ATAXIA TELANGIECTASIA

Ataxia telangiectasia (A-T) (juga disebut sebagai sindrom Louis-Bar) adalah penyakit autosomal resesif yang langka, kompleks, neurodegeneratif, penyakit bawaan yang menyebabkan cacat parah. Ataksia mengacu pada koordinasi yang buruk dan telangiectasia untuk pembuluh darah kecil yang membesar, yang keduanya merupakan ciri khas dari penyakit ini.

A-T mempengaruhi banyak bagian tubuh: mengganggu daerah-daerah tertentu otak termasuk cerebellum, menyebabkan kesulitan dengan gerakan dan koordinasi. Melemahkan sistem kekebalan tubuh yang menyebabkan kecenderungan untuk infeksi. Hal ini mencegah perbaikan DNA yang rusak, yang meningkatkan risiko kanker. Gejala paling sering pertama kali muncul pada anak usia dini (tahap balita) ketika anak-anak mulai berjalan. Meskipun mereka biasanya mulai berjalan pada usia yang normal, mereka goyah atau bergoyang ketika berjalan, berdiri diam atau duduk, dan mungkin terlihat hampir seolah-olah mereka sedang mabuk. Di akhir pra-sekolah dan awal usia sekolah mereka mengembangkan kesulitan mata untuk bergerak dalam cara alami dari satu tempat ke yang berikutnya (oculomotor apraxia).

Presentasi klinis dan imunologi ataksia-telangiectasia mungkin berbeda bahkan dalam keluarga yang sama, seperti yang dijelaskan oleh Soresina et al. Syllaba dan Henner yang pertama kali mendeskripsikan pasien dengan ataksia-telangiectasia pada tahun 1926. Mereka mengamati choreoathetosis progresif dan okular telangiectasia 3 anggota dari satu keluarga. Jeda sekitar 15 tahun terjadi sebelum laporan berikutnya pada tahun 1941 oleh Louis-Bar, yang menggambarkan ataksia cerebellar progresif dan kulit telangiectasia pada anak Belgia. Sindrom ini kemudian menerima nama Louis-Bar. Ataksia-telangiectasia tidak digambarkan sebagai entitas klinis yang berbeda selama 16 tahun sampai Border dan Sedgwick pada tahun 1957 dan Biemond pada tahun 1957, dengan bantuan autopsi, melaporkan perkembangan kelainan organ; manifestasi neurologis; dan fitur utama ketiga dari penyakit, infeksi berulang sinopulmonary.

Ataksia-telangiectasia dapat dengan baik diklasifikasikan, menurut fitur klinis dan patologis yang besar, sebagai sebagian besar cerebellar yang membentuk degenerasi spinocerebellar, yang ditransmisikan sebagai sifat resesif autosomal dan akhirnya berevolusi untuk menyertai penyakit motor neuron, dengan tulang belakang otot atrofi dan neuropati perifer. Ataksia-telangiectasia dapat juga diklasifikasikan antara sindrom neurocutaneous, meskipun tidak di antara phakomatoses sebagai awalnya diusulkan. Ataksia-telangiectasia harus dipertimbangkan antara penyakit imunodefisiensi, kelainan genetik rawan kanker, ketidakstabilan kromosom sindrom, gangguan dengan radiosensitivity normal, sindrom dengan kemungkinan pengolahan/perbaikan DNA yg cacat, dan sindrom progeroid.

