ANTIKOAGULAN

ANTIKOAGULAN

Tromboemboli merupakan salah satu penyebab sakit dan kematian yang banyak terjadi. Kelainan sering menyertai penyakit lain misalnya gagal jantung, diabetes mellitus, varises vena dan kerusakan arteri.Faktor-faktor yang menimbulkan tromboemboli : trauma, kebiasaan merokok, kehamilan, atau obat-obat yang mengandung estrogen.Obat yang digunakan untuk mengatasi tromboemboli adalah obat yang mempengaruhi mekanisme pembekuan darah, yaitu : antikoagulan, antitrombotik, dan trombolitik.

Pembekuan darahProses pembekuan darah berlangsung melalui beberapa tahap:

1)      Aktivasi tromboplastin2)      Pembentukan trombin dari protrombin dan3)      Pembentukan fibrin dari fibrinogen.

Dalam proses ini diperlukan factor-faktor pembekuan darah dan dikenal ada 12 faktor pembekuan darah.Aktivasi tromboplastin, yang akan mengubah protrombin (factor II) menjadi trombin (factor IIa), melalui 2 mekanisme yaitu mekanisme ekstrinsik dan intrinsic (gambar).

Pada mekanisme ekstrinsik, tromboplastin jaringan (factor III, berasal dari jaringan rusak) akan bereaksi dengan factor VII yang dengan adanya kalsium (factor IV) akan mengaktifkan factor X. Faktor Xa bersama-sama factor V, ion kalsium dan fosfolipid trombosit akan mengubah protrombin menjadi trombin. Oleh pengaruh trombin, fibrinogen (factor I) akan diubah menjadi fibrin monomer (factor Ia) yang tidak stabil. Fibrin monomer, atas pengaruh factor XIIIa akan menjadi stabil dan resisten terhadap enzim proteolitik seperti plasmin.

Pada mekanisme intrinsik, semua factor yang diperlukan untuk pembekuan darah berada di dalam darah. Pembekuan dumulai bila factor Hageman (factor XII) kontak pada suatu permukaan yang bermuatan negatif, seperti kolagen subendotel pembuluh darah yang rusak. Kontak tersebut menyebabkan factor Hageman lebih peka terhadap aktivasi oleh kadar kecil kalikrein. Selanjutnya factor XIIa yang terbentuk akan mengaktivasi prekalikrein dan factor XI. Aktivasi prekalikrein oleh factor XIIa akan menghasilkan kalikrein yang selanjutnya akan mengaktifkan factor XII berikutnya. Aktivasi factor XI akan menghasilkan factor XI aktif, yang dengan adanya ion kalsium akan mengaktifkan factor IX. Kompleks tromboplastin jaringan (factor III), Ca ++ dan factor VII juga akan mengaktivasi factor IX pada mekanisme instriksik ini.Faktor IX aktif bersama-sama factor VIII, ion kalsium dan fosfolipid akan mengaktifkan factor X. Urutan mekanisme pembekuan darah selanjutnya sama seperti yang terjadi pada mekanisme ekstrinsik.

Antitrombin III (AT-III), suatu alfa-2 globulin plasma, pada kadar normal dan ikatannya dengan bentuk aktif factor-faktor pembeku darah dapat mempertahankan kecairan darah dan mencegah trombosis. Defisiensi AT-III dapat terjadi terjadi secara heriditer, setelah operasi, sirosis hepatis, sindrom nefrotik, trombosis akut, preparat kontrasepsi yang mengandung estrogen.Antikoagulan oral meningkatkan aktivitas AT-III, maka obat ini merupakan obat terpilih untuk penderita dengan gangguan heriditer tersebut.

