bab ii kajian pustaka 2.1 hormon dan proses penuaan · 2018-08-28 · 2.1 hormon dan proses penuaan...

34
12 BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah berkurangnya kadar hormon. Seperti telah diuraikan sebelumnya, proses penuaan berlangsung melalui 3 fase, yaitu: 1) fase subklinis; 2) fase transisi; 3) fase klinis. Fase subklinis berlangsung pada usia 25-35 tahun, fase transisi terjadi pada usia 35-45 tahun, sedangkan fase klinis berlangsung pada usia 45 tahun ke atas. Pada fase subklinis, perubahan paling awal yang terjadi ialah penurunan kadar hormon seks steroid, yaitu testosteron dan estrogen (Pangkahila, 2017a). Karena itulah menurunnya kadar hormon seks steroid atau kekurangan hormon ini dapat dijadikan indikator terjadinya proses penuaan. Selain hormon steroid seks yang mulai berkurang, padafase subklinis juga terjadi penurunan lebih lanjut hormon melatonin dan GH. Perubahan lain yang terjadi ialah pembentukan radikal bebas, yang dapat merusak sel dan deoxyribonucleic acid (DNA), mulai memengaruhi tubuh. Kerusakan ini biasanya tidak tampak dari luar. Karena itu pada tahap ini orang merasa dan tampak normal, tidak mengalami gejala dan tanda penuaaan. Pada umumnya rentang usia ini dianggap usia muda dan normal, padahal sebenarnya sudah mulai terjadi proses penuaan (Pangkahila, 2017a). Tetapi banyak perempuan usia muda pengguna kontrasepsi hormonal, baik pil maupun injeksi, yang mengeluh mengalami hambatan dorongan seksual ( sexual desire

Upload: others

Post on 27-May-2020

16 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

12

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Hormon dan Proses Penuaan

Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses

penuaan ialah berkurangnya kadar hormon. Seperti telah diuraikan sebelumnya,

proses penuaan berlangsung melalui 3 fase, yaitu: 1) fase subklinis; 2) fase

transisi; 3) fase klinis. Fase subklinis berlangsung pada usia 25-35 tahun, fase

transisi terjadi pada usia 35-45 tahun, sedangkan fase klinis berlangsung pada usia

45 tahun ke atas. Pada fase subklinis, perubahan paling awal yang terjadi ialah

penurunan kadar hormon seks steroid, yaitu testosteron dan estrogen (Pangkahila,

2017a). Karena itulah menurunnya kadar hormon seks steroid atau kekurangan

hormon ini dapat dijadikan indikator terjadinya proses penuaan.

Selain hormon steroid seks yang mulai berkurang, padafase subklinis juga

terjadi penurunan lebih lanjut hormon melatonin dan GH. Perubahan lain yang

terjadi ialah pembentukan radikal bebas, yang dapat merusak sel dan

deoxyribonucleic acid (DNA), mulai memengaruhi tubuh. Kerusakan ini biasanya

tidak tampak dari luar. Karena itu pada tahap ini orang merasa dan tampak

normal, tidak mengalami gejala dan tanda penuaaan.

Pada umumnya rentang usia ini dianggap usia muda dan normal, padahal

sebenarnya sudah mulai terjadi proses penuaan (Pangkahila, 2017a). Tetapi

banyak perempuan usia muda pengguna kontrasepsi hormonal, baik pil maupun

injeksi, yang mengeluh mengalami hambatan dorongan seksual (sexual desire

Page 2: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

13

disorder) (Pangkahila, 2011b). Keluhan ini sebenarnya menunjukkan telah terjadi

proses penuaan.

Pada fase transisi, kadar hormon menurun sampai 25%. Massa otot

berkurang sebanyak satu kilogram setiap beberapa tahun. Akibatnya tenaga dan

kekuatan terasa hilang, sedang komposisi lemak tubuh bertambah. Keadaan ini

menyebabkan resistensi insulin, meningkatnya risiko penyakit jantung, pembuluh

darah dan obesitas. Pada tahap ini gejala mulai muncul, yaitu penglihatan dan

pendengaran menurun, rambut putih mulai tumbuh, elastisitas dan pigmentasi

kulit menurun, dorongan seksual dan bangkitan seksual menurun. Pada tahap ini

orang mulai merasa tidak muda lagi dan tampak lebih tua. Kerusakan oleh radikal

bebas mulai merusak ekspresi genetik, yang dapat mengakibatkan penyakit,

seperti kanker, arthritis (radang sendi), berkurangnya memori, penyakit jantung

koroner, dan diabetes (Pangkahila, 2017a).

Selanjutnya, pada fase klinik penurunan kadar hormon terus berlanjut,

yang meliputi dihydroepiandrostenedione (DHEA), melatonin, GH, testosteron,

estrogen, dan juga hormon tiroid. Terjadi juga penurunan, bahkan hilangnya

kemampuan penyerapan bahan makanan, vitamin, dan mineral. Densitas tulang

menurun, massa otot berkurang sekitar satu kilogram setiap tiga tahun, yang

mengakibatkan ketidakmampuan membakar kalori, meningkatnya lemak tubuh

dan berat badan. Penyakit kronis menjadi lebih nyata, sistem organ tubuh mulai

mengalami kegagalan. Ketidakmampuan menjadi faktor utama sehingga

mengganggu aktivitas sehari-hari. Disfungsi seksual merupakan keluhan yang

penting dan mengganggu keharmonisan banyak pasangan.

Page 3: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

14

Dengan melihat ketiga tahap ini, ternyata proses penuaan tidak selalu

harus dinyatakan dengan gejala atau keluhan. Ini menunjukkan bahwa orang yang

tidak mengalami gejala atau keluhan, bukan berarti tidak mengalami proses

penuaan. Hal ini dapat menjadi pegangan bahwa untuk mengatasi proses penuaan

jangan menunggu sampai muncul gejala atau keluhan yang nyata (Pangkahila,

2017a).

2.2 Hormon Testosteron

Testosteron merupakan hormon seks steroid yang merupakan produk

hormon androgen. Istilah androgen berarti hormon seks steroid yang mempunyai

efek maskulinisasi, yang terdiri dari hormon testosteron, dihidrotestosteron

(DHT), dan androstenedion. Testosteron merupakan hormon utama dan terpenting

di antara ketiganya, sedangkan DHT dan androstenedion merupakan androgen

yang lemah. Semua androgen, baik di dalam testis maupun kelenjar adrenal, dapat

dibentuk dari kolesterol atau langsung dari asetil koensim A (Guyton and Hall,

2011; Molina and Ashman, 2013).