A-T Genetik

A-T disebabkan oleh mutasi pada gen ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated). ATM terletak pada kromosom 11 (11q22.3) dan terdiri dari 66 exons tersebar di 150kb DNA genom. Gen, yang disebut ATM (ataxia-telangiectasia mutated), adalah anggota dari keluarga phosphatidylinositol-3-kinase-related, gen yang terlibat dalam kontrol siklus sel, transportasi intraseluler protein, dan respon kerusakan DNA. Sebuah cara pewarisan untuk A-T resesif autosom. Setiap orangtua adalah pembawa, berarti, bahwa mereka memiliki satu salinan normal gen A-T (ATM) dan salah satu copy yang bermutasi. A-T terjadi jika seorang anak mewarisi A-T mutasi gen dari setiap orangtua, sehingga dalam sebuah keluarga dengan dua orang tua pembawa, ada kesempatan 1 dalam 4 bahwa seorang anak yang lahir dari orang tua akan memiliki gangguan A-T. Prenatal diagnosis dapat dilakukan dalam keluarga jika ada kesalahan (mutasi) dalam anak ada dua gen ATM yang rusak telah diidentifikasi.

Gen sering memiliki varian ejaan (polimorf) yang tidak mempengaruhi fungsi. Dalam sebuah gen yang besar seperti ATM, seperti varian ejaan mungkin terjadi dan dokter tidak selalu memprediksi jika varian tertentu akan atau tidak akan menimbulkan penyakit. Konseling genetik dapat membantu anggota keluarga pasien A-T memahami apa yang bisa atau tidak bisa diuji, dan bagaimana hasil tes harus diinterpretasikan. Carrier dari A-T, seperti orang tua dari seseorang dengan A-T, memiliki satu salinan mutasi gen ATM dan satu salinan normal. Mereka umumnya sehat, tetapi ada peningkatan risiko kanker payudara pada wanita. Temuan ini telah dikonfirmasi dalam berbagai cara yang berbeda, dan subyek dari penelitian saat ini.

MAP GEN Ataxia Telangiectasia

EPIDEMIOLOGI

Internasional Ataxia-telangiectasia dilaporkan di seluruh wilayah di dunia. Kemungkinan timbulnya

ataksia-telangiectasia adalah sekitar 1 kasus/100.000 kelahiran. Frekuensi ataksia-telangiectasia mutan alel heterozigot dilaporkan 1.4-2% dari populasi umum.

Mortalitas dan morbiditas Kematian biasanya terjadi pada masa remaja awal atau menengah, biasanya dari

bronkopulmonalis infeksi, kurang sering dari keganasan atau kombinasi keduanya. Usia rata-rata pada kematian dilaporkan sekitar 20 tahun. Sampai saat ini, kelangsungan hidup terpanjang adalah 34 tahun.

LOKASI GEN ATM

Ras Ataxia-telangiectasia dilaporkan dalam semua ras, meskipun rasio kematian berbeda antara kelompok suku (Lihat mortalitas/morbiditas di atas).

Seks Ataxia-telangiectasia terjadi sama antara laki-laki dan perempuan.

Usia Tidak ada ciri yang terdeteksi selama masa dini kanak-kanak.

Ataksia biasanya merupakan ciri diagnostik pertama, setelah mulai tahun pertama kehidupan. Melampaui usia 5 tahun, perkembangan ataksia menjadi semakin jelas dan anak memerlukan kursi roda oleh usia 10 atau 11 tahun. Trimis et al melaporkan seorang gadis berusia 6 tahun tanpa gejala neurologis.

Oculocutaneous telangiectasia, ciri khas diagnostik kedua ataksia-telangiectasia, biasanya memiliki kemudian mulai dari ataksia, biasanya pada usia 3-6 tahun.

Perkembangan penyakit ini terlihat dalam tahun-tahun berikutnya.

PATOFISIOLOGI

Gen ATM mengkode protein kinase ATM, yang merupakan kunci regulator selular respon terhadap double-strain breaks (DSB) dalam DNA. Oleh karena itu, gejala ataxia-telangiectasia termasuk semua kemungkinan konsekuensi menemukan perputaran dalam kerusakan respon DNA. Satu cacat dasar yang terkait dengan penyakit ini adalah kepekaan abnormal sel ataksia-telangiectasia terhadap sinar x-ray dan bahan kimia tertentu radiomimetic, tetapi tidak untuk radiasi ultraviolet, yang mengarah ke putusnya kromosom dan kromatid . Breakpoints didistribusikan secara acak, tetapi penyusunan ulang acak kromosom selektif mempengaruhi kromosom 7 dan 14 di situs yang berkaitan dengan reseptor sel T dan rantai berat antibodi coding dan pengembangan keganasan Hematologi.

