bab ii tinjauan pustakaeprints.umm.ac.id/63083/3/bab ii.pdf · 2020. 6. 28. · 6 bab ii tinjauan...

21
6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein, glukosa, dan lemak akibat berkurangnya produksi insulin atau tidak adanya insulin untuk membantu metabolisme di sel target (WHO,2018). Ketika kita mengonsumsi makanan yang mengandung karbohidrat, bahan tersebut kemudian di pecah menjadi dekstrosa dan akhirnya menjadi glukosa yang akan diserap oleh usus kecil menuju aliran darah. Sel yang terdapat di tubuh manusia mememerlukan glukosa untuk menghasilkan energi, glukosa dibawa oleh insulin untuk menuju sel target. Insulin di produksi oleh sel beta pancreas, Fungsi insulin sebagai transport glukosa kedalam sel, saat produksi insulin turun atau kegagalan produksi insulin, glukosa akan meningkat pada aliran darah sehingga menyebabkan hiperglikemia (ADA,2010). 2.1.1 Epidemiologi diabetes mellitus Pada tahun 2013 penderita diabetes di dunia yang masih hidup 382 juta orang, menurut IDF, akan terjadi peningkatan penderita diabetes menjadi 592 juta orang pada tahun 2035.Pada tahun 2015 penderita diabetes mellitus 30,3 juta penduduk Amerika atau 9,4% dari jumlah penduduk Amerika.1,25 juta anak-anak dan dewasa menderita diabetes mellitus tipe 1. Angka kematian di tahun 2015 yang disebabkan oleh diabetes mellitus sebesar 252,806 (ADA, 2017).

Upload: others

Post on 29-Dec-2020

2 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Diabetes Mellitus

Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein, glukosa, dan

lemak akibat berkurangnya produksi insulin atau tidak adanya insulin untuk

membantu metabolisme di sel target (WHO,2018). Ketika kita mengonsumsi

makanan yang mengandung karbohidrat, bahan tersebut kemudian di pecah

menjadi dekstrosa dan akhirnya menjadi glukosa yang akan diserap oleh usus kecil

menuju aliran darah. Sel yang terdapat di tubuh manusia mememerlukan glukosa

untuk menghasilkan energi, glukosa dibawa oleh insulin untuk menuju sel target.

Insulin di produksi oleh sel beta pancreas, Fungsi insulin sebagai transport glukosa

kedalam sel, saat produksi insulin turun atau kegagalan produksi insulin, glukosa

akan meningkat pada aliran darah sehingga menyebabkan hiperglikemia

(ADA,2010).

2.1.1 Epidemiologi diabetes mellitus

Pada tahun 2013 penderita diabetes di dunia yang masih hidup 382 juta

orang, menurut IDF, akan terjadi peningkatan penderita diabetes menjadi 592

juta orang pada tahun 2035.Pada tahun 2015 penderita diabetes mellitus 30,3

juta penduduk Amerika atau 9,4% dari jumlah penduduk Amerika.1,25 juta

anak-anak dan dewasa menderita diabetes mellitus tipe 1. Angka kematian di

tahun 2015 yang disebabkan oleh diabetes mellitus sebesar 252,806 (ADA,

2017).

Page 2: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

7

Prevalensi diabetes mellitus di Indonesia pada tahun 1980, dengan usia 15 tahun ke

atas sebesar 1,5%-2,3%. Tahun 2001 prevalensi terjadinya diabetes mellitus usia

25-64 tahun sebesar 7,5%. Usia 15 tahun ke atas 0,6% mengalami gejala diabetes

mellitus, atau sekitar 1 juta penduduk Indonesia. Menurut Riskesdas pada tahun

2013 usia 15 tahun keatas yang menderita diabetes mellitus sebesar 12.191.564

orang (Kemenkes RI, 2014). Menurut depkes malang pada tabel sepuluh besar

penyakit di malang tahun 2012 penyakit diabetes mellitus menjadi peringkat ke 5.

Pada tahun 2013 penyakit diabetes mellitus masih di peringkat 5. Tahun 2014 angka

kejadian meningkat sehingga naik menjadi peringkat 4 (Dinkes Kota Malang,

2014).

2.1.2 Klasifikasi diabetes mellitus

(PERKENI,2015)

Gambar 2.1

Tabel Klasifikasi Diabetes Mellitus

Diabetes mellitus terdapat 2 tipe, diabetes mellitus tipe 1 dapat disebut juga

insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) diakibatkan oleh rusaknya sel

beta pankreas didasari oleh proses autoimun yang menyebabkan

Page 3: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

8

berkurangnyaatau tidak adanya sekresi insulin (Dinkes Kota Malang, 2014).