Faktor-faktor untuk pembekuan darah

I FibrinogenII ProtrombinIII Tromboplastin jaringanIV Ca ++V Faktor labil, Proakselerin, Ac-globulinVII Faktor stabil, Prokonvertin, Akselerator konversi protrombin serum (SPCA)VIII Globulin antihemofilik (AHG), factor A antihemofilikIX Faktor Christmas, Komponen tromboplastin plasma (PTC), factor B antihemofilikX Faktor Stuart-ProwerXI Anteseden tromboplastin plasma (PTA), Faktor C antihemofilikXII Faktor HagemanXIII Faktor penstabil fibrin

Gambar : Proses Pembekuan Darah

Mekanisme intrinsic Mekanisme ekstrinsik

Kontak permukaan

Kalikrein III = Tromboplastin jaringan

XII XIIa Prekalikrein 

Ca ++ XIIa XIaXI XIa VII VII

Kalikrein 

Ca ++ VIIa VII

IX IXa Ca ++

VIII Ca ++

PL

1. Aktivasi tromboplastin X XaX

V

Ca ++ PL = Platelet phospholipid

2. Protrombin = II Trombin 

Fibrinogen = IFibrin

XIIIa

Fibrin (stabil)

Antikoagulan:Digunakan untuk mencegah pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa factor pembeku darahAntikoagulan digunakan untuk mengobati penyakit, mencegah pembekuan darah yang digunakan pada pemeriksaan laboratorium maupun transfusi darah.Antikoagulan dapat dibagi menjadi 3 kelompok :

1)      Heparin2)      Antikoagulan oral ;          derivat 4-hidroksikumarin misalnya dikumarol, natrium warfarin, kalium warfarin,

fenprokumon, asenokumarol, dan         derivat-derivat indan-1,3-dion misalnya : fenidion, difenadion, anisindion;3)      Antikoagulan yang bekerja dengan mengikat ion kalsium (salah satu factor pembeku darah)

HeparinMerupakansuatu mukopolisakarida yang mengandung sulfat. Zat ini disintesa didalam sel mast dan terutama banyak terdapat di paru.Heparin mempercepat pembentukan kompleks antitrombin III dengan beberapa factor pembekuan darah aktif terutama trombin dan factor Xa.Preparat heparin dengan BM < 6000 (rendah) mempunyai aktivitas anti Xa yang kuat dan sifat antitrombin yang sedang; sedangkan preparat heparin dengan BM > 25.000 (tinggi) mempunyai aktivitas antitrombin yang kuat dan aktivitas anti Xa yang sedang.Heparin dengan AT-III menginaktivasi factor pembekuan darah :

Dosis kecil : mencegah protrombin menjadi trombin (factor Xa) Dosis yang lebih besar : menginaktivasi trombin, mencegah perubahan fibrinogen

menjadi fibrin Juga mencegah terbentuknya bekuan fibrin yang stabil (factor XIIIa)

Pengaruh heparin terhadap hasil pemeriksaan darah :         Tidak mengubah hasil pemeriksaan rutin kimia darah         Mengubah bentuk eritrosit dan leukosit         Tidak dapat dilakukan uji fragilitas         Menghambat ikatan protein plasma dari obat-obat lipofilik seperti propranolol, kuinidin, fenitoin

dan digoksinEfek lain :

Menekan kecepatan sekresi aldosteron Menghambat activator fibrinolitik Menghambat penyembuhan luka Menekan imunitas selular. Mempercepat penyembuhan luka bakar.

Farmakokinetik:Heparin tidak diabsorpsi secara oral, karena itu diberikan secara SK atau IV. Suntikan IM dapat menyebabkan terjadinya hematom pada tempat suntikan.Heparin cepat dimetabolisme terutama di hati oleh enzim heparinase, sehingga cepat hilang dari sirkulasi. Metabolit inaktif diekskresi melalui urin. Heparin diekskresi dalam bentuk utuh melalui urin hanya bila digunakan dosis besar IV. Penderita emboli paru memerlukan dosis heparin yang lebih tinggi karena bersihan yang lebih cepat. Heparin tidak melalui plasenta dan tidak terdapat dalam air susu ibu. Efeknya tergantung variasi individu.