2.2.1 Sintesis, Sekresi, dan Regulasi

Testosteron terutama disekresi dan disintesis oleh testis. Testis

memproduksi antara 5-7 mg/hari atau sekitar 95% dari total produksi pada pria

dewasa, sisanya diproduksi oleh zona retikularis korteks adrenal. Pelepasan

testosteron mempunyai ritme sirkadian (circadian rhythm) dengan kadarnya

mencapai puncak pada pukul 06.00-08.00 dan kadar terendah pada pukul 18.00-

Page 4: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

15

20.00. Testosteron disintesis dari kolesterol. Sumber kolesterol ini bisa berasal

dari sintesis pada sel Leydig dan sirkulasi (Jones, 2008).

Pengaturan sintesis dan sekresi testosteron diatur melalui poros

hipotalamus–hipofise-testis. Hipotalamus mengeluarkan Gonadotrophin-

Releasing Hormone (GnRH) yang kemudian merangsang hipofise anterior

sehingga mengeluarkan Lutenizing Hormone (LH) dan Follicle-Stimulating

Hormone (FSH).

Selanjutnya LH merangsang sel Leydig untuk mensekresi testosteron

dengan meningkatkan cyclic adenosine monophosphate (cAMP) dan kadar

kalsium intraseluler. Bila testosteron sudah cukup dalam kadar normal, maka

testosteron akan memberikan negative feed backmechanism ke hipofise dan

hipotalamus. Akibatnya sekresi testosteron berkurang, sehingga kadarnya selalu

dalam kisaran normal.

Di pihak lain, FSH berpengaruh terhadap sel Sertoli untuk menginisiasi

dan mempertahankan prosesspermatogenesis yang menghasilkan sel spermatozoa.

Selain itu, FSH juga merangsang sintesis dan pelepasan hormon inhibin dan

activin dari sel Sertoli. Selanjutnya inhibin menimbulkan negative feed

backmechanism ke hipofisis sehingga menekan pelepasan FSH (Jones, 2008).

Dengan demikian kadar FSH juga selalu berada pada kisaran normal.

Mekanisme kerja melalui poros hipotalamus-hipofise-testis tersebut

digambarkan pada Gambar 2.1 berikut ini.

Page 5: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

16

Gambar 2.1

Poros hipotalamus-hipofise-testis (Dikutip dari Busilloet al., 2014)

2.2.2 Testosteron pada Sirkulasi

Di dalam darah terdapat tiga fraksi testosteron. Testosteron yang terikat

pada sex hormone binding globulin (SHBG) merupakan fraksi terbesar, yaitu

sekitar 50-80%. Sekitar 20-50% testosteron terikat pada albumin, dan 1-2% yang

tidak berikatan, yang disebut testosteron bebas (free testosterone).

Page 6: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

17

Testosteron bebas dimetabolisme dengan cepat oleh hepar dan mempunyai half-

life yang pendek, kira-kira 10 menit. Testosteron yang terikat pada SHBG tidak

berfungsi sama sekali karena ikatan dengan SHBG sangat kuat. Tetapi testosteron

yang terikat pada albumin dapat terlepas dan menjadi testosteron bebas ketika

tubuh memerlukan. Karena itu free testosterone dan testosteron yang terikat pada

albumin disebut bioavailable testosterone (Jones, 2008).

Androgen adalah hormon steroid C19 yang mengontrol perkembangan

normal pria dan fungsi seksual reproduksinya. Androgen utama di dalam sirkulasi

adalah testosteron. Daya kerja dan fungsi biologis testosteron dan DHT dimediasi

oleh RA yang mengatur ekspresi gen di dalam jaringan target (McEwan and

Brinkmann, 2016).

2.2.3 Metabolisme Testosteron

Testosteron dimetabolisme menjadi metabolit aktif dan inaktif. Metabolit

aktif testosteron adalah 17β-estradiol dan 5α-dihydrotestosterone (DHT).

Testosteron dikonversi menjadi 17β-estradiol oleh enzim aromatase. Enzim

aromatase mempunyai aktivitas yang tinggi pada jaringan lemak, khususnya pada

lemak viseral. Semakin besar jumlah lemak, khususnya lemak viseral, maka

produksi 17β-estradiol juga semakin besar. Tetapi aromatase juga terjadi di bagian

tubuh lain, yaitu testis, prostat, dan tulang. Testosteron juga dikonversi menjadi

DHT oleh enzim 5α-reductase.

Proporsi testosteron yang dikonversi menjadi 17β-estradiol dan DHT

tergantung kondisi setiap individu dan jenis jaringan. Sebagai contoh, produksi

Page 7: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

18

DHT lebih tinggi pada prostat dan produksi estradiol lebih tinggi pada tulang.

Testosteron dan DHT diinaktivasi melalui reduksi, oksidasi, dan hidroksilasi oleh

liver, yang kemudian berikatan dengan asam glukoronat. Metabolit ini kemudian

akan diekskresikan oleh ginjal (Jones, 2008).

Pertumbuhan dan perkembangan organ seksual-reproduksi janin laki-laki

dipengaruhi oleh hormon testosteron khususnya testosteron yang dihasilkan oleh

sel Leydig.

Selain hormon, faktor ekstrinsik juga memengaruhi pertumbuhan dan

fungsi sel gonad. Radikal bebas merupakan faktor ekstrinsik yang dapat merusak

struktur beserta fungsi sel. Kehamilan meningkatkan stres oksidatif karena

aktivitas metabolik yang tinggi, yaitu peningkatan peroksida lipid plasenta dan

penurunan ekspresi enzim antioksidan terutama pada kondisi hemodilusi serta

transfer aktif plasenta ke janin (Strauss and Barbieri, 2014).

Kalau kekurangan hormon seks testosteron terjadi pada masa kecil atau

pada masa prenatal, dipastikan terjadi hambatan perkembangan organ genitalia,

khususnya penis dan testis. Mikropenis merupakan salah satu akibatnya. Kadar

testosteron yang rendah atau kurang saat dewasa dapat mengakibatkan disfungsi

seksual dan organ reproduksi, yaitu gangguan dorongan seksual dan disfungsi

ereksi. Perubahan patologis yang terjadi antara lain atrofi korpus kavernosum dan

atrofi testis.

Testosteron tidak hanya berfungsi pada organ seksual dan reproduksi,

melainkan juga memengaruhi perkembangan otot, massa tulang, eritropoesis,

fungsi kognitif, dan kenyamanan hidup (Strauss and Barbieri, 2014). Karena

Page 8: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

19

itulah dalam keadaan kadar testosteron rendah atau kurang, terjadi gangguan

anatomis dan fungsi pada berbagai organ seksual reproduksi tersebut, yang identik

dengan kondisi pada usia lanjut.

Bila androgen tidak disintesis menjadi testosteron, maka pertumbuhan

organ reproduksi janin laki-laki maupun transformasi sel-sel germinal tidak dapat

berlangsung. Jadi kadar testosteron yang rendah, atau tidak berfungsi sebenarnya

menunjukkan terjadinya proses penuaan.

