ARTRITIS REUMATOID

I Nyoman SuarjanaDepartemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Lambung Mangkurat/ RSUD Ulin, Banjarmasin

PENDAHULUANArtritis reumatoid (AR) adalah penyakit autoimun yang ditandai oleh inflamasi sistemik

kronik dan progresif, dimana sendi merupakan target utama.1,2 Manifestasi klinik klasik AR adalah poliartritis simetrik yang terutama mengenai sendi-sendi kecil pada tangan dan kaki. Selain lapisan sinovial sendi, AR juga bisa mengenai organ-organ diluar persendian seperti kulit, jantung, paru-paru dan mata. Mortalitasnya meningkat akibat adanya komplikasi kardiovaskular, infeksi, penyakit ginjal, keganasan dan adanya komorbiditas.2,3 Menegakkan diagnosis dan memulai terapi sedini mungkin, dapat menurunkan progresifitas penyakit. Metode terapi yang dianut saat ini adalah pendekatan piramid terbalik (reverse pyramid), yaitu pemberian DMARD sedini mungkin untuk menghambat perburukan penyakit. Bila tidak mendapat terapi yang adekuat, akan terjadi destruksi sendi, deformitas dan disabilitas. Morbiditas dan mortilitas AR berdampak terhadap kehidupan sosial dan ekonomi.1,4 Kemajuan yang cukup pesat dalam pengembangan DMARD biologik, memberi harapan baru dalam penatalaksanaan penderita AR.

EPIDEMIOLOGIPada kebanyakan populasi di dunia, prevalensi AR relatif konstan yaitu berkisar antara

0,5 – 1 %. Prevalensi yang tinggi didapatkan di Pima Indian dan Chippewa Indian masing-masing sebesar 5,3% dan 6,8%.5 Prevalensi AR di India dan di negara barat kurang lebih sama yaitu sekitar 0.75%. Sedangkan di China, Indonesia, dan Philipina prevalensinya kurang dari 0,4%, baik didaerah urban maupun rural.6 Hasil survey yang dilakukan di Jawa Tengah mendapatkan prevalensi AR sebesar 0.2% di daerah rural dan 0.3% di daerah urban.7

Sedangkan penelitian yang dilakukan di Malang pada pendduduk berusia diatas 40 tahun mendapatkan prevalensi AR sebesar 0,5% di daerah Kotamadya dan 0,6% di daerah kabupaten. Di Poliklinik Reumatologi RSUPN Cipto Mangunkusomo Jakarta, kasus baru AR merupakan 4,1% dari seluruh kasus baru tahun 2000 dan pada periode Januari s/d Juni 2007 didapatkan sebanyak 203 kasus AR dari jumlah seluruh kunjungan sebanyak 1.346 orang (15,1%).8 Prevalensi AR lebih banyak ditemukan pada perempuan dibandingkan dengan laki-laki dengan rasio 3 : 1 dan dapat terjadi pada semua kelompok umur, dengan angka kejadian tertinggi didapatkan pada dekade keempat dan kelima.1

ETIOLOGI Faktor genetik. Etiologi dari AR tidak diketahui secara pasti. Terdapat interaksi yang

kompleks antara faktor genetik dan lingkungan. Faktor genetik berperan penting terhadap kejadian AR, dengan angka kepekaan dan ekspresi penyakit sebesar 60 %. Hubungan gen HLA-DRB1 dengan kejadian AR telah diketahui dengan baik, walaupun beberapa lokus non-HLA juga berhubungan dengan AR seperti daerah 18q21 dari gen TNFRSR11A yang mengkode aktivator reseptor nuclear factor kappa B (NF-κB). Gen ini berperan penting dalam resorpsi tulang pada AR. Faktor genetik juga berperanan penting dalam terapi AR karena aktivitas enzim seperti methylenetetrahydrofolate reductase dan thiopurine methyltransferase

1

untuk metabolisme methotrexate dan azathioprine ditentukan oleh faktor genetik.9,10 Pada kembar monosigot mempunyai angka kesesuaian untuk berkembangnya AR lebih dari 30% dan pada orang kulit putih dengan AR yang mengekspresikan HLA-DR1 atau HLA-DR4 mempunyai angka kesesuaian sebesar 80%.4

Hormon sex. Prevalensi AR lebih besar pada perempuan dibandingkan dengan laki-laki, sehingga diduga hormon sex berperanan dalam perkembangan penyakit ini. Pada observasi didapatkan bahwa terjadi perbaikan gejala AR selama kehamilan.1,11 Perbaikan ini diduga karena : 1. Adanya aloantibodi dalam sirkulasi maternal yang menyerang HLA-DR sehingga terjadi hambatan fungsi epitop HLA-DR yang mengakibatkan perbaikan penyakit. 2. Adanya perubahan profil hormon. Placental corticotropin-releasing hormone secara langsung menstimulasi sekresi dehidroepiandrosteron (DHEA), yang merupakan androgen utama pada perempuan yang dikeluarkan oleh sel-sel adrenal fetus. Androgen bersifat imunosupresi terhadap respon imun selular dan humoral. DHEA merupakan substrat penting dalam sintesis estrogen plasenta. Estrogen dan progesteron menstimulasi respon imun humoral (Th2) dan menghambat respon imun selular (Th1). Oleh karena pada AR respon Th1 lebih dominan sehingga estrogen dan progesteron mempunyai efek yang berlawanan terhadap perkembangan AR. Pemberian kontrasepsi oral dilaporkan mencegah perkembangan AR atau berhubungan dengan penurunan insiden AR yang lebih berat.1

Faktor infeksi. Beberapa virus dan bakteri diduga sebagai agen penyebab penyakit seperti tampak pada Tabel 1. Organisme ini diduga menginfeksi sel induk semang (host) dan merubah reaktivitas atau respon sel T sehingga mencetuskan timbulnya penyakit. Walaupun belum ditemukan agen infeksi yang secara nyata terbukti sebagai penyebab penyakit.1,12

Tabel 1. Agen infeksi yang diduga sebagai penyebab artritis reumatoid12 Agen infeksi Mekanisme patogenikMycoplasma Infeksi sinovial langsung, superantigenParvovirus B19 Infeksi sinovial langsungRetrovirus Infeksi sinovial langsungEnteric bacteria Kemiripan molekulMycobacteria Kemiripan molekulEpstein-Barr Virus Kemiripan molekulBacterial cell walls Aktifasi makrofag

Protein heat shock (HSP). HSP adalah keluarga protein yang diproduksi oleh sel pada semua spesies sebagai respon terhadap stres. Protein ini mengandung untaian (sequence) asam amino homolog. HSP tertentu manusia dan HSP mikobakterium tuberkulosis mempunyai 65% untaian yang homolog. Hipotesisnya adalah antibodi dan sel T mengenali epitop HSP pada agen infeksi dan sel host. Hal ini memfasilitasi reaksi silang limfosit dengan sel host sehingga mencetuskan reaksi imunologis. Mekanisme ini dikenal sebagai kemiripan molekul (molecular mimicry)1

FAKTOR RISIKOFaktor risiko yang berhubungan dengan peningkatan terjadinya AR antara lain jenis

kelamin perempuan, ada riwayat keluarga yang menderita AR, umur lebih tua, paparan salisilat dan merokok.4,13 Konsumsi kopi lebih dari tiga cangkir sehari, khususnya kopi decaffeinated mungkin juga berisiko.14 Makanan tinggi vitamin D,15 konsumsi teh14 dan

2

penggunaan kontrasepsi oral berhubungan dengan penurunan risiko. Tiga dari empat perempuan dengan AR mengalami perbaikan gejala yang bermakna selama kehamilan dan biasanya akan kambuh kembali setelah melahirkan.4,13

PATOGENESISKerusakan sendi pada AR dimulai dari proliferasi makrofag dan fibroblas sinovial

setelah adanya faktor pencetus, berupa autoimun atau infeksi. Limfosit menginfiltrasi daerah perivaskular dan terjadi proliferasi sel-sel endotel, yang selanjutnya terjadi neovaskularisasi. Pembuluh darah pada sendi yang terlibat mengalami oklusi oleh bekuan-bekuan kecil atau sel-sel inflamasi. Terjadi pertumbuhan yang iregular pada jaringan sinovial yang mengalami inflamasi sehingga membentuk jaringan pannus. Pannus menginvasi dan merusak rawan sendi dan tulang.16 (Gambar 1) Berbagai macam sitokin, interleukin, proteinase dan faktor pertumbuhan dilepaskan, sehingga mengakibatkan destruksi sendi dan komplikasi sistemik.4,17,18 (Gambar 2 dan 3).

Gambar 1. Destruksi sendi oleh jaringan pannus.16

Peran sel T. Induksi respon sel T pada artritis reumatoid di awali oleh interaksi antara reseptor sel T dengan share epitope dari major histocompatibility complex class II (MHCII-SE) dan peptida pada antigen-presenting cell (APC) sinovium atau sistemik. Molekul tambahan (accessory) yang diekspresikan oleh APC antara lain ICAM-1 (intracellular adhesion molucle-1) (CD54), OX40L (CD252), inducible costimulator (ICOS) ligand (CD275), B7-1 (CD80) dan B7-2 (CD86), berpartisipasi dalam aktivasi sel T melalui ikatan dengan lymphocyte function-associated antigen (LFA)-1 (CD11a/CD18), OX40 (CD134), ICOS (CD278), and CD28. Fibroblast-like synoviocytes (FLS) yang aktif mungkin juga berpartisipasi dalam presentasi antigen dan mempunyai molekul tambahan seperti LFA-3 (CD58) dan ALCAM (activated leukocyte cell adhesion molecule) (CD166) yang berinteraksi dengan sel T yang mengekspresikan CD2 dan CD6. Interleukin (IL)-6 dan transforming growth factor-beta (TGF-β) kebanyakan berasal dari APC aktif, signal pada sel Th17 menginduksi pengeluaran Il-17.

