katabolism prot n a amino 2013

Katabolisme Protein danAsam Amino

Katabolisme Protein danAsam Amino

Dr. Heni Yohandini, MSi

Degradasi protein diet

Lambung Pepsinogen →pepsin Menyerang ik peptida residu aaaromatik, leusin, dan metionin

Getahpankreas(usus halus)

kimotripsinogen→kimotripsin

tripsinogen →tripsin

ProkarboksipeptidaseA&B →karboksipeptidaseA&B

Ik peptida residu aa aromatikyang mengandung karboksil

Ik peptida dari gugus karboksilresidu arginin dan lisisn

A: semua ik peptida terminal CB: residu arginin atau lisin terminalC

2

Getahpankreas(usus halus)

kimotripsinogen→kimotripsin

tripsinogen →tripsin

ProkarboksipeptidaseA&B →karboksipeptidaseA&B

Ik peptida residu aa aromatikyang mengandung karboksil

Ik peptida dari gugus karboksilresidu arginin dan lisisn

A: semua ik peptida terminal CB: residu arginin atau lisin terminalC

Mukosausus

Peptidase Degradasi sempurna

Asam Amino

Aspek Penting• Menggambarkan cara nitrogen dari asam

amino diubah menjadi urea• Pada orang dewasa normal, asupan

nitrogen seimbang dengan nitrogen yangdiekskresikan.

• Keseimbangan nitrogen positif: nitrogenyang diasup melebihi nitrogen yangdiekskresikan, terjadi pada masapertumbuhan dan kehamilan.

• keseimbangan nitrogen negatif: nitrogenyang dikeluarkan melebihi yang diasup,dapat terjadi setelah pembedahan, kankertahap lanjut, kwashiorkor atau marasmus.

• Menggambarkan cara nitrogen dari asamamino diubah menjadi urea

• Pada orang dewasa normal, asupannitrogen seimbang dengan nitrogen yangdiekskresikan.

• Keseimbangan nitrogen positif: nitrogenyang diasup melebihi nitrogen yangdiekskresikan, terjadi pada masapertumbuhan dan kehamilan.

• keseimbangan nitrogen negatif: nitrogenyang dikeluarkan melebihi yang diasup,dapat terjadi setelah pembedahan, kankertahap lanjut, kwashiorkor atau marasmus.

Aspek Penting• Amonia, yang terutama berasal dari

nitrogen α-amino asam amino, sangattoksik, jaringan mengubah amonia menjadinitrogen amida glutamin yang non toksik.

• Deaminasi glutamin selanjutnya (di liver)membebaskan amonia, yang kemudiandiubah menjadi urea yang non toksik.

• Jika fungsi liver terganggu, seperti padasirosis atau hepatitis, peningkatan kadaramonia darah menimbulkan tanda dangejala klinis.

• Amonia, yang terutama berasal darinitrogen α-amino asam amino, sangattoksik, jaringan mengubah amonia menjadinitrogen amida glutamin yang non toksik.

• Deaminasi glutamin selanjutnya (di liver)membebaskan amonia, yang kemudiandiubah menjadi urea yang non toksik.

• Jika fungsi liver terganggu, seperti padasirosis atau hepatitis, peningkatan kadaramonia darah menimbulkan tanda dangejala klinis.

Pergantian Protein

• Setiap hari, manusia mengganti 1–2%total protein tubuhnya, terutamaprotein otot.

• Laju degradasi protein yang tinggiterjadi di jaringan yang mengalamitata-ulang struktur, seperti jaringanuterus selama kehamilan, jaringanekor kecebong selama metamorfosis,atau otot rangka saat kelaparan.

• Setiap hari, manusia mengganti 1–2%total protein tubuhnya, terutamaprotein otot.

• Laju degradasi protein yang tinggiterjadi di jaringan yang mengalamitata-ulang struktur, seperti jaringanuterus selama kehamilan, jaringanekor kecebong selama metamorfosis,atau otot rangka saat kelaparan.