2.2.4. Estrogen-like Endocrine Disrupting Chemicals (EEDC)

Estrogen-like endocrine disrupting chemicals (EEDC) merupakan bahan

kimia buatan yang menyerupai estrogen, yang kalau masuk ke dalam tubuh dapat

menimbulkan gangguan fungsi hormon dengan segala akibatnya. Salah satu

akibatnya adalah hambatan pubertas pada anak laki-laki, dan pubertas dini pada

anak perempuan.

Beberapa contoh EEDC antara lain dichlorodiphenyltrichloroethane

(DDT), dioxin, polychlorinated biphenyls (PCBs), bisphenol A (BPA),

polybrominated biphenyls (PBB), phthalate esters, endosulfan, atrazine and

zeranol (Roy et al., 2009).

Dalam kaitan dengan EEDC, kandungan estrogen di dalam ekstrak daging

ayam broiler dapat dianggap sebagai EEDC, yang belum diketahui oleh banyak

orang. Penelitian Strauss et al. (2009) menunjukkan kadar testosteron yang rendah

terkait kadar E2 yang tinggi mempunyai akibat pada fungsi dan struktur sel

Page 9: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

20

Leydig. Rasio androgen/estrogen yang tidak normal mengganggu homeostatis

kolesterol dan morfologi mitokondria pada sel Leydig mencit.

Beberapa penelitian terkini menunjukkan susu formula ternyata juga

mengandung estrogen dan progesteron. Penelitian pada tikus jantan, pemberian

susu formula ternyata meningkatkan hormon estrogen dan progesteron, serta

menurunkan hormone testosteron (Bonora, 2015; Margo, 2015). Penurunan kadar

hormon testosteron pasti menimbulkan berbagai akibat khususnya dalam

perkembangan organ seksual reproduksi.

Dalam kaitan dengan proses penuaan, berkurangnya kadar hormon atau

tidak berfungsinya hormon karena berbagai sebab dapat mengakibatkan proses

penuaan lebih awal.

2.3 Mikropenis dan Mikrotestis

Istilah mikropenis dan mikrotestis menunjukkan ukuran penis yang di

bawah normal, tidak sesuai dengan perkembangan yang seharusnya dicapai. Tidak

berfungsinya hormon testosteron merupakan penyebab utama terjadinya

mikropenis dan mikrotestis.

Catatan Klinik Grasia Denpasar menunjukkan dalam periode 2007-2017

terdapat 312 kasus mikropenis dengan atau tanpa mikrotestis pada anak dan

remaja awal (Pangkahila, 2017b).

Di bawah ini, pada Gambar 2.2 contoh kasus mikropenis yang dialami

oleh seorang anak berusia11 tahun.

Page 10: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

21

Diagnosis mikropenis ditegakkan berdasarkan ukuran panjang penis dalam

keadaan direntangkan, yaitu memiliki panjang lebih kecil dari 2,5 standard deviasi

di bawah rata-rata ukuran normal sesuai umur (Tsang, 2010; Wiygul and Palmer,

2011; Hatipoğlu and Kurtoğlu, 2013).

Ukuran panjang rata-rata penis dalam keadaan diregang sesuai umur

tercantum pada Tabel 2.1 di bawah ini.

Gambar 2.2

Kasus mikropenis ( ) seorang anak berumur 11 tahun: dengan

ukuran panjang penis 1 cm, diameter tidak dapat diukur. Hasil

pemeriksaan laboratorium menunjukkan kadar LH 0.25 mlU/ml,

Testosteron < 3.5 ng/dL.

Patient of Dr Pangkahila

Page 11: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

22

Tabel 2.1

Ukuran panjang penis dalam keadaan diregang.

Panjang rata-rata dan kalkulasi dengan standar deviasi -2,5 (cm)

(Dikutip dari: Hatipoğlu and Kurtoğlu, 2013)

Volume testis dapat diukur dengan menggunakan kaliper atau

orchidometer. Pemeriksaan dengan kaliper menunjukkan perbedaan, yaitu

panjang 5,7 mm, lebar 1,4 mm, dan tebal 2,9 mm. Pemeriksaan dengan ultrasound

menunjukkan volume rata-rata testis neonatus 0,35 ml. Mulai umur 10 tahun,

volume testis bertambah dari 1,36 ml menjadi 12,83 ml pada usia 17 tahun

(Osemlak, 2011).

Umur Rata-rata Rata-rata-2.5 SD

Baru lahir

Prematur (30 minggu) 2,5 ± 0,4 1,5

Prematur (34 minggu) 3,0 ± 0,4 2,0

Matur 3,5 ± 0,4 2,5

Bayi dan anak-anak

0-5 bulan 3,9 ± 0,8 1,9

6-12 bulan 4,3 ± 0,8 2,3

1-2 tahun 4,7 ± 0,8 2,6

2-3 tahun 5,1 ± 0,9 2,9

3-4 tahun 5,5 ± 0,9 3,3

4-5 tahun 5,7 ± 0,9 3,5

5-6 tahun 6,0 ± 0,9 3,8

6-7 tahun 6,1 ± 0,9 3,9

7-8 tahun 6,2 ± 1,0 3,7

8-9 tahun 6,3 ± 1,0 3,8

9-10 tahun 6,3 ± 1,0 3,8

10-1 tahun 6,4 ± 1,1 3,7

Dewasa 13,3 ± 1,69,3

Page 12: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

23

2.3.1 Embriologi

Pada usia awal delapan minggu kehamilan, gonadotropin korionik

maternal plasenta mulai merangsang produksi testosteron dari sel Leydig fetal. Di

bawah pengaruh DHT, yang merupakan konversi dari testosteron, terjadilah

diferensiasi penis. Tuberkel genital berdiferensiasi menjadi glans penis, lipatan

genital menjadi batang penis dan benjolan genital bermigrasi ke garis tengah

menjadi skrotum. Penis lengkap berdiferensiasi dalam waktu dua belas minggu

masa kehamilan. Selama trisemester kedua dan ketiga, pertumbuhan penis

tercapai karena rangsangan androgen fetal, yang diproduksi di bawah stimulasi

gonadotropinpituitari fetal (Wiygul and Palmer, 2011).

Terjadi peningkatan ukuran penis dalam waktu tertentu, penis mencapai

ukuran 20 mm dari minggu ke 16 sampai dengan 38. Karena itu mikropenis

merupakan hasil dari abnormalitas hormonal yang terjadi setelah dua belas

minggu kehamilan (Wiygul and Palmer, 2011). Studi mengenai fibroblast pada

pasien mikropenis menunjukkan produksi dan fungsi androgen normal setelah

pemberian gonadotropin sesuai dengan aktivitas reseptor terkait. Ini memperkuat

peran utama fungsi hipotalamus-hipofise pada saat terjadinya mikropenis

(WiygulandPalmer, 2011).

2.3.2 Patofisiologi

Penyebab utama mikropenis adalah defisiensi hormon testosteron.

