Prof Dr dr I Gde Raka Widiana SpPD, KGH, FINASIM

LitBang FK UNUD /RSUP Sanglah Denpasar

Analisis dengan luarandata biner

Dasar-Dasar dan Aplikasi Biostatistika Klinik

• Biostatistik bertujuan • 1) meng-estimasi kuatnya hubungan atau besarnya

perbedaan (besarnya efek); • 2) melakukan uji kemaknaan statistik (inferensi),

menarik kesimpulan mengenai populasi dari mana sampel itu diambil, dengan memperhitungkan pengaruh peluang akibat variasi sampel (probabilitas), dan

• 3) mengontrol pengaruh variabel penggangu terhadap besar efek (estimasi) dan inferensi.

Prinsip dasar

• 1) sampel adalah individu yang diobservasi dan dilakukan pengukuran mengenai karakteristiknya (variabel);

• 2) populasi adalah kelompok individu yang lebih besar, dari mana sampel itu diambil, dan dimana fenomena yang terjadi ingin diketahui;

• 3) distribusi frekuensi (dalam bentuk grafik), menggambarkan distribusi sampel yang dipakai penduga distribusi populasidari mana sampel itu diambil.

• Distribusi frekuensi sampel dapat dipakai memperkirakan tingkat representasi sampel terhadap populasi.

• Beberapa uji statistik secara kuantitatif dapat memperkirakan kualitas representasi sampel.

• Pada variabel kontinyu, kualitas data ini ditentukan dengan mengukur parameter gravitasi sentral (rerata atau median) dan penyebaran atau dispersi data (simpang baku atau kuartil), yakni seberapa jauh data individual berada dari posisi gravitasi sentral.

Pertimbangan memilih uji statistik yang spesifik

• 1) fungsi variabel yakni, apakah independen dan dependen atau variabel pengganggu potensial Hal ini dapat dilihat pada struktur hipotesis. Kebanyakan hipotesis mengandung satu variabel dependen dan satu atau beberapa variabel independen,

• 2) dan tipe atau sekala variabel.

Alur pemilihan uji statistik

• 1)tentukan variabel dependen (umumnya satu variabel dependen);

• 2) tentukan jumlah variabel independen: • a) bila tidak ada variabel independen, statistik

yang dipakai adalah analisis univariat (deskriptif); b) bila ada satu variabel independen, statistik yang dipakai adalah analisis bivariat, dan

• c) bila ada lebih dari satu variabel independen, statistik yang dipakai adalah analisis multivariat.

• Untuk rancang penelitian tidak berpasangan (alur 3.a.2), pertama harus ditentukan apakah variabel dependen tidak dipengaruhi waktu (alur 3.a.1.1), atau dipengaruhi waktu (alur 3.a.1.2) dimana bertambahnya waktu observasi akan meningkatkan probabilitas munculnya outcome.

• Kuatnya hubungan antara variabel independen dan dependen untuk alur 3.a.1.1 dinyatakan dengan beda proporsi atau rasio proporsi (rasio prevalensi).

• Demikian juga kuatnya hubungan antara variabel independen dan dependen untuk alur 3.a.1.2 dinyatakan dengan beda proporsi atau rasio proporsi (risiko relatif).

• Uji statistik untuk beda proporsi dan rasio proporsi adalah sama, namun penafsiran hasil kemaknaan statistik untuk beda proporsi = 0 yang dinyatakan dengan hipotesis nol, namun rasio proporsi =1 yang dinyatakan dengan hipotesis nol, artinya bila A sama dengan B, maka selisih (beda) A-B =0 dan rasio A/B =1.

• Uji statistik untuk beda atau rasio proporsi adalah Khai kuadrat, Mantel Haenszel, atau normal approximation.

Tujuan analisis multivariat :• 1) mengetahui hubungan antara variabel dependen dan variabel

independen dengan mengontrol atau melakukan adjustment efek variabel lainnya (variabel kontrol). Dengan cara ini pengaruh variabel kontrol atau variabel pengganggu potensial dapat dekendalikan;

• 2) melakukan uji kemaknaan statistik sekaligus pada beberapa variabel dengan mempertahankan tingkat kemaknaan (α) sebagai kesalahan tipe 1. Caranya adalah melakukan uji hipotesis nol omnibus, yaitu melakukan analisis hubungan antara veriabel dependen dan semua variabel independen sekaligus sebagai suatu kesatuan variabel independen. Namun dengan cara ini tidak diketahui hubungan antara variabel dependen dengan masing-masing variabel independen, dan

• 3) membandingkan kemampuan dua atau lebih variabel independen secara tersendiri untuk mengestimasi nilai variabel independen.