Diabetes mellitus tipe 2 atau noninsulin-dependent diabetes mellitus(NIDDM)

terjadi resistensi insulin atau kekurangan insulin sehingga tidak dapat mengatur

glukosa darah, diabetes mellitus tipe 2 dapat diakibatkan oleh otot, liver, sel beta,

jaringan lemak, gastrointestinal, sel alpha pankreas, ginjal, dan otak, semuanya

berperan dalam gangguan toleransi glukosa pada diabetes mellitus tipe 2

(PERKENI, 2015).

2.1.3 Patofisiologi diabetes mellitus

(Zaccardi F, et al.2015)

Gambar 2.2

Tabel Patofisiologi Diabetes Mellitus.

Diabetes mellitus disebabkan oleh beberapa faktor seperti lingkungan,

gaya hidup, dan genetik.Kondisi hiperglikemia berdasarkan etiologi

disebabkan oleh penurunan sekeresi insulin oleh pankreas, meningkatnya

konsumsi glukosa dan peningkatan produksi glukosa. Hal ini dapat

Page 4: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

9

menyebabkan terjadinya kerusakan organ dan mengganggu sistem normal

tubuh (Baqarizky et al., 2015).

2.1.3.1 Patofisiologi diabetes mellitus tipe 1

Diabetes mellitus tipe 1 terjadi akibat kerusakan dari sel beta pankreas

akibat autoimun. Terdapat beberapa mekanisme yang menyebabkan

kerusakan sel beta pankreas antara lain autoimunitas dan kerentanan genetik.

(McCance & Huether, 2014)

Gambar 2.3

Patofisiologi Diabetes Mellitus Tipe 1

Diabetes mellitus tipe 1 terbagi menjadi 2 yaitu tipe 1A dan 1B. Tipe 1A disebabkan oleh genetik

dan faktor lingkungan, untuk tipe 1B tidak disebabkan oleh autoimun akan tetapi faktor lingkungan

seperti infeksi virus dan bakteri. Diabetes mellitus tipe 1 berkaitan dengan histocompatibility

leukocyte antigen (HLA) class II alleles (HLA-DQ dan HLA-DR). Kerusakan sel beta pankreas

diawali dengan terbentuknya autoantigen. Hal ini menyebabkan aktivasi dari T helper 1 (Th1) dan

T helper 2 (Th2) limfosit. Aktifnya Th1 menyebabkan pengeluaran IL-2 dan IFN. IL-2 mengaktivasi

autoantigen spesifik sitotoksik limfosit T yang dapat merusak sel beta pankreas. TNF mengaktivasi

makrofag dan mensitmulasi keluarnya inflmatory cytokines (IL-1 dan TNF) sehingga menyebabkan

kerusakan sel beta pankreas. Aktifnya Th2 menyebabkan keluarnya IL-4 yang dapat menstimulasi

limfosit B untuk berpoliferasi, produksi islet cell autoantibodies (ICAs) dan anti-glutamic acid

decarboxylase (antiGAD65) antibodies. AntiGAD65 berfungsi untuk mengatur keluarnya insulin

dari sel beta pankreas.

Antigen yang terlibat pada autoimun diabetes mellitus tipe 1 yaitu

antigen 64kD, asam glutamate dekarboksilase (GAD) dan antigen

sitoplasma sel islet (ICA), pada beberapa kasus antigen diatas digunakan

Page 5: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

10

sebagai langkah untuk diagnostik awal dan untuk potensi intervensi terapi

imun. Pada kerentanan genetik yang berpengaruh adalah HLA kelas II,

variasi afinitasnya untuk peptide tertentu menimbulkan autoimun ke sel

beta. Beberapadimer kelas II tertentu, produk dari gen rentan yang dapat

mempromosikan autoimunitas sel beta setelah mengikat peptide. Individu

rentan apabila kerentanan mengikat peptide lebih kuat dari gen yang tidak

rentan dalam individu tersebut.Dapat disimpulkan bahwa hanya peptide

khusus yang dapat merangsang respon imun terhadap sel beta pankreas

(Homenta, 2012).

