transduksi sinyal pada tingkat sel

TRANSDUKSI SINYAL

PADA TINGKAT SEL

Asmarinah

Departemen Biologi Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia

Tranduksi sinyalAdalah proses perubahan bentuk sinyal yang berurutan, dari sinyal ekstraseluler sampai respon dalam komunikasi antar sel

Tujuan:

Untuk berlangsungnya komunikasi antar sel, yaitu

-Bagaimana sel memahami keadaan sekitar

-Bagaimana sel bereaksi terhadap keadaan sekitar

Transduksi sinyal dari molekul sinyal sampai respon pada sel

Bentuk proses pemberian sinyal antar sel

1. Endokrin

Molekul sinyal : Hormon

Mediator sinyal: Peredaran darah

Jarak ke sel target jauh (ke seluruh tubuh)

Contoh: Adrenalin

Kortisol

Estradiol

Glukagon

Insulin

Testosteron

Tirosin

2. Parakrin

Molekul sinyal : Lokal mediator

Mediator sinyal: Medium ekstraseluler

Jarak ke sel target dekat (sekitar sel)

Contoh: EGF (Epidermale Growth Factor)

PDGF (Platelet-derived Growth Factor)

NGF (Nerve Growth Factor)

Histamin

Gas NO

3. Sinapsis

Molekul sinyal : Neurotransmiter

Mediator sinyal: Axon

Jarak ke sel target jauh (ke seluruh tubuh)

Contoh: Asetilkolin

GABA (Gama-Amino Bitric Acid)

4. Adanya kontak antar sel

Molekul sinyal : molekul signal yang

tergantung adanya kontak

Mediator sinyal: kontak langsung dengan

membran plasma

Jarak ke sel target paling dekat

Contoh: Protein delta (dalam perkembangan

embrio)

Protein dalam respon imun

5. Autokrin

Suatu sel mensekresikan molekul, dan molekul tersebut bekerja/berpengaruh terhadap sel itu sendiri atau sel-sel lain yang sejenis.

Molekul sinyal yang sama, pada sel yang berbeda akan memberikan respon yang berbeda

Contoh: Asetilkolin

Kombinasi molekul sinyal yang berbeda, yang diterima oleh suatu sel, akan memberikan respon yang berbeda

Untuk dapat menimbulkan respon, molekul sinyal ekstraseluler

mengikat reseptor yang spesifik pada sel

Ada 2 jenis reseptor

1. Reseptor permukaan sel

- tersisip dalam membran plasma

- untuk molekul sinyal hidrofilik, yang besar

2. Reseptor intraseluler

- terdapat di dalam sel

- untuk molekul signal hidrofobik, yang kecil

- merupakan protein regulator yang mengaktifkan gen

- Contoh molekul sinyal: hormon steroid, hormon tiroid,

retinoids, vitamnin D, dll

2 Jenis Reseptor pada Sel

Molekul sinyal yang hidrofobik dan kecil, selain dapat mengikat reseptor intraseluler, juga dapat mengikat enzim di dalam sel,

Misalnya: gas NO, diikat oleh enzim guanil siklase di sel otot

Selanjutnya, enzim mengubah GTP menjadi cGMP untuk

relaksasi otat

Satu molekul signal mempunyai reseptor yang berbeda pada sel yang berbeda

Contoh: Asetilkolin, di sel otot muskel mengikat reseptor permukaan sel

di sel otot jantung mengikat reseptor intraseluler

Transduksi sinyal pada tingkat selMelalui:

-Reseptor permukaan sel:

* Ion channel-linked receptor

* G protein-linked receptor

* Enzyme-linked receptor

-Reseptor intraseluler

Reseptor permukaan sel

Molekul sinyal ekstraseluler menimbulkan perubahan pada reseptor, tanpa harus masuk ke dalam sel.

Ada 3 klas reseptor permukaan sel:

A. Reseptor yang mengikat ion kanal (Ionotropic Receptor)

Sinyal + Reseptor

Kanal terbuka

Masuk dan keluarnya ion

pengaruh yang bersifat elektris

B. Reseptor yang mengikat “GTP-binding Protein” (G-Protein)

Sinyal/ligan + Reseptor mengikat G-protein

aktifasi G-protein

Aktifasi enzim Aktifasi kanal ion

Perubahan konsentrasi mediator intraseluler

Perubahan permeabilitas ion pada membran plasma

C. Reseptor yang mengikat enzim (Enzym-linked receptor)

Sinyal/ligan + reseptor mengikat enzim

Aktifasi unit katalitik dari bagian ujung reseptor, yang berbeda di dalam sel

Proses “signaling” melalui reseptor yang mengikat G-protein

-terbesar dari reseptor pemukaan sel

-Ditemukan pada semua eukariota

-Memperantarai respon dari banyak molekul sinyal, seperti hormon,

neurotransmitter, lokal mediator.