Skenario• Kita ingin membandingkan prevalensi penyakit ginjal kronik

antara pasien dengan riwayat hipertensi dan tanpa riwayat hipertensi. Pada kasus ini, riwayat hipertensi adalah variabel independen dan penyakit ginjal kronik adalah variabel dependen. Selanjutnya kita ingin mengontrol efek variabel pengganggu potensial dari proteinuria.

• Untuk tujuan tersebut, kita akan memasukkan variabel independen nominal lainnya: proteinuria dan non-proteinuria. Bila ada dua atau lebih variabel independen dalam set data, semuanya nominal atau data yang dikonversi menjadi nominal, maka pendekatan umum yang dapat dilakukan untuk meng-adjust variabel independen pengganggu adalah dengan cara melakukan analisis stratifikasi.

Caranya

• membagi kelompok hipertensi-non hipertensi menjadi sub-kelompok proteinuria-non proteinuria dalam masing-masing kelompok.

• Dalam masing-masing sub-kelompok (proteinuria dan non proteinuria), dihitung estimasi stratum (misalnya odds ratio stratum), kemudian dikombinasi dengan uji statistik tertentu, menjadi estimasi gabungan (misalnya combined odds ratio).

• Dengan cara ini dapat diketahui seberapa besar pengaruh odds ratio stratum terhadap combined odds ratio. Hasil akhir estimasi gabungan adalah hasil pengendalian (adjustment atau strandarisasi) dari estimasi (effect size) gabungan semua strata terhadap efek variabel pengganggu yang telah dikontrol.

Dalam kaitan waktu, uji multivariat ini dapat dibagi menjadi

• apakah variabel dependen: • 1) dipengaruhi oleh waktu (misalnya kohort,

ada follow-up) dan • 2) tidak dipengaruhi oleh waktu (misalnya uji

kasus-kontrol, tidak ada follow-up).

Bila variabel dependen dipengaruhi oleh waktu

• apakah besar kelompok yang dibandingkan dari satu waktu ke waktu lainnya (insiden) selama periode pengamatan berbeda-beda. pengaruh waktu terhadap outcome ini, dikenal istilah “kasus per person-year”, risiko (proporsi subyek yang mengalami penyakit selama periode follow-up spesifik , yakni probabilitas kumulatif terjadinya penyakit).

• risiko penyakit selama periode follow-up adalah metode life-table analysis dengan periode follow-up tertentu misalnya interval 1 tahun. Setiap observasi interval 1 tahun, data dapat distratifikasi berdasar katagori variabel pengganggu (misalnya kelompok umur).

• Kesintasan kumulatif (cumulative survival) adalah 1 minus cummulative probability luaran (kematian atau penyakit) merupakan cara lain untuk memahami aspek klinik dari life-table analysis ini, dihitung dengan menggabungkan adjusted probability dari subyek yang masih hidup selama periode follow-up.

Bila variabel independen adalah berskala kontinyu dan nominal

• variabel dependen nominal, dipengaruhi waktu. analisis multivariat regresi Cox, dimana gabungan variabel independen dan interaksinya dipakai mengestimasi angka insiden penyakit.

Model Regresi Logistik

• koefisien regresi dapat dikonversi menjadi odds ratio.

• Persamaan regresi, koefisien regresi (b atau beta, merupakan konversi logaritmik berbasis e (bilangan natural) dari koefisien regresi linier.

• Definisi odds adalah jumlah pasien yang berpenyakit dibandingkan pasien tanpa penyakit, sedangkan odds ratio adalah rasio dari jumlah pasien yang berpenyakit dibandingkan pasien tanpa penyakit antara kelompok dengan faktor risiko dan kelopok tanpa faktor risiko.

• Untuk mengubah koefisien regresi ini menjadi odds ratio perlu meng-eksponensial-kan b yakni pangkat dari bilangan e tersebut, dimana odds ratio (OR) = eb

• Untuk memahami prinsip ini harus diketahui dulu makna OR ini terhadap perubahan outcome oleh faktor risiko yang bersangkutan. Misalnya koefisien regresi 0,4 untuk risiko strok oleh hipertensi, berarti OR (pasien hipertensi dibandingkan tanpa hipertensi)= e0,4 =1,5

• odds strok adalah 1,5 kali lebih tinggi pada pasien hipertensi dibandingkan tanpa hipertensi.

Untuk variabel prediktor katagorikal

• Contoh: status sosial ekonomi (SSE) dengan skor skala 1 (kaya) sampai dengan 5 (miskin), dalam hal ini koefisien regresi menunjukkan hubungan dari peningkatan satu unit faktor prediktor (skor SSE) terhadap luaran (strok).