2.1.3.2 Patofisiologi diabetes mellitus tipe 2

Diabetes mellitus tipe 2 secara garis besar disebabkan oleh delapan hal,

kegagalan sel beta pankreas sehingga terjadi penurunan insulin dan

meningkatnya glukosa di aliran darah. Pada liver apabila sudah terjadi

resistensi insulin yang berat dapat memicu gluconeogenesis sehingga

produksi glukosa (HGP=hepatic glucose production) meningkat. Otot

mengalami gangguan transport glukosa kedalam sel akibat gangguan

fosforilasi tirosin, terjadi gangguan sintesis glikogen dan penurunan

oksidasi glukosa. Sel lemak yang resisten terhadap efek antilipolisis dari

insulin menyebabkan peningkatan lipolisis dan kadar asam lemak bebas

dalam plasma, peningkatan asam lemak bebas akan merangsang proses

glukoneogenesis dan asam lemak bebas juga akan mengganggu sekresi

insulin dapat juga disebut lipotoxicity. Organ usus memiliki respon insulin

yang besar terhadap glukosa karena terdapat 2 hormon GLP-1(glucagon-

like polypeptide-1) dan GIP (glucose-dependent insulinotrophic

Page 6: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

11

polypeptide atau gastric inhibitory polypeptide).Pada diabetes mellitus tipe

2 terdapat penurunan GLP-1 dan resisten terhadap GIP.Saluran pencernaan

memiliki enzim alfa-glukosidase yang berfungsi untuk penyerapan glukosa

di usus melalui pemecahan polisakarida menjadi monosakarida sehingga

meningkatkan glukosa darah setelah makan.

(Zheng, Ley and Hu, 2017)

Gambar 2.4

Patofisiologi Diabetes Mellitus Tipe 2

Ada beberapa faktor yang dapat mengganggu sekresi insulin dan kerjanya yaitu berat badan yang

berlebihan, sedikitnya aktifitas fisik, merokok, minum alkohol, genetic, faktor lingkungan,

modifikasi ekspresi gen (epigenetics), dan diabetes gestational. Apabila orang yang tidak memiliki

criteria diatas akan menjadi normoglikemia, sebaliknya orang yang memiliki criteria diatas dapat

menyebabkan penurunan fungsi sel beta pankreas dan resistensi insulin. Hal ini menyebabkan

peningkatan produksi glukosa di hepar dan terjadinya penurunan intake glukosa pada otot dan

lemak. Sehingga menyebabkan kadar glukosa darah meningkat.

Pada sel alpha pankreas berperan dalam hiperglikemia, sel alpha berfungsi

sebagai sintesis glukagon yang dalam keadaan puasa pada plasma

meningkat, HGP(hepatic glucose production) dalam keadaan basal

meningkat daripada individu normal.Organ ginjal memfiltrasi 163 gram

glukosa sehari 90% glukosa terfiltrasi pada bagian convulated tubulus

Page 7: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

12

proksimal melalui peran SGLT-2 ( Sodium Glucose co-Transporter)

sedangkan 10% sisa dari glukosa di absorbs pada tubulus desenden dan

asenden melalui SGLT-1, pada penderita diabetes mellitus tipe 2 terjadi

peningkatan gen SGLT-2. Organ yang terakhir adalah otak, insulin

merupakan penekan nafsu makan.Apabila terjadi resistensi insulin pada

otak, hal ini menyebabkan akan meningkatnya asupan makanan sehingga

glukosa darah meningkat (PERKENI, 2015).

2.1.4 Diagnosis diabetes mellitus

Untuk menegakkan diagnosis diabetes mellitus dapat melalui anamnesis

dan pemeriksaan laboratorium.Saat melakukan anamnesis terdapat keluhan :

1. Poliuria

2. Polidipsia

3. Polifagia

4. Penurunan berat badan yang tanpa sebab

5. Terdapat keluhan lain berupa lemah badan, kesemutan, gatal, disfungsi

ereksi pada pria, dan pruritus vulvae pada wanita.

(Luwiharto, Juliana 2018) Gambar 2.5

Tabel Diagnosis Diabetes Mellitus

Page 8: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

13

Ada 3 cara untuk menegakkan diagnosis diabetes mellitus :

1. Jika terdapat keluhan diatas dan pemeriksaan glukosa plasma >200

mg/dL maka sudah dapat menegakkan diagnosis

2. Pemeriksaan glukosa plasma puasa, apabila kadarnya diatas atau sama

dengan 126 mg/dL dan memiliki keluhan diatas

3. Tes toleransi glukosa oral (TTGO). Tes ini lebih sensitif dan spesifik

daripada tes glukosa plasma puasa, tetapi TTGO ini sulit untuk dilakukan

karena membutuhkan persiapan yang khusus.

2.2 Pankreas

Pankreas merupakan organ aksesoris untuk sistem pencernaan manusia yang

memiliki dua fungsi yaitu sebagai penghasil enzim pencernaan(eksokrin) dan

sebagai penghasil hormon(endokrin).Pankreas terletak dibelakang dan dibawah

lambung, yang berfungsi sebagai eksokrin dan endokrin. Bagian eksokrin yang

utama terdiri dari kelompok-kelompok sel sekretorik mirip anggur yang

membentuk kantong yang dikenal sebagai asinus, yang berhubungan dengan duktus

dan bermuara di duodenum, bagian endokrin yang lebih kecil terdiri dari pulau-

pulau jaringan endokrin terisolasi, pulau langerhans yang tersebar diseluruh

pankreas (Sherwood, 2013).