Dosis dan sediaan.Heparin tersedia sebagai larutan untuk pemakaian parenteral dengan kekuatan 1000-40.000 unit/ml, dan depot heparin dengan kekuatan 20.000-40.000 unit/ml.Pemberian IV biasanya dimulai dengan 5000 unit dan selanjutnya 5000-10.000 unit untuk tiap 4-6 jam, tergantung dari berat badan dan respons penderita. Untuk anak dimulai dengan 50 unit/kg BB dan selanjutnya 100 unit/kg BB tiap 4 jam.Pada infus IV, heparin 20.000-30.000 unit dilarutkan dalam 1 liter larutan glukosa 5 % atau NaCl 0,9 % dan diberikan dalam 24 jam. Untuk mempercepat timbulnya efek, dianjurkan menambahkan 5000 unit langsung ke dalam pipa infus sebelumnya.Secara SK; 10.000-20.000 unit, diikuti dengan 8.000-10.000 unit tiap 8 jam. Untuk mempercepat dianjurkan dimulai dengan IV, pemberian secara IM tidak dianjurkan karena sering terjadi hematom.

Efek samping dan intoksikasi.

1. Terjadi pendarahan; kejadian ini dapat dikurangi dengan :

Mengawasi/mengatur dosis Hindari pemakaian bersama obat yang mengandung aspirin Seleksi penderita Perhatikan kontraindikasi

2. resistensi atau toleransi pada tromboemboli akut3. hematuria atau pendarahan saluran cerna4. hematom.5. reaksi alergi atau hipersensitif :

menggigil, demam, urtikaria atau syok anafilaksis

6        mialgia, nyeri tulang dan osteoporosis (pada pemakaian jangka panjang).7        Nekrosis kulit terjadi pada tempat penyuntikan8        Perdarahan maternal, lahir mati dan lahir premature (pada penggunaan heparin pada masa

kehamilan).

Kontraindikasi.-          perdarahan -          tidak boleh diberikan selama atau setelah operasi mata, otak atau medulla spinal, dan penderita-

penderita yang mengalami fungsi lumbal atau anestesi blok.-          Peminum alcohol-          Wanita hamil-          Hipersensitif.

Indikasi.Berguna untuk pencegahan dan pengobatan tromboemboli baik pada arteri maupun pada vena.

Intoksikasi heparin.Protamin sulfat adalah suatu basa kuat yang dapat mengikat dan menginaktivasi heparin.

Antikoagulan oral:Untuk pembentukan factor II (protrombin), VII, IX dan X oleh hati, diperlukan vitamin K. Antikoagulan oral menghambat kerja vitamin K secara kompetitif, sehingga pembentukan factor-faktor tersebut dihambat. Kumarin juga dapat mempengaruhi transport vitamin K ke tempat kerjanya.Efeknya setelah 12-24 jam, yaitu setelah kadar factor-faktor tersebut menurun sampai suatu nilai tertentu. Dan perdarahn tidak dapat segera diatasi dengan vitamin K, tetapi diperlukan transfusi.

Faktor yang dapat mempengaruhi aktivitas.-          asupan vitamin K-          gangguan fungsi hati, lebih sensitive-          insufiensi ginjal, demam dan skorbut, memperpanjang masa kerja heparin.-          Pemakaian bersama kortikotropin dan kortikosteroid dapat menyebabkan perdarahan berat.-          banyaknya lemak dalam makanan dan -          interaksi dengan obat lain

Interaksi Obat.Pemakaian bersama obat lain dapat mengurangi respon maupun meningkatkan respon dari antikoagulan oral.

Obat yang mengurangi respon terhadap Antikoagulan oral

A      dengan menghambat absorpsi : griseofulvin.B       Dengan menginduksi enzim mikrosom hati : barbiturat, etklorvinol, glutetimid dan griseofulvinC       Dengan merangsang pembentukan factor pembekuan darah : vitamin K

Obat yang meningkatkan respons terhadap antikoagulan oral.A      Dengan menggeser antikoagulan dari ikatannya dengan plasma albumin: kloralhidrat, klofibrat,

asam mefenamat, fenilbutazon dan diazoksid.B       Dengan meningkatkan afinitas terhadap reseptor: d-tiroksinC       Dengan menghambat enzim mikrosom hati: kloramfenikol dan klofibratD      Dengan menghambat availabilitas vitamin K: steroid anabolic, klofibrat, d-tiroksin dan antibiotik

spectrum luasE       Dengan menghambat pembentukan factor pembekuan darah: steroid anabolic, glukagon,

kuinidin dan salisilatF        Dengan meningkatkan katabolisme factor pembekuan darah: steroid anabolic dan d-tiroksin.

