Hasil ini diperoleh dari rumus p =

RO/(1+RO), dimana p adalah probabilitas dan RO adalah rasio odds.

Berdasarkan hasil ini dapat diartikan bahwa terdapat hubungan yang

bermakna antara NLR dengan stadium klinis pada KNF (p < 0,05). Arah

Page 62: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

48

hubungan yang ditunjukkan adalah positif, artinya bahwa semakin tinggi NLR

maka stadium klinis juga semakin tinggi pada KNF, sedangkan semakin rendah

NLR, maka stadium klinis juga semakin rendah.

Hasil penelitian ini sesuai dengan hasil penelitian oleh Sambasivaiah et al.

(2005). Penelitian tersebut melibatkan pasien kanker leher rahim, paru-paru,

payudara, hati, kolon, otak, esofagus, choriocarcinoma, kepala leher, ovarium,

pankreas, lambung dan testis. NLR pasien kanker terbukti lebih tinggi

dibandingkan NLR kelompok kontrol dan NLR pasien kanker stadium lanjut

terbukti lebih tinggi dibandingkan dengan NLR pasien kanker stadium awal.

Hasil penelitian ini juga sesuai dengan systematic reviews yang dilakukan

oleh Guthrie et al. (2013) terhadap 12 penelitian dengan yang melaporkan bahwa

NLR memiliki nilai prognosis independen terhadap stadium tumor baik pada

overall dan disease-freee survival pada semua penelitian. Lima penelitian lainnya

melaporkan nilai prognosis NLR pada pasien dengan keganasan toraks yang

menjalani kemoterapi. Hasil yang dilaporkan dalam penelitian ini bahwa nilai

NLR pra terapi secara konsisten memiliki nilai prognosis, baik untuk disease-

freee survival dan overall survival. Penelitian lainnya yang memperkuat bahwa

NRL sebagai faktor prognosis karsinoma nasofaring adalah penelitian yang

dilakukan oleh Lee yang dilaporkan oleh Guthrie et al. (2013). Lee melaporkan

dalam penelitiannya bahwa nilai NLR pasca terapi bernilai prognosis untuk

disease-free survival dan overall survival. Nilai NLR mempunyai nilai konsistensi

terkait dengan respon terapi dan prediksi harapan hidup. Penelitian Kao et al.

(2010) dan Cedress et al. (2012) dalam laporan Guthrie et al. (2013) bahwa nilai

normal NLR pasca kemoterapi merupakan prediksi peningkatan harapan hidup,

Page 63: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

49

sedangkan pasien dengan nilai NLR pasca terapi yang meningkat berkaitan

dengan harapan hidup yang memburuk.

Hasil penelitian ini juga hampir sama dengan penelitian yang dilakukan oleh

Hirashima et al. (1998),. Penelitian pada 55 pasien kanker lambung tersebut

membuktikan adanya korelasi kuat antara NLR dengan prognosis. Pasien kanker

lambung dengan NLR tinggi memiliki prognosis buruk, sedangkan pasien dengan

NLR rendah memiliki prognosis yang baik. Hirashima et al. (1998) juga melakukan

penelitian pada pasien kanker lambung stadium lanjut, dimana terhadap hubungan

positif antara NLR dengan prognosis pasien kanker lambung.

Hasil penelitian-penelitian tersebut diatas mengindikasikan bahwa nilai

netrofil dan nilai limfosit secara simultan berhubungan dengan stadium klinis pasien

kanker. Dalam penelitian ini, peneliti menunjukkan hubungan antara NLR dengan

stadium klinis pasien KNF. Keseimbangan aktivitas pro tumor netrofil

dibandingkan dengan aktivitas anti tumor limfosit menentukan potensi

progresivitas dan metastasis KNF sehingga menentukan stadium klinis. Penurunan

angka limfosit pada pasien kanker dengan prognosis buruk terutama berhubungan

dengan penurunan aktivitas NK cells dan menurunnya sensitivitas NK cells terhadap

stimulasi IL-2 (Marana et al., 1996). Finn (2012) menjelaskan peran sistem imun

dalam mengenali dan menghentikan atau mengendalikan pertumbuhan tumor melalui

proses yang dikenal sebagai immunosurveilance. Sementara itu terdapat dua aktivitas

utama netrofil yang berhubungan dengan progresivitas KNFr, yaitu fagositosis dan

produksi radikal bebas. Penelitian menunjukkan bahwa aktivitas radikal bebas yang

Page 64: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

50

dihasilkan netrofil memiliki korelasi lebih kuat dengan NLR dibandingkan aktivitas

fagositosisnya.