2.2.1 Fisiologi pankreas

Pada kelenjar eksokrin pankreas mengelurakan getah pankreas yang terdiri

dari dua komponen yaitu : enzim pankreas yang secara aktif disekresikan oleh

sel asinus yang membentuk asinus dan lauran cair basa yang secara aktif

disekresikan oleh sel duktus yang melapisi duktus pankreatikus. Pada kelenjar

endokrin pankreas mengeluarkan hormone insulin dan glukagon, dimana

Page 9: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

14

kedua hormon ini mengatur glukosa dalam darah. Kelenjar eksokrin

distimulasi oleh adanya kimus pada usus halus yang memicu pankreas

mengeluarkan sekretin dan kolesitokinin (CCK). Kelenjar endokrin

distimulasi oleh adanya peningkatan kadar gula darah sehingga

mengeluarkan hormon insulin yang berfungsi membawa glukosa menuju

seluruh jaringan sel otot dan lemak yang ada ditubuh melalui transportasi

GLUT4, apabila terjadi penurunan kadar gula darah maka mengeluarkan

hormon glukagon sehingga terjadi proses glikogenolisis dan glukoneogenesis

dihati (Sherwood, 2013).

2.2.2 Gambaran histologi pankreas

Pada bagian endokrin terdapat komponen asini serosa dan sel zimogenik yang

berbentuk lobulus kecil dan tersusun rapat.Diantara lobulus terdapat septum

jaringan ikat dan interlobularis yang mengandung pembuluh darah, duktus

interlobularis,dan saraf (Baqarizky et al., 2015). Terdapat pulau langerhans didalam

asini serosa, Pulau langerhans membentuk 1-2% organ pankreas. 60% massa pulau

langerhans terdapat sel beta sebagai sintesis dan sekeresi insulin, 25% massa pulau

langerhans terdapat sel alfa sebagai penghasil hormone glucagon, terdapat juga sel

delta sebagai sintesis somatostatin, sel F mensekresi polipeptida pankreas, dan

beberapa jaringan penyambung, pembuluh darah, dan saraf (difiore, 2008).

Page 10: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

15

(difiore, 2008)

Gambar 2.6

Histologi Pankreas dengan pewarnaan HE dan perbesaran 40x

2.2.3 Gambaran histopatologi pankreas

Gambaran Histopatologi pankreas yang diinduksi aloksan memiliki

gambaran, pada bagian eksokrin pulau Langerhans masih dapat dibedakan.

Nukleus berbentuk tidak beraturan ada yang berbentuk lonjong hingga bulat,

bentuk sel tidak terlihat dengan jelas (Baqarizky et al., 2015). Vakuolisasi

merupakan bentukan vakuola besar dalam sel in vivo binatang dan hal ini

terjadi secara spontan akibat induksi toksin atau viral pathogen (Shubin et al.,

2016).

Page 11: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

16

(Walvekar, 2014)

Gambar 2.7

Histopatologi Pankreas Tikus dengan pewarnaan HE dan perbesaran 400x, panah

kuning berhuruf V menunjukkan vakuolisasi dan panah kuning berhuruf I

menunjukkan insula pancreatica

(Willcox and Gillespie, 2015)

Gambar 2.8

Histopatologi Pankreas Manusia dengan pewarnaan hematoxylin blue dan

perbesaran 400x Gambaran pankreas manusia in situ (a) gambaran pulau langerhans dengan pewarnaan hematoxylin

(blue) yang dikelilingi sel asinar. (b) menyoroti area yang digariskan oleh kotak hitam. (a)

menunjukkan perbedaan antara sitoplasma sel pulau langerhans (panah oranye) yang bbernoda

ringan dan sitoplasma sel asinar yang lebih gelap (panah hitam). Batas antara kompartemen pulau

langerhans dan eksokrin ditandai oleh garis hitam putus-putus.