Farmakokinetik.Dikumarol ; absorpsi lambat dan tidak sempurna.Warfarin ; absorpsi lebih cepat dan hampir sempurna dan dapat diberikan secara IM dan IV.Dalam darah hampir seluruhnya (dikumarol dan warfarin) terikat pada albumin plasma, dengan ikatan yang lemah dan mudah digeser oleh obat tertentu seperti fenilbutazon dan asam mefenamat. Ditumpuk terutama dalam paru,hati, limpa dan ginjal. Masa paruh warfarin 48 jam dan masa paruh dikumarol 10-30 jam.Untuk mencapai efek terapi, terdapat kelambatna waktu (lag) 12-24 jam setelah dicapai kadar puncak obat dalam plasma. Karena diperlukan waktu untuk mengosongkan factor-faktor pembekuan darah dalam sirkulasi.Dikumarol dan warfarin mengalami hidroksilasi oleh enzim retikuloendoplasma hati menjadi bentuk tidak aktif.Ekskresi dalam urin terutama dalam bentuk metabolit; difenadion dan anisindion dapat menyebabkan urin berwarna merah jingga. Bagian yang tidak diabsorpsi diekskresi melalui tinja.Kumarin dapat melewati sawar uri dan obat –obat ini juga disekresi ke dalam ASI.

Efek Nonterapi.

1. perdarahan:

    paling sering terjadi di selaput lendir, kulit, saluran cerna dan saluran kemih.

2. dikumarol dan warfarin dapat menyebabkan anoreksia, mual, muntah, lesi kulit berupa purpura dan urtikaria, alopesia, nekrosis kelenjar mama dan kulit; kadang-kadang jari kaki menjadi ungu.

3. fenprokumon dapat timbul diare, dermatitis4. asenokumarol dapat menyebabkan ulkus pada mulut dan gangguan saluran cerna5. fenindion dapat menyebabkan leukopenia, agranulositosis, demam, rash, ikterus,

hepatitis, diare, paralysis akomodasi, ulkus pada mulut, neuropati dan urin berwarna merah jingga

6. difenadion menyebabkan nausea dan7. anisidion menyebabkan urin berwarna jingga.

Kontraindikasi

1. penyakit-penyakit dengan kecenderungan perdarahan: diskrasia darah, ulkus saluran cerna, keguguran, operasi otak dan medulla spinalis, anestesi lumbal

2. defisiensi vitamin K, serta penyakit hati dan ginjal yang berat.3. alkoholisme4. pengobatan intensif dengan salisilat5. hipertensi berat dan tuberculosis aktif.6. wanita hamil7. penderita payah jantung; menjadi lebih sensitive terhadap antikoagulan.

Sediaan dan dosis.  Bishidroksikumarin (kumarin, dikumarin) pada hari pertama diberikan 200-300 mg dilanjutkan

dengan 25-200 mg pada hari-hari berikutnya tergantung dari respons terapeutik.  Natrium warfarin; dosis awal 40-60 mg, dosis penunjang 2-15 mg/hari atau

Dosis awal 10-15 mg/hari dan dosis penunjang 2-15 mg/hari  Fenprokumon; hari pertama 21 mg. hari kedua 9 mg, dosis penunjang 0,5-6 mg/hari  Fenindion; dosis awal 300 mg (tunggal atau berbagi), hari kedua 200 mg, dan berikutnya 100

mg/hari sampai dicapai depresi protrombin yang relatif stabil. Dosis penunjang 50-150 mg/hari pagi dan malam hari.

  Anisindion, hari pertama 300 mg, hari kedua 200 mg dan hari ketiga 100 mg dosis penunjang 25-250 mg/hari

Antikoagulan Pengikat ion KalsiumNatrium sitrat, mengikat kalsium menjasi kalsium nitrat.

Asam oksalat dan senyawa oksalatNatrium edetat, mengikat kalsium menjadi kompleks.

AntitrombotikAdalah suatu obat yang dapat menghambat agregasi trombosit sehingga menyebabkan terhambatnya pembentukan thrombus. Aspirin, sulfinpirazon, dipiridamol dan dekstran.