3

Gambar 2. Patogenesis artritis reumatoid.17

Gambar 3. Peran sitokin dalam patogenesis artritis reumatoid.18

4

IL-17 mempunyai efek independen dan sinergistik dengan sitokin proinflamasi lainnya (TNF-α dan IL-1β) pada sinovium, yang menginduksi pelepasan sitokin, produksi metaloproteinase, ekspresi ligan RANK/RANK (CD265/CD254), dan osteoklastogenesis. Interaksi CD40L (CD154) dengan CD40 juga mengakibatkan aktivasi monosit/makrofag (Mo/Mac) sinovial, FLS, dan sel B. Walaupun pada kebanyakan penderita AR didapatkan adanya sel T regulator CD4+CD25hi pada sinovium, tetapi tidak efektif dalam mengontrol inflamasi dan mungkin di non-aktifkan oleh TNF-α sinovial. IL-10 banyak didapatkan pada cairan sinovial tetapi efeknya pada regulasi Th17 belum diketahui. Ekspresi molekul tambahan pada sel Th17 yang tampak pada Gambar 4 adalah perkiraan berdasarkan ekspresi yang ditemukan pada populasi sel T hewan coba. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk menetukan struktur tersebut pada subset sel Th17 pada sinovium manusia.19

Gambar 4. Interaksi sel Th17 patogenik dalam synovial microenvironment pada artritis reumatoid.19

Peran sel B. Peran sel B dalam imunopatogenesis AR belum diketahui secara pasti, meskipun sejumlah peneliti menduga ada beberapa mekanisme yang mendasari keterlibatan sel B. Keterlibatan sel B dalam patogenesis AR diduga melalui mekanisme sebagai berikut : 20

1. Sel B berfungsi sebagai APC dan menghasilkan signal kostimulator yang penting untuk clonal expansion dan fungsi efektor dari sel T CD4+.

2. Sel B dalam membran sinovial AR juga memproduksi sitokin proinflamasi seperti TNF-α dan kemokin.

3. Membran sinovial AR mengandung banyak sel B yang memproduksi faktor reumatoid (RF). AR dengan RF positif (seropositif) berhubungan dengan penyakit artikular yang lebih agresif, mempunyai prevalensi manifestasi ekstraartikular yang lebih tinggi dan angka morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi. RF juga bisa mencetuskan stimulus diri sendiri untuk sel B yang mengakibatkan aktivasi dan presentasi antigen kepada sel Th, yang pada akhirnya proses ini juga akan memproduksi RF. Selain itu kompleks imun RF juga memperantarai aktivasi komplemen, kemudian secara bersama-sama bergabung dengan reseptor Fcg, sehingga mencetuskan kaskade inflamasi.

5

4. Aktivasi sel T dianggap sebagai komponen kunci dalam patogenesis AR. Bukti terbaru menunjukkan bahwa aktivasi ini sangat tergantung kepada adanya sel B. Berdasarkan mekanisme diatas, mengindikasikan bahwa sel B berperanan penting dalam penyakit AR, sehingga layak dijadikan target dalam terapi AR.

Gambar 5 memperlihatkan peranan potensial sel B dalam regulasi respon imun pada AR. Sel B mature yang terpapar oleh antigen dan stimulasi TLR (Toll-like receptor ligand) akan berdiferensiasi menjadi short-lived plasma cells atau masuk kedalam reaksi GC (germinal centre) sehingga berubah menjadi sel B memori dan long-lived plasma cells yang dapat memproduksi autoantibodi. Autoantibodi membentuk kompleks imun yang selanjutnya akan mengaktivasi sistem imun melalui reseptor Fc dan reseptor komplemen yang terdapat pada sel target. Antigen yang diproses oleh sel B mature selanjutnya disajikan kepada sel T sehingga menginduksi diferensiasi sel T efektor untuk memproduksi sitokin proinflamasi, dimana sitokin ini diketahui secara langsung maupun tidak langsung terlibat dalam destruksi tulang dan tulang rawan. Sel B mature juga dapat berdiferensiasi menjadi sel B yang memproduksi IL-10 yang dapat menginduksi respon autoreaktif sel T.21

Gambar 5. Partisipasi sel B pada artritis reumatoid.21

MANIFESTASI KLINISAwitan (onset). Kurang lebih 2/3 penderita AR, awitan terjadi secara perlahan, artritis

simetris terjadi dalam beberapa minggu sampai beberapa bulan dari perjalanan penyakit. Kurang lebih 15% dari penderita mengalami gejala awal yang lebih cepat yaitu antara beberapa hari sampai beberapa minggu. Sebanyak 10 – 15% penderita mempunyai awitan fulminant berupa artritis poliartikular, sehingga diagnosis AR lebih mudah ditegakkan. Pada 8 – 15% penderita, gejala muncul beberapa hari setelah kejadian tertentu (infeksi). Artritis sering kali diikuti oleh kekakuan sendi pada pagi hari yang berlangsung selama satu jam atau lebih. Beberapa penderita juga mempunyai gejala konstitusional berupa kelemahan, kelelahan, anoreksia dan demam ringan.2,4

6

Manifestasi artikular. Penderita AR pada umumnya datang dengan keluhan nyeri dan kaku pada banyak sendi, walaupun ada sepertiga penderita mengalami gejala awal pada satu atau beberapa sendi saja.4 Walaupun tanda kardinal inflamasi (nyeri,bengkak, kemerahan dan teraba hangat) mungkin ditemukan pada awal penyakit atau selama kekambuhan (flare), namun kemerahan dan perabaan hangat mungkin tidak dijumpai pada AR yang kronik.2

Penyebab artritis pada AR adalah sinovitis, yaitu adanya inflamasi pada membran sinovial yang membungkus sendi. Pada umumnya sendi yang terkena adalah persendian tangan, kaki dan vertebra servikal, tetapi persendian besar seperti bahu dan lutut juga bisa terkena. Sendi yang terlibat pada umumnya simetris, meskipun pada presentasi awal bisa tidak simetris. Sinovitis akan menyebabkan erosi permukaan sendi sehingga terjadi deformitas dan kehilangan fungsi.22 Ankilosis tulang (destruksi sendi disertai kolaps dan pertumbuhan tulang yang berlebihan) bisa terjadi pada beberapa sendi khususnya pada pergelangan tangan dan kaki. Sendi pergelangan tangan hampir selalu terlibat, demikian juga sendi interfalang proksimal dan metakarpofalangeal. Sendi interfalang distal dan sakroiliaka tidak pernah terlibat. 2,4 Distribusi sendi yang terlibat pada AR tampak pada Tabel 2.

Tabel 2. Sendi yang terlibat pada artritis reumatoid2

Sendi yang terlibat Frekuensi keterlibatan (%)

Metacarpophalangeal (MCP) 85Pergelangan tangan 80Proximal interphalangeal (PIP) 75Lutut 75Metatarsophalangeal (MTP) 75Pergelangan kaki (tibiotalar + subtalar) 75Bahu 60Midfoot (tarsus) 60Panggul (Hip) 50Siku 50Acromioclavicular 50Vertebra servikal 40Temporomandibular 30Sternoclavicular 30

Manifestasi ekstraartikular. Walaupun artritis merupakan manifestasi klinis utama, tetapi AR merupakan penyakit sistemik sehingga banyak penderita juga mempunyai manifestasi ekastraartikular. Manifestasi ekastraartikular pada umumnya didapatkan pada penderita yang mempunyai titer faktor reumatoid (RF) serum tinggi. Nodul reumatoid merupakan manifestasi kulit yang paling sering dijumpai, tetapi biasanya tidak memerlukan intervensi khusus. Nodul reumatoid umumnya ditemukan didaerah ulna, olekranon, jari tangan, tendon achilles atau bursa olekranon. Nodul reumatoid hanya ditemukan pada penderita AR dengan faktor reumatoid positif (sering titernya tinggi) dan mungkin dikelirukan dengan tofus gout, kista ganglion, tendon xanthoma atau nodul yang berhubungan dengan demam reumatik, lepra, MCTD, atau multicentric reticulohistiocytosis. Manifestasi paru juga bisa didapatkan, tetapi beberapa perubahan patologik hanya ditemukan saat otopsi. Beberapa manifestasi ekstraartikuler seperti vaskulitis dan Felty syndrome jarang dijumpai, tetapi sering memerlukan terapi spesifik.2 Manifestasi ekstraartikular AR dirangkum dalam Tabel 3.

7

Tabel 3. Manifestasi ekastraartikular dari artritis reumatoid.2,22,23 Sistem organ Manifestasi

Konstitusional Demam, anoreksia, kelelahan (fatigue), kelemahan, limfadenopati Kulit Nodul rematoid, accelerated rheumatoid nodulosis, rheumatoid

vasculitis, pyoderma gangrenosum, interstitial granulomatosus dermatitis with arthritis, palisaded neutrophilic dan granulomatosis dermatitis, rheumatoid neutrophilic dermatitis, dan adult-onset Still disease.

Mata Sjögren syndrome (keratoconjunctivits sicca), scleritis, episcleritis, scleromalacia.

Kardiovaskular Pericarditis, efusi perikardial, edokarditis, valvulitis.Paru-paru Pleuritis, efusi pleura, interstitial fibrosis, nodul reumatoid pada

paru, Caplan's syndrome (infiltrat nodular pada paru dengan pneumoconiosis).

Hematologi Anemia penyakit kronik, trombositosis, eosinofilia, Felty syndrome ( AR dengan neutropenia dan splenomegali).

Gastrointestinal Sjögren syndrome (xerostomia), amyloidosis, vaskulitis.Neurologi Entrapment neuropathy, myelopathy/myositis.Ginjal Amyloidosis, renal tubular acidosis, interstitial nephritis.Metabolik Osteoporosis.

Deformitas. Kerusakan struktur artikular dan periartikular (tendon dan ligamentum) menyebabkan terjadinya deformitas. Bentuk-bentuk deformitas yang bisa ditemukan pada penderita AR dirangkum dalam Tabel 4.

Tabel 4. Bentuk-bentuk deformitas pada artritis reumatoid.2,22

Bentuk deformitas* Keterangan

Deformitas leher angsa (swan-neck) Hiperekstensi PIP dan fleksi DIP.Deformitas boutonnière Fleksi PIP dan hiperekstensi DIP.Deviasi ulna Deviasi MCP dan jari-jari tangan kearah ulna.Deformitas kunci piano (piano-key) Dengan penekanan manual akan terjadi

pergerakan naik dan turun dari ulnar styloid, yang disebabkan oleh rusaknya sendi radioulnar.