C. Hubungan antara NLR terhadap gambaran klinis pasien KNF

Keluaran sekunder terdiri dari variabel-variabel data demografi yang

diduga mempunyai hubungan dengan rasio netrofil terhadap limfosit pada pasien

KNF tersebut antara lain, meliputi: variabel umur, jenis kelamin dan tipe WHO.

1. Umur subyek penelitian

Umur sampel dikategorikan menjadi 2 kelompok, yaitu kelompok umur

kurang atau sama dengan 50 tahun dewasa awal ( 50 tahun) dan umur lebih dari

50 tahun (> 50 tahun). Hasil uji statistik hubungan antara umur pasien dengan

NLR pada KNF dapat dilihat pada tabel 7 berikut.

Tabel 7.Hubungan antara NLR pasien dengan umur pada KNF

Umur pasien

Rasio Netrofil

(Cut off point)

OR 95% CI pTinggi (> 2,37)

N (%)

Rendah (≤ 2,37)

N (%)

≤ 50 tahun 19 (70,4 %) 8 (29,6 %)1,188 0,348-4,051 0,514

> 50 tahun 14 (66,7 %) 7 (33,3%)

* Nilai p ≤ 0,05

Pada tabel 7 dapat dilihat bahwa NLR kategori tinggi (> 2,37) pada umur

≤ 50 tahun sebanyak 19 pasien (70,4%), sedangkan untuk umur > 50 tahun

sebanyak 14 pasien (66,7%). Untuk NLR kategori rendah (≤ 2,37) pada umur ≤ 50

tahun sebanyak 8 pasien (29,6%), sedangkan untuk umur > 50 tahun sebanyak 7

Page 65: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

51

pasien (33,3%). Secara statistik tidak ada hubungan bermakna antara kategori

umur dengan NLR pada KNF (p > 0,05; p = 0,514).

Dari hasil penelitian ini ditemukan nilai OR sebesar 1,188 artinya bahwa

pasien yang mempunyai umur ≤ 50 tahun pada KNF mempunyai kemungkinan

sebesar 1,188 kali dengan NLR kategori tinggi dibandingkan pasien yang

mempunyai umur > 50 tahun pada KNF. Nilai OR sebesar 1,188 dapat diartikan

juga bahwa probabilitas pasien-pasien yang mempunyai umur ≤ 50 tahun pada

KNF dengan NLR kategori tinggi sebesar 54,29%. Hasil ini diperoleh dari rumus

p = OR/(1+OR), dimana p adalah probabilitas dan OR adalah odd ratio.

Hasil ini berbeda dengan penelitian oleh Azab et al. (2014), yang

menyatakan terdapat hubungan bermakna antara nilai NLR dengan umur, bahwa

semakin tinggi NLR semakin tinggi umur (p < 0,0001). Hasil penelitian ini

berbeda karena Azab et al. (2014) melakukan penelitian pada subyek sehat,

sedangkan peneliti menghubungan NLR dengan pasien KNF. Telah dipahami

secara luas bahwa respon inflamasi, dalam hal ini NLR berhubungan dengan

pertumbuhan keganasan, dalam hal ini adalah KNF. Nilai netrofil dan limfosit

yang merupakan subset lekosit penyusun infiltrat microenviromentment tumor

berhubungan dengan progresivitas dan metastasis KNF. Dalam penelitian ini,

jumlah pasien KNF stadium lanjut, dengan NLR tinggi sebagain besar berada

dalam kelompok umur ≤ 50 tahun.

2. Jenis kelamin

Untuk melihat hubungan antara jenis kelamin dengan rasio netrofil

terhadap limfosit pada KNF dapat dilihat pada tabel 8 berikut.

Page 66: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

52

Tabel 8. Hubungan antara NLR dengan jenis kelamin pada KNF

Jenis Kelamin

Rasio Netrofil

(Cut off point)

OR 95% CI pTinggi (> 2,37)

N (%)

Rendah (≤ 2,37)

N (%)

Laki-laki 22 (68,8 %) 10 (31,2 %)1,000 0,274-3,650 0,634

Perempuan 11 (68,8 %) 5 (31,2%)

* Nilai p ≤ 0,05

Pada tabel 8 dapat dilihat bahwa rasio netrofil terhadap limfosit kategori

tinggi (> 2,37) pada jenis kelamin laki-laki sebanyak 22 pasien (68,8%),

sedangkan jenis kelamin perempuan sebanyak 11 pasien (68,8%). Untuk rasio

netrofil terhadap limfosit kategori rendah (≤ 2,37) pada jenis kelamin laki-laki

sebanyak 10 pasien (31,2%), sedangkan untuk jenis kelamin perempuan sebanyak

5 pasien (31,2%). Secara statistik tidak ada perbedaan bermakna antara jenis

kelamin dengan rasio netrofil terhadap limfosit pada KNF (p > 0,05; p = 0,634).