2.3 Oksidan

Oksidan merupakan molekul oksigen yang tidak stabil atau molekul lainnya

yang tidak stabil. Molekul dikatakan tidak stabil apabila mengandung satu atau

lebih elektron bebas sehingga dapat menyebabkan sangat reaktif. Dalam tubuh

terdapat molekul oksigen yang stabil dan ada pula yang tidak stabil disebut radikal

bebas, apabila radikal bebas kadarnya berlebihan dapat berbahaya bagi tubuh

manusia. Radikal bebas bisa diperoleh dari : sinar UV, polusi udara, asap rokok,

Page 12: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

17

insektisida, olahraga berat dan obat-obatan (Aslani and Ghobadi, 2016). Oksidan

merupakan molekul yang normalnya didapatkan pada metabolisme anaerob dan

dapat larut dalam air, apabila oksidan tidak seimbang dengan antioksidan maka

akan menyebabkan sel mengalami stress oksidatif.

2.3.1 Aloksan

Aloksan atau 2,4,5,6-tetraoksipirimidin; 5,6 dioksiurasil adalah suatu

substrat yang secara structural adalah derivate pirimidin sederhana.Aloksan

murni diperoleh dari oksidasi asam urat oleh asam nitrat, senyawa kimia ini

tidak stabil dan senyawanya hidrofilik, dan waktu paruh aloksan pada pH 7,4

pada suhu 37 derajat adalah 1,5 menit. Dapat diberikan dengan intraven,

intraperitonial dan subkutan.Dosis intravena 65mg/kgBB apabila secara

intraperitoneal dan subkutan 2-3 kali dosis (Irdalisa, et al.2015). Mekanisme

kerja aloksan dalam merusak sel beta pankreas dengan cara menghasilkan

radikal bebas dalam jumlah besar sehingga menimbulkan stress oksidatif, hal

ini menyebabkan terganggunya permeabilitas membran sel beta pankreas

(Winarsi, et al.2013). Tahapan pertama aloksan diinjeksikan ke hewan coba,

setelah 30 menit terjadi transien hipoglimekemia, sehingga memberikan

sinyal untuk meningkatkan kadar insulin plasma. Setelah 1 jam aloksan

berada didalam sirkulasi aloksan meningkatkan glukosa dalam darah dan

menurunkan kadar insulin dalam plasma yang diakibatkan sel beta pankreas

mengalami kontak dengan toxin sehingga terhinbisi sekresi insulinnya,

aloksan menginduksi rusaknya organel subseluler seperti endoplasmik

retikulum, badan golgi, dan mitokondria. Kerusakan ini bersifat irreversible

sehingga menyebabkan sel nekrosis. Aloksan memasuki sitosol sel beta

Page 13: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

18

pankreas melalui transpot glukosa (GLUT2) hasil reduksi aloksan

menyebabkan penurunan kadar glutathione (GSH), cysteine, dan sulfhydryl

(-SH). Aloksan mengikat glukosa dengan bereaksi dengan dua ion sulfhydryl

yang menyebabkan inaktif enzim di dalam sel beta. Reaksi reduksi aloksan

menghasilkan dialuric acid yang re-oksidasi membentuk aloksan kembali

dan membentuk reaksi redoks yang menghasilkan reactive oxygen species

(ROS) dan superoxide radicals. Superoxide dismutase mereduksi Superoxide

radicals menghasilkan hidrogen peroksida (H2O2) dan Oksigen (O2). Selain

itu, ditemukan mekanisme bahwa aloksan dapat menginduksi pengeluaran

ion kalsium dari mitokondria yang berakibat pada oksidasi sel yang

terganggu. Keluarnya ion kalsium dari mitokondria mengakibatkan

homeostasis yang merupakan awal dari kematian sel (Rohilla and Ali, 2012).

Reactive oxygen species (ROS) berperan terhadap patogenesis berbagai

inflamasi dan disfungsi sel beta pankreas, penurunan kadar enzim antioksidan

menjadikan sel beta pankreas rentan terhadap stress oksidatif (Retnaningsih

et al, 2013). ). Stress oksidatif pada diabetes diantaranya akibat perubahan

metabolisme karbohidrat dan lipid yang akan meningkatkan pembentukan

ROS dari reaksi glikasi dan oksidasi lipid menrunkan sistem perthanan

antioksidan diantaranya GSH, ROS akan meningkatkan pembentukan Tumor

necrosis factor-a (TNF-a). Tumor necrosis factor-a (TNF-a) dapat

mengakibatkan resistensi insulin melalui penurunan autofosforilasi dari

reseptor insulin, perubahan reseptor insulin menjadi inhibitor insulin reseptor

tyrosine kinase activitiy, dan penurunan insulin-sensitive glucose transport

(GLUT-4), meningkatkan sirkulasi asam lemak, merubah fungsi sel beta

Page 14: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

19

pankreas, meningkatkan kadar trigliserida dan menurunkan kadar HDL

(Widowati W, 2008). Pada penelitian yang dilakukan febrianda pengukuran

gula darah secara progresif, pada tikus yang diinduksi aloksan dengan dosis

150mg/kgBB pada hari pertama 300 mg/dl, hari kedua 360 mg/dl, hari ketiga

450 mg/dl, hari keempat 510 mg/dl, hari kelima 490 mg/dl, hari keenam

470mg/dl, hari ketujuh 475 mg/dl sehingga terjadi penurunan kadar insulin

atau kerusakan pulau langerhans yang progresif (Febrianda, 2014).