Seperti yang telah ditunjukkan oleh Guerra-Maranhao et al, pasien ataksia-telangiectasia yang beresiko tinggi mengalami gangguan tanggapan infeksi dengan pneumokokus, yang

mungkin menjadi salah satu penyebab infeksi berulang sinopulmonary pada pasien ini. Para penulis menganalisis produksi antibodi terhadap antigen polisakarida pada pasien dengan ataksia-telangiectasia dan menemukan bahwa tingkat antibodi G (IgG) antibodi terhadap serotipe 1, 3, 5, 6B, 9V, dan 14 Streptococcus pneumoniae sebelum dan sesudah imunisasi dengan 23-valent polisakarida vaksin yang secara signifikan lebih rendah daripada di populasi yang sehat. ATM gen target termasuk gen supresor tumor terkenal seperti TP53 dan diperkirakan BRCA1, yang memainkan peran penting dalam kecenderungan untuk kanker payudara. Studi keluarga ataksia-telangiectasia secara konsisten telah melaporkan peningkatan risiko kanker payudara pada wanita dengan satu mutasi ATM gen, namun, sampai saat ini, peningkatan frekuensi mutasi ATM tidak telah ditemukan pada wanita dengan kanker payudara.

Mekanisme yang bertanggung jawab untuk penyakit neurologis, timus aplasia, telangiectasias, kelambatan pertumbuhan, dan gangguan organ mutasi telah tidak terungkap, tapi kemungkinan besar, mereka yang terhubung ke badan telomer dipercepat. ATM telah terbukti menjadi penting untuk neurodevelopment, terutama untuk diferensiasi sel induk, serta untuk penghapusan sel-sel postmitotic yang rusak.

Penelitian menunjukkan bahwa ataksia-telangiectasia mungkin terkait dengan disregulasi dari superfamili gen antibodi, yang mencakup gen untuk reseptor sel T. Pergantian normal dari produksi Antibodi M (IgM) untuk IgG, immunoglobulin (IgA) dan antibodi E (IgE) rusak, dan yang sama berlaku untuk beralih dari sel T belum matang yang mengungkapkan gamma/delta daripada reseptor alpha beta. Bayangkan, ketiadaan atau mutasi sebuah unsur kode protein untuk kromosom ke-11 bisa menjelaskan imunologi dan bahkan mungkin fitur neurologis penyakit. Protein ATM rupanya mengontrol siklus sel dan memainkan peran utama dalam perlindungan genom.

Produk gen ATM telah terbukti menjadi diperlukan untuk kelangsungan hidup sel dan pemeliharaan stabilitas genom setelah terekspos terhadap konsentrasi besi yang rendah. Karena chelation besi adalah agen yang meningkatkan stabilitas genom sel ataksia-telangiectasia dan kelangsungan hidup dan pengaktifan bergantung pada ATM selular di sel normal. Edwin Shackelford et al menyarankan bahwa manipulasi kegiatan farmakologis ATM melalui chelation besi mungkin kemanjuran klinis dalam pengobatan penyakit Parkinson.

GEJALA PENYAKIT Ada variabilitas yang besar dalam tingkat keparahan dari Ataxia Telangiectasia antara

individu yang terkena, dan pada usia yang berbeda. Gejala atau masalah berikut adalah fitur umum atau penting dari A-T :

1. Ataxia (kesulitan dengan kontrol gerakan) yang tampak jelas pada awal tapi akan memburuk pada anak pra-remaja sekolah

2. Oculomotor apraxia (kesulitan dengan koordinasi gerakan kepala dan mata bila mengalihkan pandangan dari satu tempat ke yang berikutnya)

3. Gerakan yang tidak disadari 4. Telangiectasia (pembuluh darah membesar) pada sclera mata, yang membuat tampak

merah. Ini tidak jelas dalam kanak-kanak dan mungkin pertama muncul pada umur 5-8 tahun. Telangiectasia juga dapat muncul pada daerah kulit yang terpapar sinar matahari secara langsung.