Dari hasil penelitian ini ditemukan nilai OR sebesar 1,000 artinya bahwa

pasien yang mempunyai jenis kelamin laki-laki pada KNF mempunyai

kemungkinan sebesar 1,000 kali dengan rasio netrofil terhadap limfosit kategori

tinggi dibandingkan pasien yang mempunyai jenis kelamin perempuan pada KNF.

Nilai OR sebesar 1,000 dapat diartikan juga bahwa probabilitas pasien-pasien

yang mempunyai jenis kelamin laki-laki pada KNF dengan rasio netrofil terhadap

limfosit kategori tinggi sebesar 50%. Hasil ini diperoleh dari rumus p =

OR/(1+OR), dimana p adalah probabilitas dan OR adalah odd ratio.

Page 67: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

53

Hasil ini mendukung penelitian oleh Azab et al. (2014), yang menyatakan

tidak ada perbedaan bermakna antara nilai NLR dengan jenis kelamin (p < 0,0001,

p = 0,07) Azab et al. (2014) melakukan penelitian pada subyek sehat laki-laki dan

perempuan, dimana NLR dihubungkan dengan berbagai data demografi.

3. Histopatologi WHO

Untuk melihat hubungan antara histopatologi WHO dengan rasio netrofil

terhadap limfosit pada KNF dapat dilihat pada tabel 11 berikut.

Tabel 11. Hubungan antara NLR dengan jenis histopatologi (tipe WHO) pada KNF

Histopatologi WHO

Rasio Netrofil

(Cut off point)

RO 95% CI pTinggi (> 2,37)

N (%)

Rendah (≤ 2,37)

N (%)

Derajat 2 3 (60 %) 2 (40 %)0,650 0,097-4,363 0,503

Derajat 3 30 (69,8 %) 13 (30,2%)

* Nilai p ≤ 0,05 = berbeda bermakna secara statistik

Pada tabel 11 dapat dilihat bahwa NLR kategori tinggi (> 2,37) pada

histopatologi WHO derajat 2 sebanyak 3 pasien (60%), sedangkan untuk

histopatologi WHO derajat 3 sebanyak 30 pasien (69,8%). Untuk NLR kategori

rendah (≤ 2,37) pada histopatologi WHO derajat 2 sebanyak 2 pasien (40%),

sedangkan untuk histopatologi WHO derajat 3 sebanyak 13 pasien (30,2%).

Secara statistik tidak ada perbedaan bermakna antara histopatologi WHO dengan

rasio netrofil terhadap limfosit pada KNF (p > 0,05; p = 0,503).

Page 68: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

54

Dari hasil penelitian ini ditemukan nilai OR sebesar 0,650 artinya bahwa

pasien KNF yang mempunyai histopatologi WHO derajat 2 mempunyai

kemungkinan proteksi terhadap NLR sebesar 0,650 kali dibandingkan pasien KNF

yang mempunyai histopatologi WHO derajat 3. Nilai OR sebesar 0,650 dapat

diartikan juga bahwa probabilitas pasien-pasien KNF dengan histopatologi WHO

derajat 2 mempunyai proteksi pada NLR sebesar 39,39%. Hasil ini diperoleh dari

rumus p = OR/(1+OR), dimana p adalah probabilitas dan OR adalah odd ratio.

.

Page 69: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

55

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

A. KESIMPULAN

Terdapat hubungan yang bermakna antara rasio netrofil terhadap limfosit

dengan stadium klinis KNF (p < 0,05; p = 0,03).

B. SARAN

Dalam penelitian ini, peneliti menghubungkan NLR dengan stadium

klinis. Sebagai komponen fungsional, NLR dapat melengkapi peran stadium klinis

sebagai faktor prognosis KNF. NLR mulai banyak diteliti dalam hubungannya

dengan prognosis pasien KNF, terutama di negara-negara maju. Di Indonesia,

penelitian mengenai NLR dalam hubungannya dengan KNF masih terbatas. Perlu

dilakukan penelitian mengenai NLR sebagai faktor prognosis KNF, dengan

menghubungkannya dengan respon terapi. Dengan penelitian ini, diharapkan

dapat memperkaya acuan dalam manajemen terapi KNF.