• Sekitar 75% asam amino yangdibebaskan tsb digunakan kembali.Kelebihan nitrogen membentuk urea.

• Karena kelebihan asam amino tidakdisimpan, asam-asam amino yangtidak segera digunakan membentukprotein baru akan segera diuraikanmenjadi intermediet amfibolik.

Pergantian Protein

• Sekitar 75% asam amino yangdibebaskan tsb digunakan kembali.Kelebihan nitrogen membentuk urea.

• Karena kelebihan asam amino tidakdisimpan, asam-asam amino yangtidak segera digunakan membentukprotein baru akan segera diuraikanmenjadi intermediet amfibolik.

PROTEASE & PEPTIDASE MENDEGRADASIPROTEIN MENJADI AMINO ACIDS

• Kerentanan protein terhadapdegradasi dinyatakan sebagai waktuparuhnya (t1/2).

• Waktu paruh protein liver berkisarantara di bawah 30 menit sampailebih dari 150 jam.

• Enzim “penjaga" memiliki nilai t1/2 lebihdari 100 jam, sedangkan enzimregulatorik kunci 0,5–2 jam.

• Kerentanan protein terhadapdegradasi dinyatakan sebagai waktuparuhnya (t1/2).

• Waktu paruh protein liver berkisarantara di bawah 30 menit sampailebih dari 150 jam.

• Enzim “penjaga" memiliki nilai t1/2 lebihdari 100 jam, sedangkan enzimregulatorik kunci 0,5–2 jam.

Waktu paruh beberapa protein lain:• Protein yang disekresikan (seperti

antibodi, protease, hormon, dll) halflife-nya rendah (orde dalam jam)

• Hemoglobin dan eritrosit lebih lama(orde dalam bulan)

• Protein struktural (seperti histon) tahanlama

• Protein pada lensa mata (kristalin)stabil

Waktu paruh beberapa protein lain:• Protein yang disekresikan (seperti

antibodi, protease, hormon, dll) halflife-nya rendah (orde dalam jam)

• Hemoglobin dan eritrosit lebih lama(orde dalam bulan)

• Protein struktural (seperti histon) tahanlama

• Protein pada lensa mata (kristalin)stabil

• Urutan PEST, daerah kaya akan prolin (P),glutamat (E), serin (S), dan treonin (T), menjaditarget banyak protein untuk didegradasicepat.

• Peptida yang dihasilkan kemudiandidegradasi menjadi asam amino olehendopeptidase yang memotong ikataninternal

• Aminopeptidase dan karboksipeptidasemelepaskan asam amino secara berurutmasing-masing dari ujung amino dan karboksil.

• Urutan PEST, daerah kaya akan prolin (P),glutamat (E), serin (S), dan treonin (T), menjaditarget banyak protein untuk didegradasicepat.

• Peptida yang dihasilkan kemudiandidegradasi menjadi asam amino olehendopeptidase yang memotong ikataninternal

• Aminopeptidase dan karboksipeptidasemelepaskan asam amino secara berurutmasing-masing dari ujung amino dan karboksil.

• Protein-protein ekstrasel, protein yangterikat membran, dan protein intraselyang berumur panjang didegradasi dilisosom melalui proses yang tidakmemerlukan ATP.

• Sebaliknya, degradasi protein berumurpendek dan abnormal terjadi di sitosoldan memerlukan ATP dan ubiquitin.

• Protein-protein ekstrasel, protein yangterikat membran, dan protein intraselyang berumur panjang didegradasi dilisosom melalui proses yang tidakmemerlukan ATP.

• Sebaliknya, degradasi protein berumurpendek dan abnormal terjadi di sitosoldan memerlukan ATP dan ubiquitin.

UBIQUITIN• Ubiquitin adalah protein kecil (8.5 kDa) yang

menarget banyak protein intrasel untukdidegradasi.

• Struktur primer ubiquitin sangat conserved.Hanya 3 dari 76 residu yang berbeda antaraubiquitin ragi dan manusia.