2.4 AntiOksidan

Antioksidan merupakan pertahanan pertama tubuh dalam melindungi sel

dan jaringan dari stress oksidatif yang diakibatkan oleh oksidan yang

berlebihan, dengan cara mereduksi oksidan menjadi senyawa yang lebih

sederhana. Antioksidan dibagi menjadi 2 yaitu antioksidan endogen dan

antioksidan eksogen. Antioksidan endogen yang diproduksi dalam tubuh

berupa –glutathione peroxidase, superoxide dismutase, dan catalase berfungsi

melindungi sel dari radikal bebas yang dapat menyebabkan kerusakan sel

(Yadav et al, 2016). Superoxide dismutase merupakan lini pertama dari

pertahanan sel terhadap oksidan, kadar SOD sangat berpengaruh terhadap

radikal bebas dan fungsi SOD yaitu mempercepat dismutase O2 dan menjaga

keseimbangan antara oksidan dan antioksidan (Ramadhani, 2019). Antioksidan

endogen SOD memiliki peran berupa mengubah superoxide radicals menjadi

hidrogen peroksida dengan proses dismutase, enzim SOD mampu mengambil

2 molekul superoxide radicals lalu melepaskan elektron ekstra pada salah satu

molekul dan menempatkan pada molekul lainnya, sehingga jumlah elektron

molekul menjadi berkurang dan membentuk oksigen normal, CAT memiliki

Page 15: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

20

peran merubah hidrogen peroksida (H2O2) menjadi air (H2O) dan oksigen (O2)

dengan mengkatalis dekomposisi hidrogen peroksida dengan bantuan enzim

gluthation peroxidase (Birben et al, 2012). Antioksidan eksogen yang

didapatkan dari luar tubuh seperti ( flavonoid, vitamin, mineral, anthocyanin,

steroid, saponin, fenolik, triterpenoid, alkaloid, glikosida dan kuinon) yang

juga memiliki fungsi mereduksi radikal bebas yang ada didalam tubuh,

antioksidan eksogen ditemukan pada buah-buahan dan sayuran (Yadav et

al.2016).

2.4.1 Vitamin C

Vitamin C (Asam Askorbat) merupakan senyawa yang dapat larut air dan

memiliki peranan yang penting bagi tubuh manusia seperti dalam sintesis

kolagen, metabolism kolesterol dan sebagai antioksidan. Fungsi dari

antioksidan vitamin C yaitu dapat menurunkan radikal bebas, lipid

peroksidasi, dan ROS serta melindungi makromolekul dalam tubuh manusia

dari kerusakan radikal bebas (Michels et al., 2014). Vitamin C memiliki

mekanisme antioksidan terhadap sel beta pankreas sehingga mencegah

terjadinya kerusakan sel beta pankreas dan penurunan jumlah produksi

insulin dari sel beta itu sendiri, hal ini menyebabkan penurunan kadar gula

darah dan HbA1c pada studi yang dilakukan pada penderita diabetes mellitus

(Dakhale, 2011). Vitamin C dan glukosa membutuhkan insulin untuk dapat

menembus membran sel, vitamin C memiliki struktur yang sama dengan

glukosa sehingga vitamin C menjadi antagonis glukosa dalam penetrasi

menuju membran sel dengan spesial pump, selain itu vitamin C memiliki

mekanisme menghambat glikasi protein, glikasi protein dapat meningkatkan

Page 16: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

21

ROS dengan oksidasi glukosa yang mengasilkan AGEs (advancaed glycogen

end-products) (Santosh, 2017).

2.4.2 Flavonoid

Merupakan kelompok dari senyawa fenolik yang dapat ditemukan pada

buah dan sayur. Pada beberapa penelitian didapatkan flavonoid memiliki

aktivitas biologis sebagai antiinflamasi, antiviral, antikanker, penangkap

radikal bebas dan menurunkan resiko terjadinya penyakit kardiovaskuler.