5. Masalah dengan infeksi, terutama dari peningkatan telinga, sinus dan paru-paru 6. Peningkatan insiden kanker (terutama, tetapi tidak secara eksklusif, limfoma dan

leukemia yang kurang berdiferensiasi)7. Penenundaan onset atau pengembangan pubertas yang tidak lengkap, dan menopause

yang lebih awal.8. Tingkat pertumbuhan (berat dan/atau tinggi) yang rendah 9. Anak kecil mengeluarkan air liur terutama dalam ketika mereka lelah atau berkonsentrasi

pada kegiatan. 10. Disartria (susah, lambat, atau berbicara dengan suara yang terdistorsi/berubah-ubah)11. Diabetes pada masa remaja atau setelahnya12. Perubahan prematur rambut dan kulit

Banyak anak awalnya salah didiagnosa memiliki ataxic cerebral palsy. Diagnosis A-T tidak boleh dibuat sampai tahun-tahun prasekolah ketika gejala gangguan neurologis didapatkan, koordinasi tangan, berbicara dan gerakan mata muncul atau memburuk, dan telangiectasia muncul. Karena A-T sangat langka, dokter mungkin tidak akan akrab dengan gejalanya, atau metode membuat diagnosis. Terlambat munculnya telangiectasia dapat menjadi penghalang untuk diagnosis. Mungkin diperlukan beberapa waktu sebelum dokter menganggap A-T sebagai kemungkinan karena stabilitas awal gejala dan tanda-tanda penyakit tersebut.

DIAGNOSIS

Diagnosis A-T biasanya diduga oleh kombinasi fitur neurologis klinis (ataxia, abnormal kontrol gerakan mata, dan ketidakstabilan postural) dengan telangiectasia dan kadang-kadang peningkatan infeksi, dan dikonfirmasi oleh tes laboratorium khusus yang menunjukkan kelainan (tingkat fetoproteinnya meningkat, peningkatan kerusakan kromosom atau kematian sel sel darah putih setelah paparan sinar-x, tidak adanya ATM protein dalam sel darah putih, atau mutasi pada masing-masing gen ATM). Berbagai kelainan tes laboratorium terjadi pada kebanyakan orang dengan A-T, memungkinkan untuk diagnosis tentatif untuk dibuat dihadapan gejala klinis. Tidak semua kelainan terlihat dalam semua pasien. Kelainan ini meliputi:

1. Ditinggikan dan perlahan-lahan meningkatkan kadar Fetoproteinnya pada serum setelah usia 2 tahun

2. Immunodeficiency : dengan tingkat immunoglobulin yang rendah (terutama IgA, subclass IgG, dan IgE) dan jumlah limfosit dalam darah rendah

3. Ketidakstabilan kromosom (potongan kromosom rusak)4. Peningkatan kepekaan sel jika terekspos sinar x-ray (sel-sel mati dan kerusakan lainnya

untuk kromosom)5. Cerebellum atrofi di MRI scan

Diagnosis dapat dikonfirmasi di laboratorium dengan mencari ketiadaan atau kekurangan ATM protein di sel darah yang telah dikultur, ketiadaan atau kekurangan fungsi ATM (kinase assay), atau mutasi pada kedua salinan sel gen ATM. Tes yang lebih khusus ini tidak selalu diperlukan, tetapi terutama bermanfaat jika gejala anak tersebut adalah atipikal.