Beberapa faktor etiologi mikropenis karena defisiensi hormon adalah

hipogonatropik-hipogonadism akibat anomali endokrin dari aksis hipotalamus-

hipofise-gonad dan sindrom insensitivitas androgen dengan pertumbuhan penis

Page 13: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

24

inadekuat meskipun sekresi androgen normal atau berlebihan (Hatipoğlu and

Kurtoğlu, 2013).

Penyebab defisiensi gonadotropin lainnya adalah disfungsi hipotalamus

seperti sindrom Kallmann’s atau sindrom Prader-Willi. Hal lain yang

menyebabkan mikropenis adalah:1) penurunan sintesis testosteron atau penurunan

konversi testosteron ke DHT pada defisiensi 5 alpha reduktase; 2) penurunan

sensitivitas testosteron; 3) defisiensi growth hormone (Tsang, 2010).

2.4. Reseptor Hormon

Fungsi hormon yang abnormal dapat disebabkan karena produksi hormon

yang abnormal, baik berlebihan maupun kekurangan, tetapi dapat juga karena

fungsi atau jumlah reseptornya yang berkurang.Androgen baru berfungsi kalau

ada reseptor pada sel targetnya. Reseptor androgen atau NR3C4 (nuclear receptor

subfamily 3, group C, member 4), di antaranya didapatkan pada nukleus sel

Sertoli, sel Leydig testis, dan juga gonosit (Molina and Ashman, 2013).

Hormon estrogen juga berpengaruh dalam pertumbuhan dan fungsi gonad

janin laki-laki. Estrogen endogen menghambat perkembangan dan fungsi testis

selama masa janin dan neonatus. Reseptor estrogen beta (REβ) berada dalam

korda seminiferus mengendalikan gametogenesis, sedangkan reseptor estrogen

alfa (REα) terdapat di dalam sel Leydig janin yang mengatur steroidogenesis

(Molina and Ashman, 2013).

Estrogen mengatur ekspresi gen StAR protein dan CYP11A1 yang

dibutuhkan untuk sintesis hormon seks steroid. Hambatan ekspresi StAR protein

Page 14: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

25

menyebabkan pengaturan trasportasi kolesterol ke mitokondria terganggu.

CYP11A1 adalah gen yang mengkode enzim cytochrome P450scc. Enzim ini

mengkatalis pemecahan rantai samping kolesterol (Craig et al., 2011).

Pemberian Hormone-receptor agonists dan antagonists sering digunakan

untuk mengembalikan fungsi hormon pada pasien yang mengalami kekurangan

atau kelebihan hormon tertentu. Hormone-receptor agonists adalah molekul yang

mengikat reseptor hormon dan menghasilkan efek biologis yang sama seperti

hormon. Hormone receptor antagonists adalah molekul yang mengikat reseptor

hormon dan menghambat efek biologis hormon tertentu (Molina and Ashman,

2013).

Reseptor hormon steroid adalah faktor transkripsi intraseluler yang dapat

diaktifkan antara lain oleh ikatan ligand dengan afinitas tinggi dan spesifik untuk

memberikan pengaruh positif atau negatif pada ekspresi gen target. Ikatan ligand

yang agonis dan antagonis menyebabkan perubahan alosterik pada reseptor

hormon steroid, yang menyebabkannya mampu mendorong pengaruh positif dan

negatif pada ekspresi gen target dengan mekanisme yang berbeda.

Kemungkinan mekanismenya sebagai berikut: 1) sesudah disosiasi

chaperonesreseptor hormon steroid-kompleks dapat berikatan pada chromatin

organized DNA sequences di sekitar gen target, yang disebut hormone response

elements (HREs). Reseptor hormon-kompleks yang direkrut oleh HREs kemudian

mampu memulai chromatin remodelling danmengaktifkan atau menekan sinyal

terhadap target genes transcription machinery; 2) melalui interaksi protein-

protein dengan faktor sequence-specific transcription yang lain, reseptor hormon

Page 15: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

26

steroid dapat juga mengatur aktivitas banyak gen yang bekerja misalnya pada saat

stress atau mengalami reaksi radang; 3) reaksi hormon steroid juga dapat

berintegrasi di dalam intracellular signalling network melalui komunikasi pintas

reseptor dengan transduksi sinyal yang memancarkan sinyal ekstraseluler melalui

reseptor membran dan aktivasi protein kinase cascade ke faktor transkripsi

nukleus yang mengaktifkan berbagai gen target. Melalui semua mekanisme yang

berbeda ini, reseptor hormon steroid memodulasi sejumlah reaksi yang spesifik di

dalam sel yang beragam, dan pengaruhnya tergantung pada faktor fisiologis,

seluler, dan genetik (Strauss and Barbieri, 2014).

2.4.1 Reseptor Hormon dan Transduksi Sinyal

Hormon menghasilkan pengaruh biologisnya dengan cara terikat pada

reseptor hormon spesifik di dalam sel target. Jenis reseptor yang diikat sangat

ditentukan oleh struktur kimiawi hormon. Reseptor hormon diklasifikasi

berdasarkan lokasi seluler, yaitu reseptor membran dan reseptor intraseluler.

Peptid dan katekolamin tidak dapat menembus dua lapis lipid smembran

sel dan pada umumnya terikat pada reseptor membran sel dengan perkecualian

hormon tiroid. Hormon tiroid ditransportasi ke dalam sel dan terikat pada reseptor

inti. Hormon steroid bersifat larut dalam lipid, menembus membran plasma, dan

terikat pada reseptor intraseluler (Molina and Ashman, 2013).

Page 16: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

27

2.4.2 Reseptor Membran Sel

Reseptor ini terletak di dalam lapisan phospholipid membran sel pada sel

target (Gambar 2.3). Ikatan hormon, yaitu katekolamin, peptid dan protein

hormon terhadap reseptor membran sel dan pembentukan kompleks hormon-

reseptor, memulai signaling cascade pada intraseluler yang menyebabkan

terjadinya reaksi biologis yang spesifik. Secara fungsional, reseptor membran sel

dibagi menjadi ligand-gated inon channel dan reseptor yang mengatur aktivitas

protein intraseluler.

Gambar 2.3

G protein–coupled receptors (Molina and Ashman, 2013) Hormon peptide dan protein terikat pada permukaan sel G protein–coupled receptors.

Ikatan hormon pada reseptor menghasilkan perubahan yang memungkinkan reseptor

berinteraksi dengan protein G. Keadaan ini menyebabkan perubahan guanosine

diphosphate (GDP) ke guanosine triphosphate (GTP) dan aktivasi protein G. Sistem

second-messenger yang diaktivasi tergantung pada reseptor spesifik, yaitu α-subunit

protein G yang berkaitan dengan reseptor dan glukagon ligan yang terikat. Contoh

hormon yang terikat pada G protein–coupled receptors ialah hormon tiroid, vasopressin

arginin, paratiroid, epinefrin. ACTH=adrenocorticotropic hormone; ADP=adenosine

diphosphate; cAMP=cyclic 3′,5′-adenosine monophosphate; DAG=diacylglycerol;

FSH=follicle-stimulating hormone; GHRH= growth hormone-releasing hormone;

GnRh=gonadotropin-releasing hormone; IP 3=inositol trisphosphate; LH=luteinizing

Page 17: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

28

hormone; PI 3 Kγ=phosphatidyl-3-kinase; PIP 2= phosphatidylinositol bisphosphate;

PKC= protein kinase C; PLC-β=phospholipase C; RhoGEFs=Rho guanine-nucleotide

exchange factors; SS= somatostatin; TSH= thyroid-stimulating hormone.