Deformitas Z-thumb Fleksi dan subluksasi sendi MCP I dan hiperekstensi dari sendi interfalang.

Arthritis mutilans Sendi MCP, PIP, tulang carpal dan kapsul sendi mengalami kerusakan sehingga terjadi instabilitas sendi dan tangan tampak mengecil (operetta glass hand).

Hallux valgus MTP I terdesak kearah medial dan jempol kaki mengalami deviasi kearah luar yang terjadi secara bilateral.

*Lihat foto artritis reumatoid

8

KOMPLIKASIDokter harus melakukan pemantauan terhadap adanya komplikasi yang terjadi pada

penderita AR. Komplikasi yang bisa terjadi pada penderita AR dirangkum dalam Tabel 5 dan Tabel 6.

Tabel 5. Komplikasi yang bisa terjadi pada penderita artritis reumatoid.4

Komplikasi Keterangan

Anemia Berkorelasi dengan LED dan aktivitas penyakit; 75% penderita AR mengalami anemia karena penyakit kronik dan 25% penderita tersebut memberikan respon terhadap terapi besi.

Kanker Mungkin akibat sekunder dari terapi yang diberikan; kejadian limfoma dan leukemia 2 – 3 kali lebih sering terjadi pada penderita AR; peningkatan risiko terjadinya berbagai tumor solid; penurunan risiko terjadinya kanker genitourinaria, diperkirakan karena penggunaan OAINS.

Komplikasi kardiak 1/3 penderita AR mungkin mengalami efusi perikardial asimptomatik saat diagnosis ditegakkan; miokarditis bisa terjadi, baik dengan atau tanpa gejala; blok atrioventrikular jarang ditemukan.

Penyakit tulang belakang leher (cervical spine disease)

Tenosinovitis pada ligamentum transversum bisa menyebabkan instabilitas sumbu atlas, hati-hati bila melakukan intubasi endotrakeal; mungkin ditemukan hilangnya lordosis servikal dan berkurangnya lingkup gerak leher, subluksasi C4-C5 dan C5-C6, penyempitan celah sendi pada foto sevikal lateral. Myelopati bisa terjadi yang ditandai oleh kelemahan bertahap pada ekstremitas atas dan parestesia.

Gangguan mata Episkleritis jarang terjadi.Pembentukan fistula Terbentuknya sinus kutaneus dekat sendi yang terkena,

terhubungnya bursa dengan kulit.Peningkatan infeksi Umumnya merupakan efek dari terapi AR.Deformitas sendi tangan Deviasi ulnar pada sendi metakarpofalangeal; deformitas

boutonniere (fleksi PIP dan hiperekstensi DIP); deformitas swan neck (kebalikan dari deformitas boutonniere); hiperekstensi dari ibu jari; peningkatan risiko ruptur tendon

Deformitas sendi lainnya Beberapa kelainan yang bisa ditemukan antara lain : frozen shoulder, kista popliteal, sindrom terowongan karpal dan tarsal.

Komplikasi pernafasan Nodul paru bisa bersama-sama dengan kanker dan pembentukan lesi kavitas; Bisa ditemukan inflamasi pada sendi cricoarytenoid dengan gejala suara serak dan nyeri pada laring; pleuritis ditemukan pada 20% penderita; fibrosis interstitial bisa ditandai dengan adanya ronki pada pemeriksaan fisik (selengkapnya lihat Tabel 6).

Nodul reumatoid Ditemukan pada 20 – 35% penderita AR, biasanya ditemukan pada permukaan ekstensor ekstremitas atau daerah penekanan

9

lainnya, tetapi bisa juga ditemukan pada daerah sklera, pita suara, sakrum atau vertebra.

Vaskulitis Bentuk kelainannya antara lain : arteritis distal, perikarditis, neuropati perifer, lesi kutaneus, arteritis organ viscera dan arteritis koroner; terjadi peningkatan risiko pada : penderita perempuan, titer RF yang tinggi, mendapat terapi steroid dan mendapat beberapa macam DMARD; berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya infark miokard.

PIP = proximal interphalangeal; DIP = distal interphalangeal; RF = rheumatoid factor

Tabel 6. Komplikasi pleuroparenkimal primer dan sekunder dari artritis reumatoid.23

Pleural disease Pleural effusions, Pleural fibrosi

Interstitial lung disease Usual interstitial pneumonia, Nonspecific interstitial pneumonia, Organizing

pneumonia, Lymphocytic interstitial pneumonia, Diffuse alveolar damage, Acute eosinophilic pneumonia, Apical fibrobullous disease, Amyloid, Rheumatoid nodules

Pulmonary vascular disease Pulmonary hypertension, Vasculitis, Diffuse alveolar hemorrhage with capillaritis

Secondary pulmonary complications Opportunistic infections

Pulmonary tuberculosis, Atypical mycobacterial infections, Nocardiosis, Aspergillosis, Pneumocystis jeroveci pneumonia, Cytomegalovirus pneumonitis

Drug toxicity Methotrexate, Gold, D-penicillamin, Sulfasalazin

PEMERIKSAAN PENUNJANG DIAGNOSTIKTidak ada tes diagnostik tunggal yang definitif untuk konfirmasi diagnosis AR. The

American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis (ACRSRA) merekomendasikan pemeriksaan laboratorium dasar untuk evaluasi antara lain : darah perifer lengkap (complete blood cell count), faktor reumatoid (RF), laju endap darah atau C-reactive protein (CRP). Pemeriksaan fungsi hati dan ginjal juga direkomendasikan karena akan membantu dalam pemilihan terapi.25 Bila hasil pemeriksaan RF dan anti-CCP negatif bisa dilanjutkan dengan pemeriksaan anti-RA33 untuk membedakan penderita AR yang mempunyai risiko tinggi mengalami prognosis buruk.26

Pemeriksaan pencitraan (imaging) yang bisa digunakan untuk menilai penderita AR antara lain foto polos (plain radiograph) dan MRI (Magnetic Resonance Imaging). Pada awal perjalanan penyakit mungkin hanya ditemukan pembengkakan jaringan lunak atau efusi sendi pada pemeriksaan foto polos, tetapi dengan berlanjutnya penyakit mungkin akan lebih banyak ditemukan kelainan. Osteopenia juxtaarticular adalah karakteristik untuk AR dan chronic inflammatory arthritides lainnya. Hilangnya tulang rawan artikular dan erosi tulang mungkin timbul setelah beberapa bulan dari aktivitas penyakit. Kurang lebih 70% penderita AR akan mengalami erosi tulang dalam 2 tahun pertama penyakit, dimana hal ini menandakan penyakit berjalan secara progresif. Erosi tulang bisa tampak pada semua sendi, tetapi paling sering ditemukan pada sendi metacarpophalangeal, metatarsophalangeal dan pergelangan tangan. Foto polos bermanfaat dalam membantu menentukan prognosis, menilai kerusakan sendi

10

secara longitudinal, dan bila diperlukan terapi pembedahan. Pemeriksaan MRI mampu mendeteksi adanya erosi lebih awal bila dibandingkan dengan pemeriksaan radiografi konvensional dan mampu menampilkan struktur sendi secara rinci, tetapi membutuhkan biaya yang lebih tinggi.2 Pemeriksaan penunjang diagnostik untuk AR dirangkum pada Tabel 7 dan perbandingan sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan autoantibodi pada AR tampak pada Tabel 8.Tabel 7. Pemeriksaan penunjang diagnostik untuk artritis reumatoid.2,13,25-29

Pemeriksaan penunjang Penemuan yang berhubungan

C-reactive protein (CRP)* Umumnya meningkat sampai > 0,7 picogram/mL, bisa digunakan untuk monitor perjalanan penyakit.

Laju endap darah (LED)* Sering meningkat > 30 mm/jam, bisa digunakan untuk monitor perjalanan penyakit.

Hemoglobin/hematokrit* Sedikit menurun, Hb rata-rata sekitar 10 g/dL, anemia normokromik, mungkin juga normositik atau mikrositik

Jumlah lekosit* Mungkin meningkat.Jumlah trombosit* Biasanya meningkat.Fungsi hati* Normal atau fosfatase alkali sedikit meningkat.Faktor reumatoid (RF)* Hasilnya negatif pada 30% penderita AR stadium dini. Jika

pemeriksaan awal negatif dapat diulang setelah 6 – 12 bulan dari onset penyakit. Bisa memberikan hasil positif pada beberapa penyakit seperti SLE, skleroderma, sindrom Sjögren’s, penyakit keganasan, sarkoidosis, infeksi (virus, parasit atau bakteri). Tidak akurat untuk penilaian perburukan penyakit.

Foto polos sendi* Mungkin normal atau tampak adanya osteopenia atau erosi dekat celah sendi pada stadium dini penyakit. Foto pergelangan tangan dan pergelangan kaki penting untuk data dasar, sebagai pembanding dalam penelitian selanjutnya.

MRI Mampu mendeteksi adanya erosi sendi lebih awal dibandingkan dengan foto polos, tampilan struktur sendi lebih rinci.

Anticyclic citrullinated peptide antibody (anti-CCP)

Berkorelasi dengan perburukan penyakit, sensitivitasnya meningkat bila dikombinasi dengan pemeriksaan RF. Lebih spesifik dibandingkan dengan RF. Tidak semua laboratorium mempunyai fasilitas pemeriksaan anti-CCP.

Anti-RA33 Merupakan pemeriksaan lanjutan bila RF dan anti-CCP negatif.