Page 70: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

56

Daftar Pustaka

Adham, M., Kurniawan, A.N., Muhtadi, A.I., Roezin, A., Hermani, B., Gondhowiardjo,S et al. 2012. Nasopharungeal Carcinoma in Indonesia: epidemiology, incidence, sign and symptoms at presentation. Chin J Cancer. 31(4):185-196

Ali, H. and M.Al Sarraf. 1999. Nasopharyngeal cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 13: 837-847

Al Sarraf, M., Reddy, M.S. 2002. Nasopharyngeal carcinoma. Curr Treat Options Oncol. 3: 21-32 )

Atzpodien, J., Royston, P., Wandert, T., Reitz, M. 2003. Metastatic renal carcinoma comprehensive prognostic system. Br J Cancer. 88:348–353.

Bellocq, A., Antoine, M., Flahault, A., Philippe, C., Crestani, B., Bernaudin, J.F., et al. 1998. Neutrophil alveolitis in bronchioloalveolar carcinoma: induction by tumor-derived interleukin-8 and relation to clinical outcome. Am J Pathol. 152:83–92.

Bhatti, I., Peacock, O., Lloyd, G., Larvin, M., Hall, R.I. 2010. Preoperative hematologic markers as independent predictors of prognosis in resected pancreatic ductal adenocarcinoma: neutrophil-lymphocyte versus platelet-lymphocyte ratio. Am J Surg. 200:197–203.

Carruthers, R., Tho, L.M,, Brown, J., Kakumanu, S., McCartney, E., McDonald, A.C. 2012. Systemic inflammatory response is a predictor of outcome in patients undergoing preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer. Colorectal Disease. 14(10): 701–7.

Chan, J.K.C., Bray, F., McCarron, P., Foo, W., et al. 2005. Nasopharyngeal carcinoma. Dalam: Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidrasky D editor. WHO classification of tumours: Pathology and genetics head and neck tumours. Lyon: IARCPress. 85-97.

Cho, W.C. 2007. Nasopharyngeal carcinoma: molecular biomarker discovery and progress. Mol Cancer.6:1.

Cho, H., Hur, H.W., Kim, S.W., et al. 2009. Pre-treatment neutrophil to lymphocyte ratio is elevated in epithelial ovarian cancer and predicts survival after treatment. Cancer Immunol Immunother. 58:15–23.

Chou, J., Lin, Y.C., Kim, J., You, L., Xu, Z., He, B., et al. 2008. Nasopharyngeal carcinoma A review of the molecular mechanisms of tumorigenesis. Head and Neck. 10.100-2.

Clark, C.E., Hingorani, S.R., Mick, R., Combs, C., Tuveson, D.A., Vonderheide,R.H. 2007. Dynamics of the immune reaction to pancreatic cancer from inception to invasion. Cancer Res. 67:9518–27.

Clark, E.J., Connor, S., Taylor, M.A., Madhavan, K.K., Garden, O.J., Parks, R.W.. 2007. Preoperative lymphocyte count as a prognostic factor in resected pancreatic ductal adenocarcinoma. HPB (Oxford).9:456–460.

Page 71: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

57

Clarke, S.J., Chua, W., Moore, M., Kao, S., Phan, V., Tan, C., et al. 2011. Use of inflammatory markers to guide cancer treatment. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 90(3):475–8.

Colotta, F., Allavena, P., Sica, A., Garlanda, C., Mantovani, A. 2009. Cancer-relatedinflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability. Carcinogenesis. 30:1073–81.

Corry, J., Fisher, R., Rischin, D., Peters, A.L.J. 2006. Relapse Patterns In Who 2/3 Nasopharyngeal Cancer: Is There A Difference Between Ethnic Asian Vs. Non-Asian Patients? Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 64(1) 63– 71

Coussens, L.M., Werb, Z. 2002. Inflammation and cancer. Nature. 420:860–7.De Palma, M., Coussens, L.M. 2008. Immune cells and inflammatory mediators as

regulators of tumor angiogenesis. In: Figg WD, Folkman J, editors. Angiogenesis: an integrative approach from science to medicine. New York: Springer. 225–38.