2.4.3 Reseptor Intraseluler

Kategori reseptor ini termasuk superfamili reseptor steroid (Gambar 2.4).

Reseptor ini adalah faktor transkripsi yang mempunyai tempat ikatan untuk

hormon (ligand) dan untuk DNA serta berfungsi sebagai ligand (hormone)–

regulated transcription factors. Pembentukan kompleks hormon-reseptor dan

ikatan ke DNA menyebabkan terjadinya aktivasi maupun represi transkripsi gen.

Ikatan ke reseptor hormon intraseluler memerlukan hormon yang hidrofobik dan

menembus membran plasma. Hormon steroid dan vitamin D derivat steroid

memenuhi persyaratan ini. Hormon tiroid harus ditransfer secara aktif ke dalam

sel (Molina and Ashman, 2013).

Distribusi reseptor hormon intraseluler yang tidak terikat dapat bersifat

cytosolic atau nuclear. Pembentukan kompleks hormon-reseptor dengan reseptor

cytosolic menghasilkan perubahan yang menyebabkan kompleks hormon-reseptor

memasuki inti dan terikat pada specific DNA sequences untuk mengatur

transkripsi gen.

Di dalam nukleus, reseptor mengatur transkripsi dengan terikat pada

elemen hormon yang normal terletak pada region pengatur pada gen target. Pada

semua kasus, ikatan hormon menuju ke nukleus pada kompleks hormon-reseptor.

Reseptor intraseluler yang tidak terikat terletak pada nukleus, seperti pada kasus

Page 18: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

29

reseptor hormon tiroid. Ikatan hormon tiroid ke reseptornya mengaktifkan

transkripsi gen (Molina and Ashman, 2013).

Gambar 2.4

Reseptor intraseluler (Molina and Ashman, 2013).

Dua jenis reseptor intra seluler dapat diidentifikasi. Reseptor tiroid terikat

pada DNA dan menekan transkripsi. Ikatan hormon tiroid ke reseptor

menyebabkan transkripsi gen mengambil alih. Karena itu reseptor tiroid bertindak

sebagai represor ketika hormon tidak ada, tetapi ikatan hormon mengubahnya

menjadi aktivator yang merangsang transkripsi gen. Reseptor steroid seperti yang

digunakan oleh estrogen, progesteron, kortisol, dan aldosteron, tidak dapat terikat

Page 19: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

30

pada DNA bila hormon tidak ada. Mengikuti ikatan hormon steroid ke

reseptornya, reseptor mengalami disosiasi dari receptor-associated chaperone

proteins. Kompleks hormon–reseptor (HR) mengalami translokasi ke nukleus di

mana terikat ke elemen responsif spesifik pada DNA, dan memulai transkripsi gen

(Molina dan Ashman, 2013).

2.4.4 Reseptor Estrogen

Pengaruh estrogen dimediasi oleh single REα (reseptor estrogenα) dan

second receptor REβ (reseptor estrogenβ). Kedua reseptor ini merupakan produk

gen yang berbeda. Kedua reseptor ini mempunyai peran yang berbeda dalam

estrogen signaling. Gen yang mengkoding REα dan REβ diekspresikan berbeda di

dalam jaringan yang berbeda. Pada Tabel 2.2 di bawah ini dapat dilihat perbedaan

itu (Chang et al., 2013).

Walaupun REα dan REβ diperlukan untuk fungsi ovarium normal, tetapi

phenotype keduanya berbeda dalam memengaruhi mencit. REα menyebabkan

mencit menjadi tidak mengalami ovulasi dengan timbunan folikel kistik. REβ

menyebabkan ovulasi terganggu tetapi secara histologik ovarium tampak normal.

Berdasarkan bukti yang ada tampaknya REα mengandung banyak

kekuatan memediasi pengaruh estrogen pada jaringan lain, baik pada perempuan

maupun pria. Misalnya, hanya REα yang diperlukan bagi pengaruh estrogen

terhadap pertumbuhan dan diferensiasi kelenjar payudara dan uterus. Pada pria,

tekanan terhadap REα mengakibatkan infertilitas, sedangkan pria yang mengalami

kekurangan REα mempunyai fungsi reproduksi yang normal.

Page 20: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

31

Tabel 2.2

Gambaran ekspresi mRNA REα dan REβ di jaringan tertentu pada tikus

(Chang et al., 2013).

Gambaran ekspresi mRNA REα dan REβ di jaringan tertentu pada tikus

Jaringan

Reseptor

ERα ERβ

Epididimis

Prostat

Testis

Hipofise

Ovarium

Ureter

Kandung kemih

Paru

Hepar

Ginjal

Timus

Adrenal

Lobus olfaktorius

Serebellum

Batang otak

Spinal cord

Jantung

+++

+

+++

++

+++

+++

+

0

+

++

+

++

0

0

0

0

+

+

+++

+

+

+++

++

++

+

0

0

+

0

+

+

+

+

0

*Kadar ekspresi relative ditandai oleh tanda : 0, tidak terdeteksi; +,

rendah; ++, sedang; +++, tinggi.

Dikutip dari Kulper GGJm, Carlssson B, Grandien K, et al. Comparison

of ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen

receptor α and β.

Estrogen meningkatkan signaling insulin-like growth factor 1 (IGF-1)

dengan cara memengaruhi ekspresi IGF-1 dan menekan IGF binding proteins 3

dan 5, yang mengakibatkan proliferasi sel epitel uterus. Estrogen juga

memengaruhi ekspresi glycoprotein mucin 1 (Muc-1), yang berperan dalam

Page 21: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

32

pengikatan blastosit dan menyediakan barier terhadap infeksi uterus (Busillo et

al., 2014).

Selain itu, estrogen merupakan faktor risiko untuk inisiasi dan

progresivitas kanker payudara. Lebih jauh, antagonis reseptor estrogen

memperlambat atau menghentikan pertumbuhan kanker payudara dengan

menghentikan ekspresi gen yang diatur oleh estrogen. Efek karsinogenik estrogen

di dalam jaringan payudara, sebagian dimediasi oleh vascular endothelial growth

factor (VEGF) (Dent, 2009), karena pertumbuhan tumor tergantung pada

angiogenesis dan suplai darah. Gen BRCA1 dapat langsung berinteraksi dengan

reseptor estrogen dan menghentikan induksi VEGF. Mutasi yang menginaktifkan

BRCA1 dan menyebabkan risiko yang meningkat terhadap kanker payudara,

mungkin disebabkan oleh hilangnya kemampuan untuk melawan daya kerja

estrogen.