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS

1. Cerebral Palsy

2. Friedreich Ataxia

3. Cogan Oculomotor Apraxia

4. Niemann-Pick Disease

5. Nijmegen Breakage Syndrome

TREATMENT

Meskipun tidak ada perawatan khusus tersedia, beberapa fitur ataksia-telangiectasia dapat dilakukan oleh terapi yang aktif. Hal ini berlaku terutama untuk infeksi.

Rentang hidup pasien dengan ataksia-telangiectasia jelas telah diperpanjang oleh pengobatan antibiotik. Pencegahan infeksi oleh pemberian reguler suntikan imunoglobulin dianggap berguna. Fetal timus implan dan stimulan sistem imunologi telah memberikan hasil.

Pengobatan dari manifestasi neurologis mengecewakan. Beta-adrenergic blocker mungkin meningkatkan koordinasi motorik halus dalam beberapa kasus.

Penggunaan dan dosis terapi radiasi dan kemoterapi yang kontroversial. Beberapa laporan menunjukkan bahwa dosis standar kemoterapi harus diberikan ke setiap pasien

dengan ataksia-telangiectasia dengan keganasan limfoid, sedangkan lainnya menyarankan mengurangi dosis, terutama untuk alkylating agen. Sesuai dengan beberapa referensi, bleomycin, actinomycin D, dan siklofosfamid harus dihindari.

Pengawasan teratur heterozygotes untuk kanker harus menjadi bagian dari manajemen keluarga. ATM heterozigot dilaporkan menjadi faktor risiko untuk kanker payudara dan paru-paru. Carrier ATM juga disarankan lebih rentan di X-radiation, dalam banyak kasus kanker payudara terjadinya didahului oleh paparan sinar-x.

Desferrioxamine telah ditunjukkan untuk meningkatkan stabilitas genom sel ataksia-telangiectasia dan, oleh karena itu, mungkin sekarang alat tersebut yang menjanjikan dalam pengobatan ataxia-telangiectasia.

Mengenai peran peningkatan stres oksidatif dalam patofisiologi ataxia-telangiectasia, beberapa uji klinis berdasarkan antioksidan dalam ataxia-telangiectasia pasien telah dibangun dan sedang berlangsung.

REHABILATASI

Rehabilitasi dan dukungan edukatif yang cukup yang selalu diperlukan.

Terapi fisik ini berguna dalam menjaga baik kekuatan otot, mencegah kontraktur tungkai, dan belajar teknik jatuh untuk menghindari cedera.

Terapi okupasi membantu mengembangkan adaptasi fungsional dalam kegiatan kehidupan sehari-hari.

Terapi Bicara mungkin berguna dalam meningkatkan artikulasi dan meningkatnya volume suara.

PROGNOSIS

Fitur neurologis ataksia-telangiectasia terus-menerus progresif. Selain fitur awal klasik, pasien yang lebih tua cenderung untuk mengembangkan tanda-tanda lain spinocerebellar degeneration (misalnya, keterlibatan cord posterior dengan kerugian dalam tendon , atrofi otot tulang belakang). Kebanyakan pasien di kursi roda tergantung pada usia 10-15 tahun, tetapi bentuk ringan tidak langka.

Harapan hidup orang dengan A-T sangat bervariasi. Rata-rata adalah sekitar 25 tahun, tetapi terus meningkatkan dengan kemajuan dalam perawatan. Dua penyebab paling umum kematian adalah penyakit paru kronis (sekitar sepertiga kasus) dan kanker (sekitar sepertiga kasus).

REFERENSI

http://en.wikipedia.org/wiki/Ataxia_telangiectasia diakses pada tanggal 19 Agustus 2014 pukul 12.30 WIB.

http://emedicine.medscape.com/article/1113394-overview diakses pada tanggal 19 Agustus 2014 pukul 13.00 WIB.

TUGASGENETIKA KEDOKTERAN

ARIEF AULIA RAHMAN

2013730012

PENDIDIKAN KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA

SUMMARY

ATAXIA TELANGIECTASIA