Donskov, F., von der Maase, H. 2006. Impact of immune parameters on long-term survival in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol.24: 1997–2005.

Eck, M., Schmausser, B., Scheller, K., Br€andlein, S., M€uller-Hermelink, H.K. 2003. Pleiotropic effects of CXC chemokines in gastric carcinoma: differences in CXCL8 and CXCL1 expression between diffuse and intestinal types of gastric carcinoma. Clin Exp Immunol. 134:508–15.

Fachiroh, J. 2008. Dried-Blood Sampling for Epstein-Barr Virus Immunoglobulin G (IgG) and IgA Serology in Nasopharyngeal Carcinoma Screening. Journal of Clinical Microbiology.46(4):1374-1380.

Finn, O.J. 2012. Immuno-oncology: understanding the function and dysfunction of the immune system in cancer. Annals of Oncology. 23(8).

Fridlender, Z.G. and Albelda, S.M. 2012. Tumor-associated neutrophils: friend or foe? Carcinogenesis . 1–7.

Fridlender, Z.G., Sun, J., Mishalian, I., Singhal, S., Cheng, G., Kapoor, V., et. al. 2012. Transcriptomic analysis comparing tumor-associated neutrophils with granulocytic myeloid-derived suppresor cells and normal neutrophils

Ganguly, N.K. (eds.), 2003. Epidemiological and Etiological Factors Associated With Nasopharyngeal Carcinoma. ICMR Bulletin.(33)9

Gomez, D., Farid, S., Malik, H.Z., et al. 2008. Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio as a prognostic predictor after curative resection for hepatocellular carcinoma. World J Surg.32:1757–1762.

Guthrie., G.J.K., Charles, K.A., Roxburgh, C.s.d., Horgan, P.G., McMillan, D.C., Clarke, S.J. 2013. The systemic inflammation based neutrophil lymphocyte ratio: Experience in patients with cancer. Critical Review in Oncology/Hematology. 88: 218-230.

Halazun, K.J., Aldoori, A., Malik, H.Z., et al. 2008. Elevated preoperative neutrophil to lymphocyte ratio predicts survival following hepatic resection for colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol. 34:55–60.

Page 72: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

58

Halazun, K.J., Hardy, M.A., Rana, A.A., et al. 2009. Negative impact of Neutrophillymphocyte ratio on outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg.250:141–151.

Hanahan, D., Weinberg, R.A. 2000. The hallmarks of cancer. Cell. 100(1):57–70.Hanahan, D., Weinberg, R.A. 2011. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 144(5):646–74.

Indrasari, S.R., 2009. Penatalaksanaan terkini karsinoma nasofarings. Kumpulan Makalah Simposium Tumor Kepala dan Leher. Yogyakarta.

Jensen, H.K., Donskov, F., Marcussen, N., Nordsmark, M., Lundbeck, F., von der Maase, H. 2009. Presence of intratumoral neutrophils is an independent prognostic factor in localized renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 27:4709–17.

Kadkhoda, Z.T., Eriksson, T.B., Johansson, K.A., Mercke, C. Long-term treatment result for nasopharyngeal carcinoma: The Sahlgrenska University Hospital experience. Acta Oncologica. 46:817-27.

Khademi, B., Mahmoodi, J., Omidvari, S., Mohammadianpanah, M. 2006. Treatment Result of Nasopharyngeal Carcinoma : A 15-year Single Institutional Experience. 2003. Journal of the Egyptian Nat.Cancer Inst.(18)2:147-155Lee, K.J. Essential Otolaryngology Head and Neck Surgery. USA : McGrawhill

Kishi, Y., Kopetz, S., Chun, Y.S., Palavecino, M., Abdalla, E.K., Vauthey, J.N. 2009. Blood neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts survival in patients with colorectal liver metastases treated with systemic chemotherapy. Annals of Surgical Oncology. 16(3):614–22.

Kundu, J.K., Surh, Y.J., 2008. Inflammation: Gearing the journey to cancer. Mutation Research. 659:15–30.

Kurniawan, A.N., Kodariah, R., Elisabeth, M., Roezin, A., Gondhowiardjo, S. 2002. Evaluation of EBV-LMPI as prognostic indicator of nasopharyngeal carcinoma in Indonesian patients. Med J Indones. 1(2):81-86.

Li, G., Gao, J., Tao, Y.L., et al. Increased pretreatment levels of serum LDH and ALP as poor prognostic factors for nasopharyngeal carcinoma. 2012. Chin J Cancer. 31(4):197e206.