TrombolitikAdalah zat yang bersifat proteolitik yang dapat melarutkan thrombus dan emboli yang sudah terbentuk. Termasuk obat ini adalah urokinase dan streptokinase, yang merupakan activator plasminogen. Mengaktifkan plasminogen menjadi plasminyang bersifat fibrinolitik dan trombolitik. Pemberian dengan cara IV dalam waktu 12-14 jam sejak terbentuknya thrombus dan emboli.Merupakan obat terpilih untuk pengobatan emboli paru dan trombosis vena.Streptokinase berasal dari Steptococcus C-hemolyticus.Urokinase diisolasi dari urin manusia.

HemostatikAdalah zat atau obat yang digunakan untuk menghentikan perdarahan.Perdarahan dapat disebabkan oleh defisiensi satu factor pembekuan darah. Perdarahan dapat dihentikan dengan memberikan obat yang dapat meningkatkan pembentukan factor-faktor pembekuan darah misalnya vitamin K, asam aminokaproat.

1.      Hemostatik locala)      Absorbable Hemostatics; menghentikan perdarahan dengan pembentukan suatu bekuan buatan

atau memberikan jaringan serat-serat yang mempermudah pembekuan bila diletakkan langsung pada permukaan yang berdarah.Hemostatik golongan ini berguna untuk mengatasi perdarhan yang berasal dari pembuluh darah yang kecil saja, misalnya kapiler.

Misalnya: spons gelatin, oksisel (selulosa oksida) dan busa fibrin insani

b)      Astringen; zat ini bekerja local dengan mengendapkan protein darah sehingga perdarahan dapat dihentikan. Untuk perdarahan kapiler. Misalnya feri klorida, nitras argenti, asam tanat.

c)      Koagulan; obat ini bekerja dengan dua cara yaitu dengan mempercepat perubahan protrombin menjadi trombin dan secara langsung menggumpalkan fibrinogen.Aktivator protrombin; dibuat antara alin dari jaringan otak dan beberapa racun ular.Trombin; tersedia dalam bentuk bubuk atau larutan untuk penggunaan local. Sediaan ini tidak boleh disuntikkan IV, sebab segera menimbulkan pembekuan dengan bahaya emboli.

d)     VosokontriktorEpinefrin dan norepinefrin; berefek vasokontriksi, penggunaan dengan cara dioleskan.

Vasopresin;

2. Hemostatik Sistemik.

Dengan memberikan factor pembeku darah melalui transfusi darah.

a)      Faktor antihemofilik (factor VIII) dan cryoprecipitated Antihemophilic factor.

Kedua zat ini bermanfaat untuk mencegah atau mengatasi perdarahan pada penderita hemofilia A (defisiensi factor VIII yang sifatnya heriditer) dan pada penderita yang darahnya mengandung inhibitor factor VIII.

b)     Kompleks Faktor IXSediaan ini mengandung factor II, VII, IX dan X, serta sejumlah kecil protein plasma lain.

c)      Human Fibrinogen

d)     Vitamin KMerangsang pembentukan factor-faktor pembekuan darah

e)      Asam AminokaproatMerupakan competitive inhibitor dari activator plasminogen dan penghambat plasmin. Plasmin sendiri berperan menghancurkan fibrinogen, fibrin dan factor pembekuan darah lain.

Diabsorpsi dengan baik pada pemberian oral dan juga dapat diberikan IV. Obat ini diekskresi dengan cepat melalui urin, sebagian besar dalam bentuk asal.Digunakan untuk mengatasi hematuria yang berasal dari kandung kemih, prostat atau uretra.

f)       Asam TraneksamatObat ini mempunyai indikasi dan mekanisme kerja yang sama dengan asam aminokaproat tetapi 10 kali lebih potent dengan efek samping yang lebih sedikit.Cepat diserap dari saluran cerna.

g)      Lain-lain:  Karbazokrom salisilat

Dapat memperbaiki permiabilitas kapiler, dosis 5-10 mg secara IM atau peroral tiap 2 jam.  Karbozokrom sodium sulfonat ADONA ®

Penggunaan sama dengan Karbazokrom salisilat, dosis 30 mg tiap 2-4 jam IM atau 10-50 mg IV beberapa kali per hari.

  Desmopresin.