Aktivitas biologis pada flavonoid ini bergantung terhadap banyaknya gugus

–OH, semakin tinggi gugus –OH maka aktivitas biologisnya semakin kuat

(Segar et al., 2011). Selain itu beberapa penelitian menyatakan bahwa

flavonoid dengan jenis proanthocyanidin, quercetin, epicathechin, fisetin,

genistein, dan naringin memiliki efek protektif terhadap degenerasi sel beta

pankreas dengan mekanisme molekuler yaitu supresi oksidatif stress dan

menginhibisi kerusakan DNA, selain itu juga meningkatkan kadar

antioksidan endogen berupa catalase, glutathione peroxidase, glutathione S

transferase, dan superoxide dismutase. Antioksidan endogen tersebut

berfungsi sebagai inhibisi dari akumulasi ROS dan lipid peroksidase sehingga

mencegah sel beta pankreas mengalami autophagy, apoptosis atau

necroptosis (Ghorbani, 2019).

2.4.3 Alkaloid

Alkaloid merupakan senyawa aktif yang memiliki sifat basa dan

mengandung satu atau lebih atom nitrogen, senyawa ini diproduksi oleh

beberapa mikroorganisme, tumbuhan, dan jamur (Yaribeygi and Atkin,

2019). Alkaloid diketahui memiliki efek antioksidan dan mereduksi radikal

Page 17: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

22

bebas (Tang et al., 2019). Sel beta pankreas merupakan sel yang sangat

mudah terkena stress oksidatif dan repair DNA yang buruk, sehingga apabila

terjadi peningkatan ROS dapat menyebabkan resistensi insulin dan disfungsi

sel beta. Alkaloid merupakan radical scavenging yang memiliki kemampuan

untuk mengurangi stress oksidatif yang terjadi di sel pankreas dengan

menyeimbangkan H2O2 menjadi H2O dan O2 (Tiong et al, 2013).

2.4.4 Saponin

Saponin adalah senyawa yang berbentuk glikosida dan tersebar luas pada

tumbuhan tingkat tinggi. saponin dalam tanaman memiliki aktivitas antioksidan

yang kuat dan dapat menjadi kandidat potensial antioksidan baru yang akan

mengandalkan kemampuan radical scavenger nya untuk mengatasi berbagai

radikal bebas (Chen Y et al., 2014). Saponin dapat menginduksi sekresi insulin

dengan cara proteksi sel beta, saponin memiliki mekanisme menghambat sitokin

IL-6 yang menginduksi sel untuk apoptosis sehingga sel beta pankreas tidak

mengalami penurunan jumlah dan dapat produksi insulin (Choi et al, 2017).

2.4.5 Tanin

Tanin adalah senyawa yang memiliki jumlah gugus hidroksi fenolik yang

ditemukan pada tumbuhan. Tanin merupakan antioksidan yang dapat bekerja

sebagai pereduksi radikal bebas, bahan ini memiliki kemampuan mereduksi

zat aktif radikal seperti superoksida, hidroksil dan peroksil yang diketahui

penting dalam seluler prooxidant (Serrano et al., 2009). Tanin memiliki efek

proteksi terhadap kerusakan sel akibat radikal bebas, stress oksidatif dan lipid

peroksidase. Dengan mekanisme peningkatan antioksidan endogen yaitu

SOD dan CAT. Kedua antioksidan tersebut mereduksi stress oksidatif,

hidrogen peroksidase, dan lipid peroksidase pada sel yang meningkat,

Page 18: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

23

sehingga menurunkan jumlah nekrosis sel akibat radikal bebas

(Ravichandiran, 2012).

2.4.6 Triterpenoid

Triterpenoid merupakan senyawa yang memiliki struksur siklik,

kebanyakan berupa alkohol, aldehida atau asam karboksilat. Triterpenoid

memiliki kemampuan menginhibisi reactive oxygen species (ROS) (Cen et

al., 2017). Triterpenoid memiliki kemampuan menghambat kerusakan sel

beta pankreas dengan menginhibisi IL-6 dan radikal bebas melalui

mekanisme peningkatan kadar antioksidan endogen berupa CAT dan GSH.

Mekansime triterpenoid meningkatkan antioksidan endogen melalui aktivasi

energi homeostastis intraseluler berupa AMPK (5’adenosine

monophosphate-activated protein kinase) dan Nrf2 (nuclear factor

(erythroid-derved 2)-like 2) yang dapat sintesis GSH dan CAT (Mabhida et

al, 2017).

2.4.7 Fenolik

Fenolik adalah senyawa yang memiliki berbagai efek biologis seperti

antioksidan dengan cara menangkap dan mereduksi radikal bebas, fenolik

memiliki gugus –OH yang berfungsi sebagai transfer elektron untuk

menstabilkan radikal bebas (Mustika et al., 2011). Fenolik juga dapat

meningkatkan enzim glutathione-S-transferase yang berfungsi sebagai

proteksi sel dari stress oksidatif dan mencegah terjadinya toksisitas sel yang

disebabkan peningkatan ROS oleh hidrogen peroksida (Martin et al, 2013).