Lin, J,C., Wang, W.Y., Chen, K.Y., et al. 2004. Quantification of plasma Epstein–Barr virus DNA in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma. N Engl J Med. 350:2461–2470.

Lo, Y.M., Chan, A.T., Chan, L.Y., et al. 2000. Molecular prognostication of nasopharyngeal carcinoma by quantitative analysis of circulating Epstein–Barr virus DNA. Cancer Res;60:6878–6881

Mantovani, A., Allavena, P., Sica, A., Balkwill, F. 2008. Cancer-related inflammation. Nature. 454:436–44.

McMillan, D.C. 2009. Systemic inflammation, nutritional status and survival in patients with cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 12:223–6.

Mulyarjo. 2002. Diagnosis dan penatalaksanaan karsinoma nasofaringss.Dalam: Mularjo et al. (eds) Naskah lengkap Pendidikan kedokteran berkelanjutan III

Page 73: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

59

Ilmu penyakit THT-KL “Perkembangan terkini diagnosis dan penatalaksanaan tumor ganas THT-KL”. Fakultas Kedokteran Unair, Surabaya. 38-48.

Murta, B.M.T. and Murta, E.F.C. 2008. Systemic Leukocyte Alterations in Cancerand their Relation to Prognosis. The Open Cancer Journal. 2:53-58.

Nathan, C. Neutrophils and immunity: challenges and opportunities. 2006. Nat Rev Immunol . 6:173–82.

Negrier, S., Escudier, B., Gomez, F., et al. 2012. Prognostic factors of survival and rapid progression in 782 patients with metastatic renal carcinomas treated by cytokines: a report from the Groupe Francais d’Immunotherapie. Ann Oncol. 13:1460–1468.

Paesmans, M., Sculier, J.P., Lecomte, J., et al. 2000. Prognostic factors for patients with small cell lung carcinoma: analysis of a series of 763 patients included in 4 consecutive prospective trials with a minimum follow-up of 5 years. Cancer89:523–533.

Paesmans, M., Sculier, J.P., Libert, P., et al. 1995. Prognostic factors for survival in advanced non-small-cell lung cancer: univariate and multivariate analyses including recursive partitioning and amalgamation algorithms in 1,052 patients. The European Lung Cancer Working Party. J Clin Oncol. 13:1221–1230.

Parkin, D.M., Bray, F., Ferlay, J., Pisani, P. 2002. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 55:74-108.

Pham, C.T. Neutrophil serine proteases: specific regulators of inflammation. 2006.Nat Rev Immunol. 6:541–50

Sahraoui, S., Acharki, A., Benider, A., Bouras, N., Kahlain, A. 1999. Nasopharyngeal carcinoma in children under 15 years of age: a retrospective review of 65 pasiens. Annals of Oncology.10:1499-1502.

Sambasivaiah, K., Kumaraswamy, R., Rao, S., Phaneendra, B.V., Ay, S.K.L., Sarma, K.V.S. 2005. Blood Cell Types and Cytokines Patterns in Solid Tumours Patients. Indian J Pediatr Oncology. 26(2): 2005. 19-24.

Sasaki, A., Iwashita, Y., Shibata, K., Matsumoto, T., Ohta, M., Kitano, S. 2006. Prognostic value of preoperative peripheral blood monocyte count in patients with hepatocellular carcinoma. Surgery. 139:755–764.

Schmidt, H., Bastholt, L., Geertsen, P., et al. Elevated neutrophil and monocyte counts in peripheral blood are associated with poor survival in patients with metastatic melanoma: a prognostic model. Br J Cancer. 93:273–278.

Schmidt, H., Suciu, S., Punt, C.J., et al. 2007. Pretreatment levels of peripheral neutrophils and leukocytes as independent predictors of overall survival in patients with American Joint Committee on Cancer Stage IV Melanoma:results of the EORTC 18951 Biochemotherapy Trial. J Clin Oncol. 25:1562–1569.