Mutasi somatik dan polimorfisme di dalam reseptor estrogen manusia juga

berkaitan dengan kondisi beberapa penyakit. Pada pria dewasa tanpa REα yang

fungsional yaitu ketika mutasi menghasilkan premature stop codonterjadi densitas

mineral tulang berkurang, meningkatnya turnover tulang, dan penutupan epifise

tulang yang tidak sempurna. Kejadian ini menunjukkan estrogen dan REα

mempunyai peran penting dalam pertumbuhan tulang dan homeostasis.Temuan

ini sesuai dengan penelitian pada mencit jantan dengan penekanan pada REα,

yang mengakibatkan densitas mineral tulangnya berkurang. Polimorfisme genetik

di dalam reseptor estrogen berkaitan dengan meningkatnya risiko osteoporosis

pada manusia, tetapi mekanisme dasarnya belum jelas (Gennari et al., 2007).

Page 22: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

33

2.4.5 Reseptor Progesteron

Seperti estrogen, progestin juga mempunyai pengaruh yang luas, meliputi

kehamilan, pengaturan perkembangan kelenjar payudara, mengontrol ovulasi, dan

perilaku reproduktif perempuan. Reseptor Progesteron (RP) mempunyai 2

isoform, yaitu “RPA” dan “RPB,” yang berasal dari gen yang sama. RPA dan RPB

identik, kecuali adanya tambahan asam amino 164 pada ujung terminal amino

RPB yang disebabkan oleh alternative translation initiation site. Mencit betina

dengan disrupsi target gen RP (kedua isoform A dan B bersifat tidak aktif) tidak

responsif terhadap progesteron. Keadaan ini menunjukkan bahwa efek peliotropik

progestin dimediasi oleh RP (Busillo et al., 2014).

Sebaliknya mencit jantan yang kekurangan RP fungsional tampak normal

dan mampu bereproduksi seperti normal. Analisis aktivitas RPA dan RPB dengan

menggunakan transient transfection assays menunjukkan bahwa kedua isoform

mempunyai aktivitas tranksripsional yang jelas di dalam promotor yang sama dan

masing-masing mampu mengenali promotornya.

Jika RPB adalah aktivator transkripsional pada sebagian besar jenis sel dan

konteks promotor, RPA muncul untuk memiliki promotor dan pengaruh spesifik

sel terhadap sel target yang mengandung progestin, dan juga menghambat daya

kerja RPB dalam konteks di mana RPA sendiri inaktif. Mencit dengan delesi

target, baik RPA maupun RPB, telah membawa ke dalam karakterisasi awal dari

Page 23: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

34

peran khusus setiap RP isoform di dalam jaringan yang berbeda secara in vivo

(Scarpin et al., 2009).

RPA dibutuhkan bagi perkembangan uterus dan reproduksi, sedangkan

RPB dibutuhkan untuk perkembangan normal kelenjar payudara. Tetapi mencit

transgenik yang membawa extracopy RPA mempunyai perkembangan morfologi

payudara tidak normal. Hasil ini menunjukkan bahwa over ekspresi PRA atau

meningkatnya rasio PRA:PRB, dapat mengakibatkan akibat fisiologik yang

penting.

Meskipun rasio RPA:RPB berubah selama perkembangan dan sebagai

fungsi stadium reproduksi pada jaringan yang berbeda, masih tetap perlu

ditentukan apakah perubahan ini juga mempengaruhi progesterone

signaling.Isoform RP potensial ketiga, PRC, juga telah diklon dan muncul dari

inisiasi translasi pada down-stream methionin. Meskipun RPC kekurangan first

zinc finger pada DNA-binding domain, tetapi hal ini memodulasi aktivitas

transkripsional PRA dan RPB pada gene reporter (Scarpin et al., 2009).

2.4.6 Reseptor Androgen

Reseptor Androgen, juga dikenal sebagai NR3C4 (nuclear receptor

subfamily 3, group C, member 4), adalah suatu jenis reseptor inti yang diaktifkan

oleh testosteron atau dihidrotestosteron di dalam sitoplasma dan ditranslokasi ke

dalam inti (Lu et al., 2006).

Hanya ada satu isoform RA yang dikenal.Testosteron yang dihasilkan oleh

sel Leydig testis embrio mengarahkan perkembangan genitalia eksternal lak-

Page 24: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

35

laki, vas deferens, dan struktur yang terkait berasal dari duktus Wolffian. Banyak

data menunjukkan pada awal surge testosteron mengarahkan perkembangan

neural dan perilaku ke arah tipikal laki-laki, yang diekspresikan dalam

perkembangan kehidupan kemudian.

Pada Gambar 2.5 terlihat bagaimana testosteron bekerja pada jaringan

target melalui RA. Testosteron mengalami aromatase menjadi estrogen, dan

mengalami reduksi menjadi DHT. Estrogen bekerja pada jaringan target melalui

RE dan DHT bekerja melalui RA.

Gambar 2.5

Pengaruh testosteron melalui reseptor pada jaringan target

(Molina and Ashman, 2013) Testosteron memasuki sel dengan cara difusi pasif dan mengikat RA. Testosteron dapat dikonversi

menjadi dihidrotestosteron (DHT) oleh 5 reductase dan terikat pada RA atau dapat dikonversi

menjadi 17-estradiol oleh aromatase dan dapat dilepas untuk beraksi pada RE di sel sekitarnya

(mekanisme parakrin), masuk ke sirkulasi (efek endokrin), atau terikat pada RE atau .

Testosteron intraseluler dapat berasal dari androstenedione 4A, dehidroepiandrosteron (DHEA),

atau dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS). DHEA desulfat dikonversi menjadi androstenedion

oleh 3-hydroxysteroid dehydrogenase (3-OHD), dan androstenedion ditransformasi menjadi

testosteron oleh 17-hydroxysteroid dehydrogenase (17-OHD). Testosteron, DHT, dan estradiol

terikat pada cytosolic steroid receptors. Cytosolic RA dan RE bersifat kompleks terhadap

regulatory proteins (heat-shock proteins). Ikatan hormon mengakibatkan disosiasi heat-shock

Page 25: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

36

protein complex, dimerisasi reseptor, translokasi nukleus, dan ikatan DNA pada elemen yang

mengatur. Hasil akhirnya adalah aktivasi transkripsi gen (Molina and Ashman, 2013)

Signaling Androgens atau reseptor androgen (RA) terlibat terutama dalam

perkembangan fenotipe spesifik laki-laki selama embriogenesis, dalam

spermatogenesis, perilaku seksual dan fertilitas selama hidup orang dewasa.

Tetapi signaling ini juga memegang peran penting dalam perkembangan organ

reproduksi perempuan dan fungsinya, misalnya folikulogenesis ovarium,

implantasi embrionik, perkembangan uterus dan payudara (Molina and Ashman,

2013).