Antinuclear antibody (ANA) Tidak terlalu bermakna untuk penilaian AR.Konsentrasi komplemen Normal atau meningkat.Imunoglobulin (Ig) Ig α-1 dan α-2 mungkin meningkat.Pemeriksaan cairan sendi Diperlukan bila diagnosis meragukan. Pada AR tidak

ditemukan kristal, kultur negatif dan kadar glukosa rendah.Fungsi ginjal Tidak ada hubungan langsung dengan AR, diperlukan untuk

memonitor efek samping terapi.Urinalisis Hematuria mikroskopik atau proteinuria bisa ditemukan pada

11

kebanyakan penyakit jaringan ikat.* Direkomendasikan untuk evaluasi awal AR

Tabel 8. Sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan autoantibodi pada artritis reumatoid.26

Autoantibodi Sensitivitas (%) Spesifisitas (%) PPV* (%)RF titer > 20 U/ml 55 89 84RF titer tinggi (≥ 50 U/ml) 45 96 92Anti-CCP 41 98 96Anti-RA33 28 90 74*PPV = positive predictive value

KRITERIA DIAGNOSTIKPada penelitian klinis, AR didiagnosis secara resmi dengan menggunakan tujuh kriteria

dari American College of Rheumatology seperti tampak pada Tabel 9. Pada penderita AR stadium awal (early) mungkin sulit menegakkan diagnosis definitif dengan menggunakan kriteria ini. Pada kunjungan awal, penderita harus ditanyakan tentang derajat nyeri, durasi dari kekakuan dan kelemahan serta keterbatasan fungsional. Pemeriksaan sendi dilakukan secara teliti untuk mengamati adanya ciri-ciri seperti yang disebutkan diatas.4 Liao dkk30 melakukan modifikasi terhadap kriteria ACR dengan memasukkan pemeriksaan anti-CCP dan membuang kriteria nodul reumatoid dan perubahan radiologis, sehingga jumlah kriteria menjadi enam. Diagnosis AR ditegakkan bila terpenuhi 3 dari 6 kriteria. Kriteria diagnosis ini ternyata memperbaiki sensitivitas dari kriteria ACR (74% : 51%), tetapi spesifisitasnya lebih rendah dari kriteria ACR (81% : 91%).

Tabel 9. Kriteria diagnosis artritis reumatoid menurut ACR.31,32 Gejala dan tanda Definisi Persentase penderita

AR jika gejala atau tanda* :

Ada Tidak adaKaku pagi hari (morning stiffness)

Kekakuan pada sendi dan sekitarnya yang berlangsung paling sedikit selama 1 jam sebelum perbaikan maksimal.

39 14

Artritis pada 3 persendian atau lebih

Paling sedikit 3 sendi secara bersamaan menunjukkan pembengkakan jaringan lunak atau efusi (bukan hanya pertumbuhan tulang saja) yang diobservasi oleh seorang dokter. Ada 14 daerah persendian yang mungkin terlibat yaitu : PIP, MCP, pergelangan tangan, siku, lutut, pergelangan kaki dan MTP kanan atau kiri.

32 13

Artritis pada persendian tangan

Paling sedikit ada satu pembengkakan (seperti yang disebutkan diatas) pada sendi : pergelangan tangan, MCP atau PIP.

33 12

12

Artritis yang simetrik Keterlibatan sendi yang sama pada kedua sisi tubuh secara bersamaan (keterlibatan bilateral sendi PIP, MCP atau MTP dapat diterima walaupun tidak mutlak bersifat simetris).

29 17

Nodul reumatoid Adanya nodul subkutan pada daerah tonjolan tulang, permukaan ekstensor atau daerah juxtaartikular yang diobservasi oleh seorang dokter.

50 25

Faktor reumatoid serum positif

Adanya titer abnormal faktor reumatoid serum yang diperiksa dengan metode apapun, yang memberikan hasil positif < 5% pada kontrol subyek normal.

74 13

Perubahan gambaran radiologis

Terdapat gambaran radiologis yang khas untuk artritis reumatoid pada foto posterioanterior tangan dan pergelangan tangan, berupa erosi atau dekalsifikasi tulang yang terdapat pada sendi atau daerah yang berdekatan dengan sendi (perubahan akibat osteoartritis saja tidak memenuhi persyaratan).

79 21

* Diasumsikan bahwa probabilitas keseluruhan (overall probability) untuk AR adalah 30%- Diagnosis ditegakkan bila memenuhi 4 atau lebih dari kriteria diatas, kriteria 1 – 4 sudah berlangsung minimal selama 6 minggu

DIAGNOSIS BANDINGAR harus dibedakan dengan sejumlah penyakit lainnya seperti artropati reaktif yang

berhubungan dengan infeksi, spondiloartropati seronegatif dan penyakit jaringan ikat lainnya seperti lupus eritematosus sistemik (LES), yang mungkin mempunyai gejala menyerupai AR. Adanya kelainan endokrin juga harus disingkirkan. Artritis gout jarang bersama-sama dengan AR, bila dicurigai ada artritis gout maka pemeriksaan cairan sendi perlu dilakukan.4

PROGNOSISPrediktor prognosis buruk pada stadium dini AR antara lain : skor fungsional yang

rendah, status sosialekonomi rendah, tingkat pendidikan rendah, ada riwayat keluarga dekat menderita AR, melibatkan banyak sendi, nilai CRP atau LED tinggi saat permulaan penyakit, RF atau anti-CCP positif, ada perubahan radiologis pada awal penyakit, ada nodul reumatoid/manifestasi ekstraartikular lainnya.2,33 Sebanyak 30% penderita AR dengan manifestasi penyakit berat tidak berhasil memenuhi kriteria ACR 20 walaupun sudah mendapat berbagai macam terapi. Sedangkan penderita dengan penyakit lebih ringan memberikan respon yang baik dengan terapi. Penelitian yang dilakukan oleh Lindqvist dkk34

pada penderita AR yang mulai tahun 1980-an, memperlihatkan tidak adanya peningkatan angka mortalitas pada 8 tahun pertama sampai 13 tahun setelah diagnosis. Rasio keseluruhan penyebab kematian pada penderita AR dibandingkan dengan populasi umum adalah 1,6.35

Tetapi hasil ini mungkin akan menurun setelah penggunaan jangka panjang DMARD terbaru.

13

PENILAIAN AKTIVITAS PENYAKITSetiap kunjungan penderita AR, dokter harus menilai apakah penyakitnya aktif atau

tidak aktif (Tabel 10). Gejala penyakit inflamasi sendi seperti kaku pagi hari, lamanya kelelahan (fatigue) dan adanya sinovitis aktif pada pemeriksaan sendi, mengindikasikan bahwa penyakit dalam kondisi aktif sehingga perubahan program terapi perlu dipertimbangkan. Kadang-kadang penemuan pada pemeriksaan sendi saja mungkin tidak adekuat dalam penilaian aktivitas penyakit dan kerusakan struktur, sehingga pemeriksaan LED atau CRP, demikian juga radiologis harus dilakukan secara rutin. Status fungsional bisa dinilai dengan kuesioner, seperti Arthritis Impact Measurement Scale atau Health Assessment Questionnaire. Perlu ditentukan apakah penurunan status fungsional akibat inflamasi, kerusakan mekanik atau keduanya, karena strategi terapinya berbeda.25

Tabel 10. Penilaian aktivitas penyakit pada artritis reumatoid.25

Setiap kunjungan, evaluasi bukti subyektif and obyektif untuk penyakit aktif :⁻ Derajat nyeri sendi (diukur dengan visual analog scale (VAS)⁻ Durasi kaku pagi hari⁻ Durasi kelelahan⁻ Adanya inflamasi sendi aktif pada pemeriksaan fisik (jumlah nyeri tekan dan bengkak

pada sendi)⁻ Keterbatasan fungsi

Evaluasi secara rutin terhadap aktivitas atau progresivitas penyakit⁻ Bukti progresivitas penyakit pada pemeriksaan fisik (keterbatasan gerak, instabilitas,

malalignment, dan/atau deformitas)⁻ Peningkatan LED atau CRP⁻ Perburukan kerusakan radiologis pada sendi yang terlibat

Parameter lain untuk menilai respon terapi⁻ Physician’s global assessment of disease activity⁻ Patient’s global assessment of disease activity⁻ Penilaian status fungsional atau kualitas hidup dengan menggunakan kuesioner standar

Ada beberapa instumen yang digunakan untuk mengukur aktivitas penyakit AR antara lain : Disease Activity Index including an 28-joint count (DAS28), Simplified Disease Activity Index (SDAI), European League Against Rheumatism Response Criteria (EULARC), Modified Health Assessment Questionnaire (M-HAQ) dan Clinical Disease Activity Index (CDAI).8,36-38 Parameter-parameter yang diukur dalam instrumen tersebut antara lain :1. Tender Joint Count (TJC) : penilaian adanya nyeri tekan pada 28 sendi. 2. Swollen Joint Count (SJC) : penilaian pembengkakan pada 28 sendi. 3. Penilaian derajat nyeri oleh pasien : diukur dengan Visual Analogue Scale (VAS, skala 0 –

10 cm).4. Patient global assessment of disease activity (PGA) : penilaian umum oleh pasien terhadap

aktifitas penyakit, diukur dengan Visual Analogue Scale (VAS, skala 0 – 10 cm).5. Physician global assessment of disease activity (MDGA) : penilaian umum oleh dokter

terhadap aktifitas penyakit, diukur dengan Visual Analogue Scale (VAS, skala 0 – 10 cm).6. Penilaian fungsi fisik oleh pasien : instrumen yang sering digunakan adalah HAQ (Health

Assessment Questionnaire) atau M-HAQ (Modified Health Assessment Questionnaire).

14

7. Nilai acute-phase reactants : yaitu kadar C-reactive protein (CRP) atau nilai laju endap darah (LED)

DAS28 cukup praktis digunakan dalam praktek sehari-hari. Perhitungan DAS 28 (DAS28-LED) menghasilkan skala 0 – 9,84 yang menunjukkan aktivitas penyakit seorang penderita AR pada saat tertentu. Nilai ambang batas aktivitas penyakit berdasarkan skor DAS28-LED dan DAS28-CRP tampak pada Tabel 11.