Page 74: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

60

Sharma, T.D., Singh, T., Laishram, R.S., Sharma, L.D.C., Sunita, A.K., Imchen, T. 2011. Nasopharyngeal Carcinoma - a Clinico-pathological Study in a Regional Cancer Centre of Northeastern India. Asian Pacific J Cancer Prev. 12:1583-1587

Stevens, Servi, J.C. 2005. Diagnostic Value of Measuring Epstein-Barr Virus (EBV) DNA Viral Load and Carcinoma-Specific Viral mRNA in Relation to Anti-EBV Immunoglobulin A (IgA) and IgG Antibody Levels in Blood of Nasopharyngeal carcinoma Patients from Indonesia. Journal of Clinical Microbiology(43)7:3066-3073

Talmi, Y.P., Horowitz, Z., Bedrin, L., et al. 2002. Quality of life of nasopharyngeal carcinoma patients. Cancer 94(4):1012e1017.

Tambunan, G.W. 1991. Diagnosis dan Tatalaksana: Sepuluh Jenis Kanker Terbanyak di Indonesia . Penerbit: Buku Kedokteran EGC. Jakarta. 1991.Cet. I. Hal. 67–87.

Teramukai, S., Kitano, T., Kishida, Y., et al. 2009. Pretreatment neutrophil count as an independent prognostic factor in advanced non-small-cell lung cancer: an analysis of Japan Multinational Trial Organisation LC00–03. Eur J Cancer 45:1950–1958.

Wang, H.Y., Sun, B.Y., Zhu, Z.H, et al. 2011. Eight-signature classifier for prediction of nasopharnyngeal carcinoma survival. J Clin Oncol;29(34):4516e4525.

Walsh, S.R, Cook, E.J., Goulder, F., Justin, T.A, Keeling, N.J. 2005. Neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic factor in colorectal cancer. J Surg Oncol. 91(3):181–184.

Wilson, C.B., Rowell, E., Sekimata, M. 2009. Epigenetic control of T-helper-cell differentiation. Nat Rev Immunol. 9:91–105.

Wislez, M., Rabbe, N., Marchal, J., Milleron, B., Crestani, B., Mayaud, C., et al.2003 Hepatocyte growth factor production by neutrophils infiltrating bronchioloalveolar subtype pulmonary adenocarcinoma: role in tumor progression and death. Cancer Res;63:1405–12.

Yamanaka, T., Matsumoto, S, Teramukai, S., Ishiwata, R., Nagal, Y., Fukushima, M.2007. The baseline ratio of neutrophils to lymphocytes is associated with patient prognosis in advanced gastric cancer. Oncology. 73:215–220.

Yu, M.C., Yuan, J.M. 2012. Epidemiology of nasopharyngeal carcinoma. Semin Cancer Biol. 12:421-429.