Penelitian oleh O’hara et al. (2014) mengungkapkan signaling RA

autokrin penting untuk pematangan dan fungsi sel Leydig dan regulasi enzym

stereogenik pada masa dewasa. Selanjutnya, RA signaling autokrin dalam sel

Leydig melindungi epitel tubulus seminiferus pada tikus dan melindungi

apoptosis sel Leydig pada tikus dewasa.

Sel Leydig memiliki reseptor estrogen yang mengikat estradiol dengan

cara klasik. Estradiol menginduksi beberapa perubahan yang sangat bergantung

pada tahap perkembangan sel Leydig. Pada testis janin dan neonatus, estradiol

menghalangi perkembangan ontogenik sel Leydig dari sel prekursor (Napier, et

al., 2014).

Selama perkembangan mamalia, hormon androgen merupakan hormon

penting yang mengontrol maskulinisasi organ seksual dan reproduksi. Penelitian

baru menemukan bahwa germ line jantan merupakan bagian yang paling sensitif

terhadap hormon anti-androgen selama masa embrionik. Telah dilaporkan bahwa

Page 26: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

37

androgen endogenus secara fisiologis mengontrol pertumbuhan sel germ fetus

tikus jantan selama masa awal fetus. Penelitian lebih jauh menunjukkan adanya

RA pada gonocyte pada bagian akhir kehidupan fetus. Sel Leydig fetus bersifat

independen terhadap androgen endogenus selama perkembangan fetus. Tetapi di

sisi lain, sel Sertoli fetus berkurang mengikuti kegagalan diferensiasi sel myoid

peritubuler (Merlet et al., 2007).

Sebelum pubertas, androgen disekresi pada kadar rendah. Selanjutnya

pada pubertas dan dewasa normal, kadar androgen menjadi tinggi. Dalam keadaan

ini, androgen mengatur perkembangan karakteristik sekunder, mengaktifkan

sistem reproduksi pria dan perilaku agresif, juga mengaktifkan proses

spermatogenesis. Proses meiosis pada sel germ dimulai pada saat pubertas dan

berlanjut terus. Apoptosis di dalam sel germ selama spermatogenesis berpengaruh

besar pada produksi sperma dan fertilitas pria. Androgen berperan penting sebagai

faktor untuk bertahan hidup karena penarikan testosteron dari pria dewasa

meningkatkan apoptosis sel germ (Busillo et al., 2014).

Penelitian pada mencit menunjukkan akibat hilangnya RA terhadap jenis

sel di dalam testis dapat dijelaskan sebagai berikut: 1) hilangnya RA di dalam sel

Sertoli terutama berpengaruh terhadap fungsi sel Sertoli untuk mendukung sel

germ. Akibatnya spermatogenesis terhenti pada diploten spermatosit primer; 2)

akibat berkurangnya RA di dalam sel Leydig terjadi hambatan steroidogenesis

sehingga spermatogenesis terhenti pada stadium spermatid; 3) akibat

berkurangnya RA di dalam sel otot polos dan sel mioid peritubulus terjadilah

Page 27: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

38

sperma yang berkurang; 4) berkurangnya gen RA di dalam sel germ tidak

berpengaruh terhadap spermatogenesis dan fertilitas (Wang et al., 2009).

Lebih jauh, jika terjadi hambatan steroidogenesis karena RA yang

berkurang atau terganggu di dalam sel Leydig, maka kadar testosteron rendah atau

defisiensi. Kondisi kadar testosteron yang rendah atau defisiensi akan

menimbulkan berbagai tanda, gejala, atau keluhan karena berbagai fungsi tubuh

terganggu.

Ada aspek lain fungsi RA yang terkait dengan perbedaan fisiologis

signaling yang disebabkan oleh androgen yang berbeda, khususnya

dihidrotestosteron yang lebih poten daripada testosteron (Molina and Ashman,

2013).

2.4.7 Hubungan antar Reseptor

Reseptor androgen sangat berkaitan dengan reseptor progesteron.

Progestin pada dosis yang lebih tinggi dapat menghambat RA. Selain itu,

progesteron juga menghambat aktivitas 5-alpha-reductase sehingga testosteron

tidak dikonversi menjadi dihidrotestosteron (Parket al., 2012).

Demikian juga kaitannya dengan estrogen. Penelitian invitro menunjukkan

bahwa androgen signaling melawan efek proliferatif estrogen pada sel kanker

payudara yang RA positif. Di pihak lain, overekspresi RA sangat menurunkan

aktivitas transkripsi RE α pada RE positif sel kanker payudara. (Parket al., 2012).

2.5 Tikus Percobaan

Page 28: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

39

2.5.1 Tinjauan Umum

Selain mencit, tikus merupakan binatang yang umum digunakan untuk

penelitian di laboratorium, sebelum dilakukan uji klinis. Ada beberapa jenis tikus

yang biasa digunakan untuk penelitiandasar laboratorium, yaitu strain Long-

Evans, Osborne-Mendel, Slonaker, Sprague-Dawley, dan Wistar (Rattus

norvegicus) (Hedrich, 2006). Strain Wistar tampaknya paling umum digunakan

untuk penelitian di banyak negara, termasuk di Indonesia (Gambar 2.6).

Masa hidup tikus rata-rata 2,5 sampai 3 tahun, berat badan tikus jantan

dewasa sekitar 300-400 g, sedangkan berat badan tikus betina sekitar 250-300 g.

Tikus membutuhkan air sekitar 8-11 mL per 100 gr BB, dan membutuhkan makan

5 gr/100 gr BB (Kusumawati, 2004).

2.5.1.1 Karakteristik tikus (Rattus norvegicus) galur Wistar

Tikus jarang berkelahi seperti mencit jantan, dapat tinggal sendirian dalam

kandang, asal dapat mendengar dan melihat tikus lain. Jika dipegang dengan cara

yang benar, tikus tetap tenang dan mudah ditangani di laboratorium. Pemeliharaan

dan makanan tikus lebih mahal dari pada mencit, tetapi karena hewan ini lebih

besar dari pada mencit, untuk beberapa penelitian tikus lebih menguntungkan

(Kusumawati, 2004). Berikut pada Tabel 2.3 adalah data biologis tikus.

Page 29: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

40

Gambar 2.6

Tikus putih (Rattus norvegicus) galur Wistar

(www.canstockphoto.com/images-photos/rat)

Tabel 2.3

Data Biologis Tikus(Kusumawati, 2004)

Karakteristik Ukuran

Berat badan

Jantan (gram) : 300-400

Betina (gram) : 5-6

Lama hidup (tahun) : 2,5-3 Temperatur tubuh (0C) : 35,9 - 37,5

Kebutuhan air (ml/100gBB) : 8 - 11

Kebutuhan makanan (g/100gBB) : 5

Frekuensi jantung (per menit) : 330 - 480 Frekuensi respirasi (per menit) : 66 -114

Tidal volume (ml) : 0,6 – 1,25

Pubertas (hari) : 50 - 60

Saat dikawinkan Jantan (hari) : 65-110

Betina (hari) : 65-110

Lama siklus birahi (hari) : 4 - 5

Lama kebuntingan (hari) : 21 - 23 Jumlah anak perkelahiran` : 6 - 12

Umur sapih (hari) : 21

Pada Tabel 2.4 tercantum beberapa parameter yang dievaluasi sehubungan

dengan umur postnatal tikus wistar.