• Beberapa molekul ubiquitin diikatkanmelalui ikatan non--peptida yangterbentuk antara ujung karboksil ubiquitindan gugus ε-amino residu lisin pada proteintarget.

• Ubiquitin adalah protein kecil (8.5 kDa) yangmenarget banyak protein intrasel untukdidegradasi.

• Struktur primer ubiquitin sangat conserved.Hanya 3 dari 76 residu yang berbeda antaraubiquitin ragi dan manusia.

• Beberapa molekul ubiquitin diikatkanmelalui ikatan non--peptida yangterbentuk antara ujung karboksil ubiquitindan gugus ε-amino residu lisin pada proteintarget.

Degradasi protein sitosololeh sistem penandaan

ubiquitin

Tahap 1: pembentukan ikatantioester yang bergantung-ATPantara ujung-C ubiquitindengan tiol sistein pada E1Tahap 2: transfer ubiquitin dariE1 ke E2Tahap 3: transfer ubiquitin keresidu lisin pada protein targetTahap 4: proteolisis protein-bertanda ubiquitin yangbergantung-ATP

14

Tahap 1: pembentukan ikatantioester yang bergantung-ATPantara ujung-C ubiquitindengan tiol sistein pada E1Tahap 2: transfer ubiquitin dariE1 ke E2Tahap 3: transfer ubiquitin keresidu lisin pada protein targetTahap 4: proteolisis protein-bertanda ubiquitin yangbergantung-ATP

UBIQUITIN• Residu yang terdapat di ujung amino

memengaruhi apakah suatu proteindi-ubiquitinasi.

• Ujung amino Met atau Sermemperlambat sedangkan Asp atauArg mempercepat ubiquitinasi.

• Degradasi terjadi di kompleksmultikatalitik protease yang dikenalsebagai proteasome.

• Residu yang terdapat di ujung aminomemengaruhi apakah suatu proteindi-ubiquitinasi.

• Ujung amino Met atau Sermemperlambat sedangkan Asp atauArg mempercepat ubiquitinasi.

• Degradasi terjadi di kompleksmultikatalitik protease yang dikenalsebagai proteasome.

Produk akhir konversi nitrogenα –amino pada hewan

• Hewan mengeluarkan kelebihannitrogen dalam bentuk amonia, asamurat, atau urea.

• Ikan langsung mengeluarkan amonia(amonotelik) yang sangat toksik kelingkungannya (air).

• Burung, yang harus menghemat air,bersifat urikotelik dan mengeluarkanasam urat semisolid.

• Hewan mengeluarkan kelebihannitrogen dalam bentuk amonia, asamurat, atau urea.

• Ikan langsung mengeluarkan amonia(amonotelik) yang sangat toksik kelingkungannya (air).

• Burung, yang harus menghemat air,bersifat urikotelik dan mengeluarkanasam urat semisolid.

• Banyak hewan daratan, termasukmanusia, bersifat ureotelik danmengeluarkan urea yang nontoksikdan larut-air.

• Kadar urea yang tinggi dalam darahpada penderita penyakit ginjalmerupakan akibat, bukan sebab,gangguan fungsi ginjal.

• Banyak hewan daratan, termasukmanusia, bersifat ureotelik danmengeluarkan urea yang nontoksikdan larut-air.

• Kadar urea yang tinggi dalam darahpada penderita penyakit ginjalmerupakan akibat, bukan sebab,gangguan fungsi ginjal.

Overviewdegradasi proteindan asam amino

Biosintesis urea terjadi dalam 4 tahap:(1) Transaminasi(2) Deaminasi oksidatif glutamat(3) Transport amonia(4) Reaksi siklus urea

Transaminasi MemindahkanNitrogena-Amino kea-Keto

• Transaminasi saling mengkonversipasangan asam -amino dan asam -keto.

• Semua asam amino protein kecualilisin, treonin, prolin, dan hidroksiprolinikut serta dalam transaminasi.