Page 75: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

61Lampiran 1. Data Kompilasi Penelitian

NO MR NAMA SEX USIA T N M STADIUM NETROFIL LIMFOSIT NLR WHO1 1456109 NH P 34 2b 1 0 IIB 4,30 1,80 2,389 2

2 1373876 ES L 28 1 0 0 IIB 3,11 1,49 2,087 3

3 1401858 IKNT L 52 1 0 0 IIB 3,21 0,41 7,829 3

4 1435132 RU P 51 1 1 0 IIB 2,90 1,03 2,816 3

5 1447677 TU P 60 1 1 0 IIB 1,98 1,52 1,303 3

6 1488096 SA L 28 1 0 0 IIB 3,90 0,90 4,333 3

7 1506649 NA L 22 1 0 0 IIB 6,30 2,60 2,423 3

8 1572582 NS L 48 1 1 0 IIB 6,63 1,57 4,223 3

9 1596746 SAH L 30 2a 0 0 IIA 8,10 1,77 4,576 3

10 1602499 HA L 56 1 0 0 I 4,87 2,08 2,341 3

11 1553280 DH P 54 2a 1 0 IIB 2,60 0,80 3,250 3

12 1631116 BHA L 67 1 0 0 I 3,29 1,47 2,238 3

13 1643196 PUJ P 29 1 1 0 IIB 6,40 2,20 2,909 3

14 1293886 LS L 63 1 0 0 I 2,52 1,32 1,909 3

15 1467133 UDF L 18 1 1 0 IIB 4,45 2,17 2,051 3

16 1496251 PUJI P 39 2a 1 0 IIB 3,57 1,08 3,306 3

17 1463150 SUGI L 56 2 1 0 IIB 7,92 1,62 4,889 3

18 1472528 PAR P 48 2b 1 0 IIB 4,70 1,90 2,474 3

19 1477828 DAD L 49 1 1 0 IIB 4,00 2,20 1,818 3

20 1490335 AT L 45 2b 1 0 IIB 3,02 1,32 2,288 2

21 1541755 SS L 53 2a 1 0 IIB 4,91 1,47 3,340 3

22 1237977 HW L 71 2a 1 0 IIB 2,53 0,64 3,953 2

23 1249023 HARI L 46 2 0 0 IIA 3,30 1,87 1,765 3

24 1566108 SUM P 66 1 1 0 IIB 4,70 3,50 1,343 2

25 1416331 SUW P 36 3 0 1 IVC 12,20 0,90 13,556 3

26 1418627 RUB P 40 1 2 1 IVC 8,70 1,57 5,541 3

27 1421475 BAK L 49 1 1 1 IVC 13,6 0,41 33,171 3

28 1476466 THI L 37 3 3a 0 IVB 9,8 1,30 7,538 3

Page 76: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

62Lampiran 1. Data Kompilasi Penelitian

No RM Nama JK Umur T N M Stadium Netrofil Limfosit NLR WHO29 1483728 SKH P 41 1 3b 0 IVB 4,00 2,30 1,739 3

30 1482636 SSU L 51 3 3a 0 IVB 3,90 1,80 2,167 3

31 1484753 TRI L 37 2a 3a 0 IVB 4,52 0,79 5,722 3

32 1489254 ZULI L 41 3 3b 0 IVB 4,09 1,65 2,479 3

33 1445048 PDI L 71 1 3b 0 IVB 4,40 0,90 4,889 3

34 1459649 DAL L 43 3 1 1 IVC 6,45 0,86 7,500 3

35 1470840 CP L 66 4 3a 1 IVC 4,50 0,50 9,000 3

36 1498918 SUGI P 70 2a 3b 0 IVB 4,50 1,40 3,214 3

37 1501697 NMU L 47 3 3b 0 IVB 4,10 1,00 4,100 3

38 1489299 SARMI P 50 1 3b 0 IVB 7,80 1,70 4,588 3

39 1507206 MAI P 52 3 3b 0 IVB 4,90 1,90 2,579 3

40 1480469 SUT L 42 2b 3a 0 IVB 4,83 1,92 2,516 3

41 1509511 MAR L 60 1 3a 0 IVB 3,90 2,30 1,696 3

42 1440361 MUL L 60 1 3a 1 IVC 6,75 1,17 5,769 3

43 1439485 SUNAR L 32 3 3b 1 IVC 7,33 1,68 4,363 2

44 1449666 ELI P 56 3 3a 1 IVC 9,12 1,60 5,700 3

45 1447083 MT P 42 2b 2 0 III 5,60 3,90 1,436 3

46 1380361 SUTAR L 48 3 2 0 III 5,70 1,50 3,800 3

47 1401339 SURA L 53 3 0 0 III 7,30 1,50 4,867 3

48 1404048 SAN L 51 1 2 0 III 5,38 1,33 4,045 3

Page 77: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

Lampiran 2. Koordinat kurva ROC 63

Positive if Greater Than or Equal Toa Sensitivity 1 - Specificity

.30300 1.000 1.000

1.32300 1.000 .958

1.38950 1.000 .917

1.56600 .958 .917

1.71750 .917 .917

1.75200 .875 .917

1.79150 .875 .875

1.86350 .875 .833

1.98000 .875 .792

2.06900 .875 .750

2.12700 .875 .708

2.20250 .833 .708

2.26300 .833 .667

2.31450 .833 .625

2.36500 .833 .583

2.40600 .833 .542

2.44850 .833 .500

2.47650 .833 .458

2.49750 .792 .458

2.54750 .750 .458

2.69750 .708 .458

2.86250 .708 .417

3.06150 .708 .375

3.23200 .667 .375

3.27800 .667 .333

3.32300 .667 .292

3.57000 .667 .250

3.87650 .625 .250

3.99900 .625 .208

4.07250 .583 .208

4.16150 .542 .208

4.27800 .542 .167

4.34800 .542 .125

4.46950 .500 .125

4.58200 .500 .083

4.72750 .458 .083

4.87800 .417 .083

5.21500 .375 .042

5.62050 .333 .042

5.71100 .292 .042

5.74550 .250 .042

6.63450 .208 .042

7.51900 .167 .042

7.68350 .125 .042

8.41450 .125 .000

11.27800 .083 .000

23.36350 .042 .000

34.17100 .000 .000

Page 78: Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok RSUP dr ... · PDF fileC. Hubungan NLR dengan Gambaran Klinis KNF ... scan, thorax plain photo, ... (RO): 4,231 (95% confidence interval

64Lampiran 3. Ethics Committee approval