Tabel 11. Nilai ambang batas aktivitas penyakit artritis reumatoid berdasarkan nilai DAS28-LED dan DAS28-CRP.39,40

Aktivitas penyakit Nilai DAS28-LED Nilai DAS28-CRP

Remisi ≤ 2,6 ≤ 2,3Rendah ≤ 3,2 ≤ 2,7Sedang > 3,2 s/d ≤ 5,1 > 2,7 s/d ≤ 4,1Tinggi > 5,1 > 4,1

Kelebihan DAS28 adalah selain dapat digunakan dalam praktek sehari-hari, juga bermanfaat untuk melakukan titrasi pengobatan. Keputusan pengobatan dapat diambil berdasarkan nilai DAS28 saat itu atau perubahan nilai DAS28 dibandingkan dengan nilai sebelum pengobatan dimulai. Terdapat korelasi yang jelas antara nilai rata-rata DAS28 dengan jumlah kerusakan radiologis yang terjadi selama periode waktu tertentu. DAS28 dan penilaian aktivitas penyakit (tinggi atau rendah) telah divalidasi.41,42 Dalam praktek sehari-hari pengukuran DAS28 dapat dilakukan dengan menggunakan rumus :43

DAS28 = 0.56√(tender28) + 0.28 x √(swollen28) + 0.70 x ln(ESR) + 0.014 x GH.

Keterangan : Tender28 = nyeri tekan pada 28 sendi, Swollen28 = pembengkakan pada 28 sendi, ESR = laju endap darah dalam 1 jam pertama, GH = Patient’s assessment of general health diukur dengan VAS

Kriteria perbaikan. American College Of Rheumatology (ACR) membuat kriteria perbaikan untuk AR,

tetapi kriteia ini lebih banyak dipakai untuk menilai outcome dalam uji klinik dan tidak dipakai dalam praktek klinik sehari-hari. Kriteria perbaikan ACR 20% (ACR20) didefinisikan sebagai perbaikan 20% jumlah nyeri tekan dan bengkak sendi disertai perbaikan 20% terhadap 3 dari 5 parameter yaitu : patient’s global assessment, physician’s global assessment, penilaian nyeri oleh pasien, penilaian disabilitas oleh pasien dan nilai reaktan fase akut. Kriteria ini juga diperluas menjadi kriteria perbaikan 50% dan 70% (ACR50 dan ACR70)25,44

Kriteria remisi. Menurut kriteria ACR, AR dikatakan mengalami remisi bila memenuhi 5 atau lebih dari

kriteria dibawah ini dan berlangsung paling sedikit selama 2 bulan berturut-turut : 45 1. Kaku pagi hari berlangsung tidak lebih dari 15 menit2. Tidak ada kelelahan3. Tidak ada nyeri sendi (melalui anamnesis)4. Tidak ada nyeri tekan atau nyeri gerak pada sendi

15

5. Tidak ada pembengkakan jaringan lunak atau sarung tendon6. LED < 30 mm/jam untuk perempuan atau < 20 mm/jam untuk laki-laki (dengan

metode Westergren)

TERAPIDestruksi sendi pada AR dimulai dalam beberapa minggu sejak timbulnya gejala, terapi

sedini mungkin akan menurunkan angka perburukan penyakit.46 Oleh karena itu sangat penting untuk melakukan diagnosis dan memulai terapi sedini mungkin. ACRSRA mekomendasikan bahwa penderita dengan kecurigaan AR harus dirujuk dalam 3 bulan sejak timbulnya gejala untuk konfirmasi diagnosis dan inisiasi terapi DMARDs (Disease-modifying antirheumatic drugs).25 Modalitas terapi untuk AR meliputi terapi non farmakologik dan farmakologik. Tujuan terapi pada penderita AR adalah :2,13,25

1. Mengurangi nyeri2. Mempertahankan status fungsional3. Mengurangi inflamasi4. Mengendalikan keterlibatan sistemik5. Proteksi sendi dan struktur ekstraartikular6. Mengendalikan progresivitas penyakit7. Menghindari komplikasi yang berhubungan dengan terapi

TERAPI NON FARMAKOLOGIKBeberapa terapi non farmakologik telah dicoba pada penderita AR. Terapi puasa,

suplementasi asam lemak esensial, terapi spa dan latihan, menunjukkan hasil yang baik.47-50

Pemberian suplemen minyak ikan (cod liver oil) bisa digunakan sebagai NSAID-sparing agents pada penderita AR.51 Memberikan edukasi dan pendekatan multidisiplin dalam perawatan penderita, bisa memberikan manfaat jangka pendek. Penggunaan terapi herbal, acupuncture dan splinting belum didapatkan bukti yang meyakinkan.4,52 Pembedahan harus dipertimbangkan bila : 1. Terdapat nyeri berat yang berhubungan dengan kerusakan sendi yang ekstensif, 2. Keterbatasan gerak yang bermakna atau keterbatasan fungsi yang berat, 3. Ada ruptur tendon.2,25

TERAPI FARMAKOLOGIKFarmakoterapi untuk penderita AR pada umumnya meliputi obat anti-inflamasi non

steroid (OAINS) untuk mengendalikan nyeri, glukokortikoid dosis rendah atau intraartikular dan DMARD. Analgetik lain juga mungkin digunakan seperti acetaminophen, opiat, diproqualone dan lidokain topikal.22 Pada dekade terdahulu, terapi farmakologik untuk AR menggunakan pendekatan piramid yaitu : pemberian terapi untuk mengurangi gejala dimulai saat diagnosis ditegakkan dan perubahan dosis atau penambahan terapi hanya diberikan bila terjadi perburukan gejala. Tetapi saat ini pendekatan piramid terbalik (reverse pyramid) lebih disukai, yaitu pemberian DMARD sedini mungkin untuk menghambat perburukan penyakit.33

Perubahan pendekatan ini merupakan hasil yang didapat dari beberapa penelitian yaitu : 1. kerusakan sendi sudah terjadi sejak awal penyakit; 2. DMARD memberikan manfaat yang bermakna bila diberikan sedini mungkin; 3. Manfaat DMARD bertambah bila diberikan secara kombinasi; 4. Sejumlah DMARD yang baru sudah tersedia dan terbukti memberikan efek menguntungkan.53

16

Penderita dengan penyakit ringan dan hasil pemeriksaan radiologis normal, bisa dimulai dengan terapi hidroksiklorokuin/klorokuin fosfat, sulfasalazin atau minosiklin, meskipun methotrexate (MTX) juga menjadi pilihan. Penderita dengan penyakit yang lebih berat atau ada perubahan radiologis harus dimulai dengan terapi MTX. Jika gejala tidak bisa dikendalikan secara adekuat, maka pemberian leflunomide, azathioprine atau terapi kombinasi (MTX ditambah satu DMARD yang terbaru) bisa dipertimbangkan.4 Katagori obat secara individual akan dibahas dibawah ini.

OAINS. OAINS digunakan sebagai terapi awal untuk mengurangi nyeri dan pembengkakan. Oleh karena obat-obat ini tidak merubah perjalanan penyakit maka tidak boleh digunakan secara tunggal.25 Penderita AR mempunyai risiko dua kali lebih sering mengalami komplikasi serius akibat penggunaan OAINS dibandingkan dengan penderita osteoartritis, oleh karena itu perlu pemantauan secara ketat terhadap gejala efek samping gastrointestinal.25,27

GLUKOKORTIKOID. Steroid dengan dosis ekuivalen dengan prednison kurang dari 10 mg per hari cukup efektif untuk meredakan gejala dan dapat memperlambat kerusakan sendi.4 Dosis steroid harus diberikan dalam dosis minimal karena risiko tinggi mengalami efek samping seperti osteoporosis, katarak, gejala Cushingoid, dan gangguan kadar gula darah.54 ACR merekomendasikan bahwa penderita yang mendapat terapi glukokortikoid harus disertai dengan pemberian kalsium 1500 mg dan vitamin D 400 – 800 IU per hari. Bila artritis hanya mengenai satu sendi dan mengakibatkan disabilitas yang bermakna, maka injeksi steroid cukup aman dan efektif, walaupun efeknya bersifat sementara. Adanya artritis infeksi harus disingkirkan sebelum melakukan injeksi.25 Gejala mungkin akan kambuh kembali bila steroid dihentikan, terutama bila menggunakan steroid dosis tinggi, sehingga kebanyakan Rheumatologist menghentikan steroid secara perlahan dalam satu bulan atau lebih, untuk menghindari rebound effect.54 Steroid sistemik sering digunakan sebagai bridging therapy selama periode inisiasi DMARD sampai timbulnya efek terapi dari DMARD tersebut, tetapi DMARD terbaru saat ini mempunyai mula kerja relatif cepat.4,25

DMARD. Pemberian DMARD harus dipertimbangkan untuk semua penderita AR. Pemilihan jenis DMARD harus mempertimbangkan kepatuhan, beratnya penyakit, pengalaman dokter dan adanya penyakit penyerta. DMARD yang paling umum digunakan adalah MTX, hidroksiklorokuin atau klorokuin fosfat, sulfasalazin, leflunomide, infliximab dan etanercept.25 Sulfasalazin atau hidroksiklorokuin atau klorokuin fosfat sering digunakan sebagai terapi awal, tetapi pada kasus yang lebih berat, MTX atau kombinasi terapi mungkin digunakan sebagai terapi lini pertama. Banyak bukti menunjukkan bahwa kombinasi DMARD lebih efektif dibandingkan dengan terapi tunggal. Perempuan pasangan usia subur (childbearing) harus menggunakan alat kontrasepsi yang adekuat bila sedang dalam terapi DMARD, oleh kerena DMARD membahayakan fetus.4

Leflunomide bekerja secara kompetitif inhibitor terhadap enzim intraselular yang diperlukan untuk sintesis pirimidin dalam limfosit yang teraktivasi.53 Leflunomide memperlambat perburukan kerusakan sendi yang diukur secara radiologis dan juga mencegah erosi sendi yang baru pada 80% penderita dalam periode 2 tahun.56 Antagonis TNF menurunkan konsentrasi TNF-α, yang konsentrasinya ditemukan meningkat pada cairan sendi penderita AR. Etanercept adalah suatu soluble TNF-receptor fusion protein, dimana efek jangka panjangnya sebanding dengan MTX, tetapi lebih cepat dalam memperbaiki gejala, sering dalam 2 minggu terapi.57 Antagonis TNF yang lain adalah infliximab, yang merupakan chimeric IgG1 anti-TNF-α antibody. Penderita AR dengan respon buruk terhadap MTX,

17

mempunyai respon yang lebih baik dengan pemberian infliximab dibandingkan plasebo.58

Adalimumab uga merupakan rekombinan human IgG1 antibody, yang mempunyai efek aditif bila dikombinasi dengan MTX.58 Pemberian antagonis TNF berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya infeksi, khususnya reaktivasi tuberkulosis.53

Anakinra adalah rekombinan antagonis reseptor interleukin-1. Beberapa uji klinis tersamar ganda53,60 mendapatkan bahwa anakinra lebih efektif dibandingkan dengan plasebo, baik diberikan secara tunggal maupun dikombinasi dengan MTX. Efek sampingnya antara lain iritasi kulit pada tempat suntikan, peningkatan risiko infeksi dan leukopenia.53 Rituximab merupakan antibodi terhadap reseptor permukaan sel B (anti-CD20) menunjukkan efek cukup baik.61 Antibodi terhadap reseptor interleukin-6 juga sedang dalam evaluasi.4 Jenis-jenis DMARD yang digunakan dalam terapi AR dirangkum dalam Tabel 12.