• Misalnya koefisien regresi SSE terhadap strok = 0,2, hal ini menunjukkan OR per unit peningkatan skor SSE = =1,25, artinya setiap unit peningkatan skor SSE berkaitan dengan meningkatnya 25% odds strok, atau (1,25-1=+ 0,25, atau +25%).

Untuk variabel kontinyu• misalnya hubungan antar tekanan darah diastolik (TDD) dan strok dengan

koefisien regresi 0,01, menunjukkan bahwa odds ratio per 1 mm Hg penigkatan TDD = e0,01 = 1,01.

• Dengan demikian setiap 1 mm Hg peningkatan TDD berkaitan dengan meningkatnya 1% odds strok.

• Secara klinis peningkatan 1 mm Hg tekanan TDD kurang memiliki arti penting, namun, bila dikonversi menjadi 20 mm Hg efek TDD ini menjadi lebih nyata.

• Dengan demikian OR per 20 mm Hg peningkatan TDD = e20X0,01= e0,2=1,22. • Maka, setiap peningkatan 20 mm Hg TDD berkaitan dengan 22%

meningkatnya odds strok. Nilai negatif dari OR menunjukkan menurunnya risiko atau faktor protektif.

• Misalnya koefisien regresi pengguna aspirin terhadap risiko strok =-0,4 , dengan demikian OR pengguna aspirin = e-0,4=0,7. Artinya penggunaan aspirin berkaitan dengan menurunnya odds strok sebesar 30% atau (0,7-1=-0,3 atau -30%).

Effect size• Pada studi kohort, risiko luaran pada kelompok yang memiliki faktor

risiko positif jumlah dengan luaran posif/ jumlah seluruh sampel, adalah r1/n1. Demikian, juga risiko luaran pada kelompok yang memiliki faktor risiko negatif adalah r2/n2. Dengan demikian, risiko relatif = Beda risiko atau absolute risk reduction (ARR)= r1/n1 - r2/n2; NNT (number needed to treat) = 1/ARR = 1/ r1/n1 - r2/n2.

• Nilai ini sama dengan rasio prevalensi pada studi potong lintang, dimana, rasio prevalensi= , dimana prevalensi total=. Beda prevalensi= r1/n1 - r2/n2;

• Odds luaran pada kelompok yang memiliki faktor risiko positif jumlah dengan luaran posif/ jumlah luaran negatif, adalah r1/ n1-r1. Dengan demikian, juga odds luaran pada kelompok yang memiliki faktor risiko negatif adalah r2/ n2-r2 . Dengan demikian,odds ratio adalah :

Interval kepercayaan (OR)IK = estimate ± zα X SE (standard error), atau

batas bawah IK 95% untuk OR = eb-1,96XSE

batas atas IK 95% untuk OR = eb+1,96XSE

Contoh, bila b = 0,4, dan SE = 0,15. MakaOR = =1,5 dengan batas bawah IK 95% untuk OR = e0,4-1,96X0,15

dan batas atas IK 95% untuk OR = e0,4+1,96X0,15

, maka batas bawah IK 95% untuk OR = 1,1 dan batas atas IK 95% untuk OR =2,0

Untuk meyakinkan kebenaran perhitungan IK 95% ini, maka hasil perkalian antara batas bawah IK 95% untuk OR dan batas atas IK 95% untuk OR sama dengan OR kwadrat. Dengan contoh di atas,OR2 = batas bawah IK 95% untuk OR X batas atas IK 95% untuk OR, maka: 1,52 = 1,1 X 2,0.

Analisis regresi logistik multivariat

• dinyatakan dengan persamaan linier sebagai berikut

• ln(px/qx)=β0+ β1x1+ β2x2+…. βpxp, (model logit atau model logistik)

• px/qx adalah odds untuk sejumlah p covariat

• qx=1-px

Konversi odds menjadi risk (probabiliti)

Koefisien terstandarisasi menyatakan pengaruh variabel independen terhadap dependen dimana variansi sampel diperhitungkan. Bila nilai exponenberbasis bilangan natural (e) atau exp adalah kebalikan dari nilai logaritmik berbasis bilangan natural (e) atau ln,maka persamaan di atasdapat dikonversi menjadi

px/qx=exp(β0+ β1x1+ β2x2+…. βpxp)

persamaan diatas juga dapat dikonversi menjadi risiko (probabilitas) penyakit (px), dengan demikian:

px= 1/[1+exp(β0+ β1x1+ β2x2+…. βpxp)

px adalah probabilitas penyakit pada sejumlah x variabel (x1, x2,…. xp), dimana variabel x1 , ….xp adalah faktor risiko potensial atau atau variabel pengganggu (confounder), dimana variabel dependen (penyakit =1; tanpa penyakit=0)

Terima Kasih