Page 19: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

24

2.5 Perbedaan Pankreas Manusia dan Tikus

Perbedaan Manusia Tikus

Segmen

Ukuran

Bentuk dan

Letak

Kerentanan

Pankreas

Diameter

Lobulus

Letak sel

alpha

Letak sel beta

Memiliki 3 segmen

(Tsuchitani, Sato and

Kokoshima, 2016)

10 cm (Dolenšek et al.,

2015)

Memiliki pelindung

berupa dinding abdomen

berupa otot (Tsuchitani,

Sato and Kokoshima,

2016)

1-10 mm (Dolenšek et

al., 2015)

Tersebar di Pulau

Langerhans(Dolenšek et

al., 2015)

Tersebar di Pulau

Langerhans (Dolenšek et

al., 2015)

Memiliki 4

segmen(Tsuchitani, Sato

and Kokoshima, 2016)

1 cm (Dolenšek et al.,

2015)

Tidak memiliki

pelindung (Tsuchitani,

Sato and Kokoshima,

2016)

0,5-1 mm (Dolenšek et

al., 2015)

Mengelilingi Pulau

Langerhans(Dolenšek et

al., 2015)

Berkonsentrasi ditengah

sedikit berada di tepi

Pulau Langerhans

(Dolenšek et al., 2015)

Page 20: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

25

2.6 Bawang Dayak

Bawang dayak (Eleutherine palmifolia (L.)Merr.) merupakan tanaman yang

hidup di Kalimantan tengah, Bawang dayak merupakan tanaman herba semusim.

Bawang dayak sering dimanfaatkan sebagai bahan olah pangan.Tinggi batangnya

dapat mencapai hingga 60 cm. Batangnya semu membentuk lapisan bulbus

dibagian bawah permukaan tanah. Bulbus tersebut berwarna merah membentuk

bulat telur. Klasifikasi tanaman bawang dayak (Eleutherine palmifolia (L.)Merr.)

Kingdom : Plantae

Divisi : Spermatophyta

Sub divisi : Angiospermae

Kelas : Monocotyledonae

Bangsa : Liliales

Suku : Iridaceae

Marga : Eleutherine

Jenis : Eleuthrine palmifolia (L) Merr)

(Puspadewi, Adirestuti dan Menawati. 2013)

(Mustika et al., 2011)

Gambar 2.9

Bawang Dayak

Bawang dayak dapat ditemukan pada daerah pegunungan antara 600 sampai 1500

m diatas permukaan laut. Mudah untuk ditanam dan tidak tergantung pada musim,

Page 21: BAB II TINJAUAN PUSTAKAeprints.umm.ac.id/63083/3/BAB II.pdf · 2020. 6. 28. · 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus merupakan kelainan metabolisme protein,

26

membutuhkan waktu 2 hingga 3 bulan untuk panen setelah menanam. Memiliki

cirri-ciri yang spesifik yaitu permukaan licin, berwarna merah menyala,dan bentuk

daun seperti pita bergaris.Selain itu bawang dayak juga memiliki senyawa bioaktif

berupa Vitamin C, steroid, flavonoid, saponin, fenolik, triterpenoid, dan alkaloid

(Mustika et al., 2011).

Tabel 2.1 Hasil Uji Fitokimia Ekstrak Bawang Dayak

Keterangan : (-) Tidak mengandung senyawa yang diuji, (+) Mengandung enyawa

yang diuji (Setiawan, 2017).

Tabel 2.2 Kadar Flavonoid (Claudea, 2017)

Untuk mendapatkan ektraksi yang menyeluruh dan mendapatkan senyawa-senyawa

yang mempunyai aktivitas farmakologi maka pemilihan pelarut sangat penting,

pelarut yang ideal adalah alkohol atau etanol karena merupakan pelarut

pengekstrasksi yang terbaik untuk hampir semua senyawa dengan berat molekul

yang rendah (Arifianti, 2014).

Kandungan Etanol dan

Air

Etanol 96% Etilasestat

Alkaloid

Flavonoid

Tanin

Fenolik

Saponin

Triterpenoid

+

+

-

+

+

-

+

+

+

+

+

-

+

+

-

+

-

+

Jenis Pelarut Waktu Ekstraksi Total Flavonoid

Heksan

10

20

30

92.97 ± 5.80

100.75 ± 1.23

95.20 ± 7.67

Etanol 96%

10

20

30

94.32 ± 6.38

116.56 ± 7.48

106.03 ± 5.84