Tabel 12. Jenis-jenis DMARD yang digunakan dalam terapi artritis reumatoid.2,4, 62-89

DMARD Mekanisme kerja

Dosis Waktu timbulnya respon

Efek samping

NON BIOLOGIK (Konvensional)

Hidroksi-klorokuin (Plaquenil),Klorokuin fosfat

Menghambat: sekresi sitokin, enzim lisosomal dan fungsi makrofag

200 – 400 mg p.o. per hari250 mg p.o. per hari

2 – 6 bulan

Mual, sakit kepala, sakit perut, myopati, toksisitas pada retina

Methotrexate(MTX)

Inhibitor dihidrofolat reduktase, menghambat kemotaksis, efek anti-inflamasi melalui induksi pelepasan adenosin

7,5 – 25 mg p.o, IM atau SC per minggu

1 – 2 bulan

Mual, diare, kelemahan, ulkus mulut, ruam, alopesia, gangguan fungsi hati, penurunan leukosit dan trombosit, pneumonitis, sepsis, penyakit hati, limfoma yang berhubungan dengan EBV, nodulosis

Sulfasalazin Menghambat : respon sel B, angiogenesis

2 – 3 gr p.o. per hari

1 – 3 bulan

Mual, diare, sakit kepala, ulkus mulut, ruam, alopesia, mewarnai lensa kontak, oligospermia reversibel, gangguan fungsi hati, leukopenia

Azathioprine Menghambat 50 – 150 mg 2 – 3 Mual, leukopenia,

18

(Imuran) sintesis DNA p.o.per hari bulan sepsis, limfoma

Leflunomide(Arava)

Menghambat sintesis pirimidin

100 mg p.o. per hari selama 3 hari kemudian 10 – 20 mg p.o. per hari

4 – 12 minggu

Mual, diare, ruam, alopesia, sangat teratogenik meskipun obat telah dihentikan, leukopenia, hepatitis, trombositopenia

Cyclosporine Menghambat sintesis IL-2 dan sitokin sel T lainnya

2,5 – 5 mg/kgBB p.o. per hari

2 – 4 bulan

Mual, parestesia, tremor, sakit kepala, hipertrofi gusi, hipertrikosis, hipertensi, gangguan ginjal, sepsis

Minocycline(Minocin)

Menghambat biosintesis dan aktivitas MMPs

100 mg p.o. dua kali per hari

1 – 3 bulan

Pusing, pigmentasi kulit

D-Penicillamine(Cuprimine)

Menghambat fungsi sel T helper dan angiogenesis

250 -750 mg p.o. per hari

3 – 6 bulan

Mual, hilangnya rasa kecap, penurunan trombosit yang reversibel

Garam emasthiomalate(Myochrysine)

Menghambat : makrofag, angiogenesis dan protein kinase C

25 – 50 mg IM setiap 2 – 4 minggu

6 – 8 minggu

Ulkus mulut, ruam, gejala vasomotor setelah injeksi, leukopenia, trombositopenia, proteinuria, kolitis

Auranofin(Ridaura)

Menghambat makrofag dan fungsi PMN

3 mg p.o. 2 kali per hari atau 6 mg p.o. per hari

4 – 6 bulan

Diare, leukopenia

BIOLOGIK Adalimumab

(Humira)Antibodi TNF (human)

40 mg SC setiap 2 minggu

Beberapa hari – 4 bulan

Reaksi infus, peningkatan risiko infeksi termasuk reaktifasi TB, gangguan demyelinisasi

Anakinra(Kineret)

Antagonis reseptor IL-1

100 – 150 mg SC per hari

12 – 24 minggu

Infeksi dan penurunan jumlah netrofil, sakit kepala, pusing, mual, hipersensitivitas

19

Etanercept(Enbrel)

Reseptor TNF terlarut (soluble)

25 mg SC 2 kali per minggu atau 50 mg SC per minggu

Beberapa hari – 12 minggu

Reaksi ringan pada tempat suntikan, kontraindikasi pada infeksi, demyelinisasi

Infliximab(Remicade)

Antibodi TNF (chimeric)

3 mg/kgBB IV (infus pelan) pada minggu ke- 0, 2 dan 6 kemudian setiap 8 minggu

Beberapa hari – 4 bulan

Reaksi infus, peningkatan risiko infeksi termasuk reaktivasi TB, gangguan demyelinisasi

Rituximab(Rituxan, Mabthera)

Antibodi anti-sel B (CD20)

1000 mg setiap 2 minggu x 2 dosis

3 bulan* Reaksi infus, aritmia jantung, hipertensi, infeksi, reaktivitas hepatitis B, sitopenia, reaksi hipersensitivitas

Abatacept(Orencia)

Menghambat aktivitas sel T (costimulation blockers)

10 mg/kgBB (500, 750 atau 1000 mg) setiap 4 minggu

6 bulan* Reaksi infus, infeksi, reaksi hipersensitivitas, eksasebasi COPD

Belimumab humanized monoclonal antibody terhadap B-lymphocytestimulator (BlyS)

1 mg, 4 mg atau 10 mg/kgBB IV pada hari 0, 14, 28 kemudian setiap 28 hari selama 24 minggu

24 minggu*

Uji klinis fase II

Tocilizumab(Actemra TM)

Anti-IL-6 receptor MAb

4 mg atau 8 mg/kgBB infus setiap 4 minggu

24 minggu*

Uji klinis fase III (OPTION trial)

Ocrelizumab humanized anti-CD20 antibody

10 mg, 50 mg, 200 mg, 500 mg, dan 1000 mg infus pada hari 1 dan 15

4 minggu* Uji klinis fase II

Imatinib(Gleevec)

Inhibitor protein tirosin kinase

400 mg per hari

3 bulan* Uji klinis fase II

Denosumab human monoclonal

60 mg atau 180mg SC

6 bulan* Uji Klinis fase II

20

IgG2 antibody terhadap RANKL

setiap 6 bulan selama 1 tahun

Certolizumab Pegol (CDP870)

humananti-TNF-α antibody

1 mg; 5 mg atau 20 mg/kgBB infus tunggal

4 minggu* Uji klinis fase II

Ofatumumab (HuMax-CD20)

human monoclonal anti-CD20 IgG1 antibody

300 mg, 700 mg atau 1000 mg infus pada hari 0 dan 14

24 minggu*

Uji Klinis fase II

Atacicept Recombinant fusion protein yang mengikat dan menetralkan B lymphocyte stimulator (BlyS dan a proliferation-inducing ligand (APRIL)

70 mg, 210 mg, atau 630 mg SC dosis tunggal atau 70 mg, 210 mg atau 420 mg SC dosis berulang setiap 2 minggu

3 bulan* Uji klinis fase Ib

Golimumab Fully human protein (antibody) yang mengikat TNF-α

50 mg atau 100 mg SC setiap 2 atau 4 minggu

16 minggu*

Uji klinis fase II (Uji klinis fase III mulai Februari 2006-Juli 2012)

Fontolizumab humanised anti-interferon gamma antibody

Uji klinis fase II

Keterangan : * Waktu terpendek yang ditetapkan oleh peneliti untuk mengevaluasi respon terapiIM = intramuscular; IV = intravenous; p.o. = per oral; SC = subcutan; EBV = Epstein-Barr Virus; MMPs = matrix metalloproteinases; TB = tuberkulosis; PMN = polymorphonuclear; MAb = monoclonal antibody; COPD = chronic obstructive pulmonary disease

TERAPI KOMBINASI. Banyak penelitian memperlihatkan bahwa efikasi terapi kombinasi lebih superior dibandingkan dengan terapi tunggal, tanpa memperbesar toksisitas. Regimen terapi kombinasi yang efektif dan aman digunakan untuk penderita AR aktif yang tidak terkontrol adalah salah satu dari kombinasi berikut : MTX + hidroksiklorokuin, MTX + hidroksiklorokuin + sulfasalazine, MTX + sulfasalazine + prednisolone, MTX + leflunomide, MTX + infliximab, MTX + etanercept, MTX + adalimumab, MTX + anakinra, atau MTX + rituximab. 2,90-96

Penderita AR yang memberikan respon suboptimal dengan terapi MTX saja, akan memberikan respon yang lebih baik bila diberikan regimen terapi kombinasi. Terapi kombinasi juga efektif dalam menghambat progresivitas penyakit dan kerusakan radiografi, terutama untuk regimen terapi kombinasi MTX + inhibitor TNF, tetapi harganya jauh lebih

21

mahal bila dibandingkan dengan regimen kombinasi MTX + hidroksiklorokuin atau sulfasalazine.2

PEMANTAUAN KEAMANAN TERAPI DMARDSebelum pemberian DMARD perlu dilakukan evaluasi dasar terhadap keamanan

pemberian DMARD tersebut. ACR merekomendasikan evaluasi dasar yang harus dilakukan sebelum memberikan terapi DMARD antara lain : darah perifer lengkap (complete blood counts), kreatinin serum dan transaminase hati. Untuk pemberian hidroksiklorokuin atau klorokuin fosfat perlu dilakukan pemeriksaan oftalmologik berupa pemeriksaan retina dan lapangan pandang. Sedangkan penderita yang mendapat methotrexate dan leflunomide perlu pemeriksaan tambahan yaitu screening terhadap hepatitis B dan C.2,97 (Tabel 13) Setelah DMARD diberikan perlu dilakukan pemantauan secara berkala untuk mengidentifikasi sedini mungkin adanya toksisitas.