-strukturnya: protein transmembran yang membentuk 7 lipatan

(seven-pass transmembrane protein)

- Mengikat trimerik G-protein (GTP-binding protein)

G-protein (“GTP-binding protein”)

-Terdiri dari 3 sub unit: α, ß, dan γ

- Dalam keadaan tidak ada stimulasi dari molekul sinyal:

Reseptor dan G-protein tidak aktif tidak ada kontak antar keduanya

- Ketika ada molekul sinyal

kontak antara reseptor dan G-protein

GDP pada subunit α diganti oleh GTP

terjadi disosiasi antara subunit α dan ßγ

subunit α dan ßγ menjadi aktif mengatur aktifitas target protein di

membran plasma

Lamanya ikatan subunit-subunit tsb pada target protein menentukan

kuat/lemahnya pengaruh molekul sinyal pada sel tsb.

G protein-linked receptorA.Ketika tidak ada

stimulus, reseptor dan G protein inaktif dan terpisah

B.Ketika signal ekstraseluler terikat dgn reseptor, terjadi perubahan konformasi pada reseptor; G protein terikat reseptor

C.Perubahan pada α-subunit menyebabkan GDP digantikan oleh GTP, selanjutnya menyebabkan α-subunit terpisah dari βγ-subunit

Target molekul dari G-protein

1. Kanal ion

Contoh: Asetilkolin menyebabkan disosiasi α dan ßγ

aktif

Mengikat kanal

Kanal terbuka

2. Enzim yang terikat pada membran plasma

a. Adenil siklase

merubah ATP cAMP

cAMP- molekul sinyal intraseluler yang berperan sebagai mediator sinyal- molekul yang larut dalam air, membawa sinyal dari membran dalam sitoplasma ke inti sel atau bagian lain di dalam sel

- cepat di sintesis dan di degradasi

ATP cAMP AMPsintesis degradasi

Adenil siklase phophodiesterase

Mekanisme transduksi sinyal yang diperantarai oleh cAMP

sebagai meditor sinyal

Protein kinase A inaktif

Protein kinase A aktif

cAMP

3 grup G protein:

PKA aktif:

•Mengaktifkan protein pengatur transkripsi gen, sehingga terjadi transkripsi gen tertentu

•Memfosforilasi glykogen menjadi glukosa

cAMP akan memfosforilasi substrat tertentu, tergantung tipe selnya, sehingga setiap sel mempunyai respon yang berbeda

Contoh:

Adrenalin, di jantung: peningkatan frekuensi & kontraksi otot jantung

di otot muskel: pemecahan glikogen

di jaringan lemak: pemecahan lemak

b. Fosfolipase C

akan merubah Inositolfosfolipid menjadi:

- Inositol trifosfat (IP3), berfungsi membuka kanal Ca 2+ pada membran Retikulum Endoplasma (RE), sehingga terjadi peningkatan konsentrasi ion Ca 2+ di sitoplasma.

- Diacylglycerin (DAG), akan megaktifasi protein kinase C (PKC) untuk variasi respon

Mekanisme transduksi sinyal yang diperantarai oleh Inositol Fosfolipid

Ca 2+

-mempunyai peran yang penting dan universal di dalam sel

- peningkatan konsentrasinya merupakan respon sel terhadap berbagai molekul signal, antara lain:

* di sel telur: menginisiasi perkembangan embrio

* di sel otot: menginduksi kontraksi otot

* di sel saraf: menstimulasi sekresi neurotransmitter

Reseptor yang mengikat enzim

-biasanya, molekul signal ekstraseluler yang diperantarainya berguna untuk mendukung pertumbuhan dan pembelahan sel, diferensiasi sel dan pertahan hidup disebut sgb faktor pertumbuhan

Abnormalitas pada proses ”signaling” menggunakan reseptor tipe ini gangguan pertumbuhan dan pembelahan sel kanker

2 atau lebih untaian reseptor bergabung membentuk dimer atau oligomer.

- Pada beberapa kasus, pengikatan ligan pada reseptornya menginduksi oligomerisasi, pada kasus lain oligomerisasi terjadi sebelum pengikatan ligan ligan menyebabkan reorientasi untaian reseptor di dalam membran

Receptor tyrosine kinases-Paling banyak jenisnya

-Protein sinyal ekstraseluler yg bekerja melalui reseptor ini bervariasi, spt growth factor dan hormon

Reseptor intraseluler-merupakan protein regulator yang mengaktifkan ge

- Contoh molekul sinyal: hormon steroid, hormon tiroid,

retinoids, vitamnin D, dll

BEBERAPA KELAINAN AKIBAT ADANYA GANGGUAN DALAM TRANSDUKSI SINYAL PADA SEL

• Akibat gangguan pada reseptor

Contoh:

1.“Androgen insensitivity syndrom” (AIS)

Akibat adanya mutasi pada gen reseptor androgen (RA) reseptor androgen tidak berfungsi jaringan yang menjadi target hormon androgen (testis) tidak berfungsi hipogonadism

2. Disgenesis ovarium

Akibat adanya mutasi pada reseptor FSH (Folicle Stimulating Hormone) reseptor FSH inaktif ovarium tidak berkembang baik

Kepustakaan:Albert et.al.,2008. Molecular Biology of the Cell.

5th ed.

Mayorga et al., 2000. Ovarian response to Follicle-

Stimulating Hormone (FSH) stimulation

depends on the FSH receptor genotype. J clin

Endocrinol Metab 85:3365-3369.

Seshagiri PB. 2001. Molecular insight into the

cause of male infertility. J BioSci 26(suppl):

429-435