• Reaksi ini bersifat reversibel, danaminotransferase juga berfungsi didalam biosintesis asam amino.

• Transaminasi saling mengkonversipasangan asam -amino dan asam -keto.

• Semua asam amino protein kecualilisin, treonin, prolin, dan hidroksiprolinikut serta dalam transaminasi.

• Reaksi ini bersifat reversibel, danaminotransferase juga berfungsi didalam biosintesis asam amino.

TRANSAMINASI

PIRIDOKSAL FOSFAT• Koenzim piridoksal fosfat (PLP) terdapat

di sisi katalitik aminotransferase danenzim-enzim lain yang bekerja denganasam amino.

• Selama transaminasi, PLP berfungsisebagai pembawa gugus amino.

• Setelah nitrogen α-amino dipindahkanmelalui transaminasi, “kerangka"karbon yang tersisa didegradasi.

• Koenzim piridoksal fosfat (PLP) terdapatdi sisi katalitik aminotransferase danenzim-enzim lain yang bekerja denganasam amino.

• Selama transaminasi, PLP berfungsisebagai pembawa gugus amino.

• Setelah nitrogen α-amino dipindahkanmelalui transaminasi, “kerangka"karbon yang tersisa didegradasi.

Keterlibatanpiridoksal fosfatdalam reaksitransaminasi

23

Alanin-pIruvat aminotransferase (alaninaminotransferase) dan glutamat-α -

ketoglutarat aminotransferase (glutamataminotransferase)

• Ada 2 enzim yang mengatalisis transfer gugusamino, yaitu transfer ke piruvat (membentuk alanin)atau ke α-ketoglutarat (membentuk glutamat)

• Masing-masing aminotransferase spesifikuntuk satu pasang substrat tapi tidak spesifikuntuk pasangan lain.

• Karena alanin juga substrat untuk glutamataminotransferase, semua nitrogen amino dariasam amino yang mengalami transaminasidapat terkonsentrasi di glutamat.

• Hal ini penting karena L-glutamat adalahsatu-satunya asam amino yang menjalanideaminasi oksidatif dengan laju cukup tinggidi jaringan mamalia.

• Jadi, pembentukan amonia dari gugus α-amino terutama terjadi melalui nitrogen α -amino L-glutamat

• Masing-masing aminotransferase spesifikuntuk satu pasang substrat tapi tidak spesifikuntuk pasangan lain.

• Karena alanin juga substrat untuk glutamataminotransferase, semua nitrogen amino dariasam amino yang mengalami transaminasidapat terkonsentrasi di glutamat.

• Hal ini penting karena L-glutamat adalahsatu-satunya asam amino yang menjalanideaminasi oksidatif dengan laju cukup tinggidi jaringan mamalia.

• Jadi, pembentukan amonia dari gugus α-amino terutama terjadi melalui nitrogen α -amino L-glutamat

L-GLUTAMAT DEHIDROGENASE• Pemindahan nitrogen amino ke α-

ketoglutarat membentuk L-glutamat.• Pelepasan nitogen ini sebagai amonia

dikatalisis kemudian oleh L-glutamatedehidrogenase (GDH) hati, yang dapatmenggunakan NAD+ ataupun NADP+

• Pemindahan nitrogen amino ke α-ketoglutarat membentuk L-glutamat.

• Pelepasan nitogen ini sebagai amoniadikatalisis kemudian oleh L-glutamatedehidrogenase (GDH) hati, yang dapatmenggunakan NAD+ ataupun NADP+

• Perubahan nitogen α-amino menjadiamonia oleh kerja terpadu glutamataminotransferase dan GDH seringdisebut "transdeaminasi“.

• Aktivitas GDH liver diinhibisi secaraalosterik oleh ATP, GTP, dan NADH dandiaktivasi oleh ADP.

• Reaksi yang dikatalisis oleh GDH bersifatreversibel sepenuhnya dan berfungsijuga dalam biosintesis asam amino

• Perubahan nitogen α-amino menjadiamonia oleh kerja terpadu glutamataminotransferase dan GDH seringdisebut "transdeaminasi“.