Tabel 13. Evaluasi dasar yang harus dilakukan sebelum pemberian terapi DMARD.97

Jenis DMARD PemeriksaanCBC* Transaminase

hatiKreatinin

serumHepatitis B

dan COftalmologik

Non biologikHidroksiklorokuin/Klorokuin fosfat

X X X - X

Leflunomide X X X XMethotrexate X X X XMinocycline X X XSulfasalazine X X X

BiologikSemua agen biologik

X X X

*CBC = complete blood counts

REKOMENDASI KLINIKBeberapa hal yang perlu diperhatikan oleh dokter dalam penanganan penderita AR

dalam praktek klinik sehari-hari tampak dalam Tabel 14.

Tabel 14. Rekomendasi untuk praktek klinik.4

Rekomendasi klinik Tingkat bukti (evidence

rating) Penderita AR harus diterapi sedini mungkin dengan DMARD untuk

mengontrol gejala dan menghambat perburukan penyakit.A

Penderita dengan inflamasi sendi persisten ( lebih dari 6 – 8 minggu) yang sudah mendapat terapi analgetik atau OAINS harus dirujuk ke insitusi rujukan reumatologi, lebih baik sebelum 12 minggu.

C

Melakukan edukasi satu per satu untuk penderita AR setelah diagnosis ditegakkan.

C

22

OAINS untuk meredakan gejala harus diberikan dengan dosis rendah dan harus diturunkan setelah DMARD mencapai respon yang baik.

A

Gastroproteksi harus diberikan pada penderita usia > 65 tahun atau ada riwayat ulkus peptikum.

B

Injeksi kortikosteroid intra-artikular bermanfaat, tetapi tidak diberikan lebih dari 3 kali dalam setahun.

C

Kortikosteroid dosis rendah efektif mengurangi gejala tetapi mempunyai risiko tinggi terjadinya toksisitas, oleh kerena itu berikan dosis paling rendah dengan periode pemberian yang pendek.

A

Kombinasi terapi lebih efektif dibandingkan dengan terapi tunggal. A Efikasi terapi harus dimonitor, perubahan hemoglobin, LED dan

CRP merupakan indikator respon terapi dan penggunaan instrumen kriteria respon dari European League Against Rheumatism bermanfaat untuk menilai perburukan penyakit.

C

Pendekatan secara multidisiplin bermanfaat, paling tidak dalam jangka pendek, oleh karena itu penderita harus bisa mendapatkan perawatan profesional secara luas, yang meliputi dokter pelayanan primer, ahli reumatologi, perawat khusus, ahli terapi fisik, ahli occupational, ahli gizi, ahli perawatan kaki (podiatrists), ahli farmasi dan pekerja sosial.

C

Latihan bermanfaat untuk meningkatkan kapasitas aerobik dan kekuatan otot tanpa memperburuk aktivitas penyakit atau derajat nyeri.

C

FOTO ARTRITIS REUMATOID

Foto 1. Pembengkakan PIP Foto 2. Erosi sendi

23

Foto 3. Deformitas leher angsa (swan neck) Foto 4. Deformitas boutonnière dengan nodul reumatoid multipel

Foto 5. Deviasi ulna Foto 6. Deformitas Z-thumb

Foto 7. Artritis mutilans Foto 8. Nodul reumatoid

24

Foto 9. Accelerated rheumatoid nodulosis Foto 10. Hallux valgus

Foto 11.Vaskulitis reumatoid Foto 12. Episcleritis pada AR

Foto 13. Scleritis pada AR Foto 14. Scleromalacia perforans pada AR

25

KEPUSTAKAAN1. Buch M, Emery P. The aetiology and pathogenesis of rhaumatoid arthritis. Hospital

Farm 2002;9:5-10.2. Cush JJ, Kavanaugh A, Stein CM. Rheumatology Diagnosis & Therappeutics. 2 th ed.

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p.323-333.3. Smith HR. Rheumatoid arthritis. (dikutip tanggal 21 Oktober 2008). Dapat diperoleh

di URL : http://www.emedicine.com/med/TOIC2024.HTM.4. Rindfleisch JA, Muller D. Diagnosis and Management of Rheumatoid arthritis. Am

Fam Physician 2005;72:1037-47.5. Silman AJ, Pearson JE. Epidemiology and genetics of rheumatoid arhtritis. Arthritis

Res 2002; 4 (suppl 3):S265-S272.6. Mijiyawa M. Epidemiology and semiology of rheumatoid arthritis in Third World

countries. Rev Rhum Engl Ed 1995;62(2):121-6.7. Darmawan J , Muirden KD, Valkenburg HA, Wigley RD. The epidemiology of

rheumatoid arthritis in Indonesia. Br J Rheumatol 1993;32(7):537-40. 8. Albar Z. Perkembangan Pengobatan Penyakit Rematik. Kajian khusus terhadap

farmakoterapi artritis reumatoid masa kini dan perkembangannya di masa depan. Jakarta : Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2007. 54 hal. Pidato Pengukuhan Guru Besar.

9. Bowes J, Barton A. Recent advances in the genetics of RA susceptibility. Rheumatology 2008 47(4):399-402.

10. Turesson C , Matteson EL. Genetics of rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc 2006;81(1):94-101.

11. Nelson JL, Hughes KA, Smith AG, Nisperos BB, Branchaud AM, Hansen JA. Maternal-Fetal Disparity in HLA Class II Alloantigens and the Pregnancy-Induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 1993;329:466-71.

12. Firestein GS. Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. In: Ruddy S, Harris ED, Sledge CB, Kelley WN, eds. Kelley’s Textbook of rheumatology. 7th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2005:996-1042.

13. Harris ED. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Ruddy S, Harris ED, Sledge CB, Kelley WN, eds. Kelley’s Textbook of rheumatology. 7th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2005:1043-78.

14. Mikuls TR, Cerhan JR, Criswell LA, Merlino L, Mudano AS, Burma M, et al. Coffee, tea, and caffeine consumption and risk of rheumatoid arthritis: results from the Iowa Women’s Health Study. Arthritis Rheum 2002;46:83-91.

15. Merlino LA, Curtis J, Mikuls TR, Cerhan JR, Criswell LA, Saag KG. Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: results from the Iowa Women’s Health Study. Arthritis Rheum 2004;50:72-7.

16. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol. 1996;14:397-440.

17. Goldman JA. Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis and Its Implications for Therapy - The Need for Early/Aggressive Therapy. (dikutip Tanggal 6 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://www.princetoncme.com/pdf/programs/report629.pdf.

18. Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways dan joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001;344:907-16.

26

19. Lundy SK, Sarkar S, Tesmer LA, Fox DA. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. T lymphocytes. Arthritis Research & Therapy 2007;9(1):1-11.

20. Shaw T, Quan J, Totoritis MC. B cell therapy for rheumatoid arthritis: the rituximab (anti-CD20) experience. Ann Rheum Dis 2003;62:55-59.

21. Mauri C, Ehrenstein MR. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. B cells. Arthritis Research & Therapy 2007;9(2):1-6.

22. Wikipedia. Rheumatoid Arthritis. (dikutip tanggal 6 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://en.wikipedia.org/wiki/Rheumatoid_arthritis.

23. Syah A, English JC. Rheumatoid arthritis: A review of the cutaneous manifestations. J Am Acad Dermatol 2005;53:191-209.

24. Brown KK. Rheumatoid lung disease. Proc Am Thorac Soc 2007;4:443-448.25. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis

Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update. Arthritis Rheum 2002;46:328-46.

26. Nell VPK, Machold KP, Stamm TA, Eberl G, Heinz H, Uffmann M, et al. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64;1731-36.

27. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of early rheumatoid arthritis. SIGN No. 48. (dikutip tanggal 6 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/48/index.html.

28. Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-CCP (cyclic citrullinated protein) antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006; doi:10.1136/ard.2006.051391.

29. Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, Tsuji G, Nakazawa T, Kawano S, et al. Meta-analysis: Diagnostic Accuracy of Anti–Cyclic Citrullinated Peptide Antibody and Rheumatoid Factor for Rheumatoid Arthritis. Ann Intern Med. 2007;146:797-808.

30. Liao KP, Batra KL, Chibnik L, Schur PH, Costenbader KH. Anti-CCP revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008; doi:10.1136/ard. 2007.082339.

31. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315-24.

32. Berglin E. Predictors of disease onset and progression in early rheumatoid arthritis. A clinical, laboratory and radiological study (dikutip tanggal 12 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://www.diva-portal.org/diva/getDocument?urn_nbn_se_umu_ diva-669-2_fulltext.pdf.

33. Boers M. Rheumatoid arthritis. Treatment of early disease. Rheum Dis Clin North Am 2001;27:405-14.

34. Lindqvist E, Eberhardt K. Mortality in rheumatoid arthritis patients with disease onset in the 1980s. Ann Rheum Dis 1999;58:11-4.

35. Chehata JC, Hassell AB, Clarke SA, Mattey DL, Jones MA, Jones PW, et al. Mortality in rheumatoid arthritis: relationship to single and composite measures of disease activity. Rheumatology 2001;40:447-52.

36. Leeb BF, Andel I, Leder S, Leeb BA, Rintelen B. The patient’s perspective and rheumatoid arthritis disease activity indexes. Rheumatology 2005;44:360-365.

27

37. Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH, Kalden JR, Emery P, Eberl G, et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. Rheumatology 2003;42:244–257.

38. Aletaha D, Landewe R, Karonitsch T, Bathon J, Boers M, Bombardier C, et al. Reporting disease activity in clinical trials of patients with rheumatoid arthritis: EULAR/ACR collaborative recommendations. Ann Rheum Dis 2008;67;1360-64.

39. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR, et al. American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2008;59: 762–784.

40. Inoue F, Yamanaka H, Hara M, Tomatsu T, Kamatani N. Comparison of DAS28-ESR and DAS28-CRP threshhold values. Ann Rheum Dis 2006;doi:10.1136/ ard. 2006. 054205.

41. EULAR. Disease activity score in rheumatoid arthritis (dikutip tanggal 12 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://www.das-score.nl.

42. van Gestel AM, Haagsma CJ, van Riel PLCM. Validation of rheumatoid arthritis improvement criteria that include simplified joint counts. Arthritis Rheum 1998;41:1845-50.

43. Leeb BF, Andel I, Sautner J, Fassl C, Nothnagi T, Rintelen B. The Disease Activity Score in 28 Joints in Rheumatoid Arthritis and Psoriatic Arthritis Patients. Arthritis Rheum 2007;57: 256–60.

44. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C, et al. ACR Preliminary Definition of Improvement In Rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:727-35.

45. Mäkinen H, Hannonen P, Sokka T. Definitions of remission for rheumatoid arthritis and review of selected clinical cohorts and randomised clinical trials for the rate of remission. Clin Exp Rheumatol 2006; 24 (Suppl.43):S22-S28.

46. Emery P, Breedveld FC, Dougados M, Kalden JR, Schiff MH, Smolen JS. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61:290-7.

47. Belch JJ, Ansell D, Madhok R, O'Dowd A, Sturrock RD. Effects of altering dietary essential fatty acids on requirements for non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with rheumatoid arthritis: a double blind placebo controlled study. Ann Rheum Dis 1988;47;96-104.

48. Kavuncu V, Evcik D. Physiotherapy in Rheumatoid Arthritis. Medscape General Med 2004;6:3.  

49. Verhagen AP, Bierma-Zeinstra SM, Cardoso JR, de Bie RA, Boers M, de Vet HC. Balneotherapy for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2008;(4): CD000518.

50. Van Den Ende CH, Vliet Vlieland TP, Munneke M, Hazes JM. Dynamic exercise therapy for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD000322.

51. Galarraga B, Ho M, Youssef HM, Hill A, McMahon H, Hall C, et al. Cod liver oil (n-3 fatty acids) as an non-steroidal anti-inflammatory drug sparing agent in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2008;47:665-9.

28

52. Egan M, Brosseau L, Farmer M, Ouimet MA, Rees S, Wells G, et al. Splints/orthoses in the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2001;(4): CD004018.

53. Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350: 2167-79.

54. Bijlsma JWJ, Boers M, Saag KG, Furst DE. Glucocorticoids in the treatment of early and late RA. Ann Rheum Dis 2003;62;1033-37.

55. van Everdingen AA, Jacobs JW, Siewertsz Van Reesema DR, Bijlsma JW. Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifying properties, and side effects. Ann Intern Med 2002;136:1-12.

56. Cohen S, Cannon GW, Schiff M, Weaver A, Fox R, Olsen N, et al. Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Arthritis Rheum 2001;44:1984-92.

57. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586-93.

58. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594-602.

59. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003;48:35-45.

60. Nuki G, Breshnihan B, Bear MB, McCabe D. Long-term safety and maintenance of clinical improvement following treatment with anakinra (recombinant human interleukin-1 receptor antagonist) in patients with rheumatoid arthritis: extension phase of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002; 46: 2838-46.

61. Finger E, Scheinberg MA. Rituximab (Mabthera), a new approach for the treatment of rheumatoid arthritis. A systematic review. Einstein 2007;5(4):378-86.

62. Siddiqui MAA. The Efficacy And Tolerability Of Newer Biologics In Rheumatoid Arthritis: Best Current Evidence. Curr Opin Rheumatol 2007;19(3):308-13.

63.McGonagle D, Tan AL, Madden J, Taylor L, Emery P. Rituximab use in everyday clinical practice as a first-line biologic therapy for the treatment of DMARD-resistant rheumatoid arthritis. Rheumatology 2008;47(6):865-67.

64. Jois RN, Masding A, Somerville M, Gaffney MK, Scott DGI. Rituximab therapy in patients with resistant rheumatoid arthritis: real-life experience. Rheumatology 2007;46:980-82.

65. Lee ATY, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid arthritis. Aust Prescr 2003;26:36–40.

66. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, et al. Abatacept for Rheumatoid Arthritis Refractory to Tumor Necrosis Factor α Inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114-23.

67. Shankar S, Handa R. Biological agents in rheumatoid arthritis. J Postgrad Med 2004;50:293-9.

29

68.Cohen SB , Dore RK, Lane NE, Ory PA, Peterfy CG, Sharp JT, et al. Denosumab treatment effects on structural damage, bone mineral density, and bone turnover in rheumatoid arthritis: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial. Arthritis Rheum 2008;58(5):1299-309.

69. Yazici Y. B-Cell-Targeted Therapies: Reports From the ACR 2007 Annual Meeting (dikutip tanggal 17 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://www. medscape. com /viewarticle/567522.

70. Fox RI. Update on Novel and Emerging Therapies for RA: Report From the ACR 2007 Annual Meeting (dikutip tanggal 17 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://www.medscape.com/viewarticle/567521.

71. Smolen J. The investigational compound tocilizumab (ActemraTM) significantly reduces disease activity in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis (RA) who have an inadequate response to methotrexate, researchers announced at the European League Against Rheumatism (EULAR) 2007 (dikutip tanggal 17 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://www.medicalnewstoday.com/ healthnews. php?newsid=74370.

72. Kelly J. Progress in RA with rituximab, belimumab, and 2 novel approaches (dikutip tanggal 18 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://www.medscape.com/ viewarticle/538181.

73. EULAR 2007. Preliminary Results Show Potential Of Ofatumumab In Rheumatoid Arthritis (dikutip tanggal 18 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://www.medicalnewstoday.com/articles/74437.php.

74. Novartis Pharma AG. A Study of Imatinib 400 Mg Once Daily in Combination With Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis (dikutip tanggal 18 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00154336? term=imatinib & rank=30.

75. Tak PP, Thurlings RM, Rossier C, Nestorov I, Dimic A, Mircetic V, et al. Atacicept in patients with rheumatoid arthritis: Results of a multicenter, phase Ib, double-blind, placebo-controlled, dose-escalating, single- and repeated-dose study. Arthritis Rheum 2008;58(1):61-72.

76. Centocor, Inc. A Study of the Safety and Efficacy of Golimumab (CNTO 148) in Subjects With Active Rheumatoid Arthritis Previously Treated With Biologic Anti-TNFα Agent(s) (dikutip tanggal 18 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00299546.

77. Kay J, Matteson EL, Dasgupta B, Nash P, Durez P, Hall S, et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with methotrexate: A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum 2008;58:964-75.

78. BioPharma, Inc. A Phase 2 Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Activity of Fontolizumab in Subjects With Active Rheumatoid Arthritis (dikutip tanggal 18 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/ NCT00281294.

79. Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Giorgio ED, Alten R, Steinfeld S, et al. Treatment of Rheumatoid Arthritis by Selective Inhibition of T-Cell Activation with Fusion Protein CTLA4Ig. N Engl J Med 2003;349:1907-15.

80. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI, et al. A Trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor : Fc fusion protein,

30

in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253-9.

81. Edwards JCW, Szczepański L, Szechiński J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, et al. Efficacy of B-Cell–Targeted Therapy with Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-81.

82. O’Dell JR. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2004;350:2591-602.

83. Breedveld FC, Emery P, Keystone E, Patel K, Furst DE, Kalden JR, et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63;149-55.

84. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Burmester GR, Sieper J, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis 2007;66;iii2-iii22.

85. Goekoop-Ruiterman YPM, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, van Zeben D, Kerstens PJSM, Hazes JMW, et al. Comparison of Treatment Strategies in Early Rheumatoid Arthritis. A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2007;146:406-415.

86. Sebba A. Tocilizumab: The First Interleukin-6-Receptor Inhibitor. Am J Health-Syst Pharm 2008;65(15):1413-18.  

87. Scott DL, Smolen JS, Kalden JR, van de Putte LBA, Larsen A, Kvien TK, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine. Ann Rheum Dis 2001;60;913-23.

88. Hochberg MC, Tracy JK, Hawkins-Holt M, Flores RH, et al. Comparison of the efficacy of the tumour necrosis factor a blocking agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62(Suppl II):ii13–ii16.

89. Fan PT, Leong KH. The Use of Biological Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Ann Acad Med Singapore 2007;36:128-34.

90. Gossec L, Dougados M. Combination therapy in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (Suppl. 31):S174-S178.

91. Capell A, Madhok R, Porter DR, Munro RAL, McInnes IB, Hunter JA, et al. Combination therapy with sulfasalazine and methotrexate is more effective than either drug alone in patients with rheumatoid arthritis with a suboptimal response to sulfasalazine: results from the double-blind placebo-controlled MASCOT study. Ann Rheum Dis 2007;66;235-41.

92. Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G, et al. Treatment of Active Rheumatoid Arthritis With Leflunomide Compared With Placebo and Methotrexate. Arch Intern Med 1999;159:2542-50.

93. van der Heijde D, Klareskog L, Singh A, Tornero J, Melo-Gomes J, Codreanu C, et al. Patient reported outcomes in a trial of combination therapy with etanercept and methotrexate for rheumatoid arthritis: the TEMPO trial. Ann Rheum Dis 2006;65;328-34.

94. Burmester GR, Mariette X, Montecucco C, Monteagudo-Sáez I, Malaise M, Tzioufas AG, et al. Adalimumab alone and in combination with disease-modifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: the Research in Active Rheumatoid Arthritis (ReAct) trial. Ann Rheum Dis 2007;66;732-39.

31

95. van Riel PLCM, Taggart AJ, Sany J, Gaubitz M, Nab HW, Pedersen R, et al. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis 2006;65;1478-83.

96. O’Dell JR, Haire CE, Erikson N, Drymalski W, Palmer W, Eckhoff J, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996;334:1287-91.

97. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR, et al. American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2008;59:762-84.

32