Page 30: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

41

Tabel 2.4

Beberapa parameter yang dievaluasi pada hari postnatal yang berbeda

pada tikus Wistar jantan (Silva et al., 2013)

Umur/hari Berat badan (gr) Berat Testis (gr) Tubulus Seminiferus

(µm2)

7

14

21

28

35

42

49

56

63

70

13,45±1,51

30,39±2,30

48,07±1,52

55,45±2,02

65,05±2,00

89,83±3,01

123,75±1,41

171,58±7,47

256,11±10,66

287,50±15,86

0,333±0.004

0,056±0,007

0,132±0,004

0,159±0,008

0,264±0,009

0,795±0,008

0,980±0,013

1,210±0,025

1,370±0,019

1,570±0,048

2075,72±41,55

2241,29±28,03

9059,15±1358,71

13119,99±829,03

16379,94±451,94

34152,55±734,48

35662,02±1146,62

42184,29±1224,99

51363,41±1599,63

52351,30±1685,51

2.5.1.2 Organ seksual dan reproduksi tikus

Masa pubertas tikus jantan ditandai dengan turunnya testis ke dalam

skrotum dan dimulainya spermatogenesis. Spermatozoa mulai diproduksi di testis

pada usia 45 hari, namun produksi optimal terjadi setelah usia75 hari. Pada tikus

betina, masa pubertas ditandai dengan terbukanya lubang vagina yang terjadi pada

33-42 hari setelah lahir dan proestrus pertama. Siklus estrus yang teratur dimulai

sekitar satu minggu setelah terbukanya vagina. Panjang siklus estrus tikus rata-

rata 4-5 hari, terjadi sepanjang tahun, dari awal pubertas sampai tua, termasuk

selama periode postpartum. Siklusini terdiri dari empat tahap, yaitu 1) proestrus

selama 12 jam, pada akhir fase ini betina menerima jantan, sel epitel vagina

berinti; 2) estrus selama 12 jam, pada fase ini betina menunjukkan perilaku

lordosis, menerima jantan, sel epitel vagina 75% berinti, 25% kornifikasi; 3)

Page 31: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

42

metestrus 21 jam; dan 4) diestrus selam 57 jam. Kedua fase terakhir, betina tidak

menerima jantan (Lohmiller and Swing, 2006).

Seperti pada manusia, hormon seks steroid tikus juga diatur oleh

gonadotropin yang disekresi oleh hipofisis anterior. Profil LH berhubungan

dengan denyut GnRH menunjukkan fluktuasi pulsatil, dengan frekuensi tertinggi

selama proestrus dan terendah selama estrus. Kadar progesteron menurun selama

diestrus, sedangkan perkembangan folikel berkaitan dengan peningkatan 17β-

estradiol (Lohmiller and Swing, 2006).

2.5.1.3 Anatomi dan histologi penis tikus

Pada beberapa mamalia termasuk tikus, penis sebagai organ kopulasi

untuk mentransfer sperma dari hewan jantan ke betina. Penis memiliki 3 jaringan

erektil yaitu 2 korpora kavernosa yang terletak di bagian ventral di sisi kiri kanan

penis dan satu korpus spongiosum yang terletak di bagian dorsal. Tiap korpus

kavernosum dikelilingi oleh selapis membran tebal yaitu tunika albuginea yang

terdiri dari ikatan jaringan kolagen, jaringan fibrous, dan otot-otot polos. Bagian-

bagian ini dipisahkan oleh endotel yang selanjutnya berhubungan dengan

pembuluh darah (Cunhaet al., 2015)

Penis memiliki jaringan tulang yang disebut os penis atau baculum.

Baculum meningkatkan kekakuan penis, yang akan membesar dan berubah

bentuknya seiring dengan pertambahan usia hewan. Baculum menempati 28% dari

ujung distal penis, sedangkan korpus kavernosum menempati sebagian besar

panjang penis. Baculum dikelilingi oleh ruang vaskuler dari korpus spongiosum

Page 32: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

43

dan ujung proksimalnya berdempetan dengan bagian distal korpus kavernosum

oleh lapisan fibrokartilago. Anatomi penis mencit dan tikus dapat dilihat pada

Gambar 2.7.

Gambar 2.7

Anatomi penis mencit dan tikus (Cunha et al., 2015)

Potongan melintang dari baculum (mump) dan korpus kavernosum

memperlihatkan bahwa kedua struktur dipisahkan oleh lapisan jaringan

fibrokartilago dengan ketebalan rata-rata 0,001 mm, serat-serat kolagen pada

dinding korpus spongiosum berbatasan langsung dengan baculum (Strauss and

Barbieri, 2014).

Korpus kavernosum terdiri atas ruang-ruang vaskuler tunggal dan

dikelilingi dinding tebal yakni tunika albuginea. Ruang vaskuler bentuknya agak

elips, pada bagian ventral terdapat lekukan berbentuk tapal kuda yang dikelilingi

oleh korpus spongiosum. Tunika albuginea terdiri atas serat-serat kolagen dalam

bentuk ikatan paralel beraturan (Strauss and Barbieri, 2014).

Gambaran mikroskopik penis tikus tampak pada Gambar 2.8 di bawah ini.

Mencit

Ventral

Page 33: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

44

Gambar 2.8

Gambar histologis penis tikus dengan pengecatan Hematoksilin-Eosin

(dikutip dari Cunhaet al., 2015).

Keterangan:

Mump = male urogenital mating protuberance (bakulum);

ccg = corpus cavernosum glandi

Di bawah ini, pada Gambar 2.9 terlihat gambaran mikroskopis RA dengan

pengecatan imunohistokimia.

Gambar 2.9

Keterangan: ( ) menunjukkan ekspresi RA pada inti sel tubulus

seminferus dan sel Leydig (Dikutip dari Zhu et al., 2000).

Page 34: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Hormon dan Proses Penuaan · 2018-08-28 · 2.1 Hormon dan Proses Penuaan Dalam konsep Anti-Aging Medicine, salah satu penyebab penting proses penuaan ialah

45

2.6 Kadar Hormon Testosteron pada Tikus Jantan

Kadar hormon testosteron pada tikus jantan meningkat sesuai pertambahan

usia, seperti pada Gambar 2.10 di bawah ini.

Gambar 2.10

Kadar hormon testosteron tikus wistar jantan sesuai usia dalam hari

(Dikutip dari Silva et al., 2013).