• Aktivitas GDH liver diinhibisi secaraalosterik oleh ATP, GTP, dan NADH dandiaktivasi oleh ADP.

• Reaksi yang dikatalisis oleh GDH bersifatreversibel sepenuhnya dan berfungsijuga dalam biosintesis asam amino

Intoksikasi Amonia

• Amonia yang dihasilkan bakteri usus danterabsopsi ke dalam darah vena porta danamonia yang dihasilkan jaringan segeradihilangkan dari sirkulasi oleh liver dandiubah menjadi urea.

• Jadi, hanya sedikit (10–20 g/dL) yangnormalnya terdapat dalam darah perifer.

• Hal ini sangat penting karena amoniabersifat toksik bagi susunan saraf pusat.

• Amonia yang dihasilkan bakteri usus danterabsopsi ke dalam darah vena porta danamonia yang dihasilkan jaringan segeradihilangkan dari sirkulasi oleh liver dandiubah menjadi urea.

• Jadi, hanya sedikit (10–20 g/dL) yangnormalnya terdapat dalam darah perifer.

• Hal ini sangat penting karena amoniabersifat toksik bagi susunan saraf pusat.

• Pada gangguan hati yang parah, kadaramonia darah dapat meningkat ke kadartoksik.

• Gejala intoksikasi amonia mencakuptremor, berbicara pelo, penglihatan kabur,koma, dan kematian.

• Amonia dapat bersifat toksik bagi otak,sebagian karena bereaksi dengan α-ketoglutarat membentuk glutamat.

• Kadar α-ketoglutarat yang menurunkemudian mengganggu fungsi daur TCA dineuron.

• Pada gangguan hati yang parah, kadaramonia darah dapat meningkat ke kadartoksik.

• Gejala intoksikasi amonia mencakuptremor, berbicara pelo, penglihatan kabur,koma, dan kematian.

• Amonia dapat bersifat toksik bagi otak,sebagian karena bereaksi dengan α-ketoglutarat membentuk glutamat.

• Kadar α-ketoglutarat yang menurunkemudian mengganggu fungsi daur TCA dineuron.

Transpor amonia ke Liver• Setiap organ pada hewan

mendegradasi asam amino danmenghasilkan amonia

• Ada 2 mekanisme transpor amonia darijaringan ke liver untuk diubah menjadiurea, yaitu melalui pembentukanglutamin dan siklus glukosa-alanin

• Setiap organ pada hewanmendegradasi asam amino danmenghasilkan amonia

• Ada 2 mekanisme transpor amonia darijaringan ke liver untuk diubah menjadiurea, yaitu melalui pembentukanglutamin dan siklus glukosa-alanin

• Kebanyakan jaringan menggunakanglutamin sintase untuk mengubahamonia menjadi glutamin, yangnontoksik dan tidak bermuatan

• Glutamin ditranspor dalam darah keliver dan dipecah secara hidrolitikmenjadi amonia oleh glutaminase

• Kebanyakan jaringan menggunakanglutamin sintase untuk mengubahamonia menjadi glutamin, yangnontoksik dan tidak bermuatan

• Glutamin ditranspor dalam darah keliver dan dipecah secara hidrolitikmenjadi amonia oleh glutaminase

Glutamin Sintase mengikat Amoniamenjadi Glutamin

• pembentukan glutamin dikatalisis oleh glutaminsintase mitokondria

• Karena sintesis ikatan amida digabung denganhidrolisis ATP menjadi ADP dan Pi, reaksi cenderungmengarah pada sintesis glutamin.

Glutaminase Mendeaminasi Glutamin• Pembebasan hidrolitik nitrogen amida glutamin

menjadi amonia, yang dikatalisis glutaminase,sangat condong pada pembentukan glutamat.

• Kerja terpadu glutamin sintase dan glutaminasekarenanya mengkatalisis interkonversi ion amoniumbebas dan glutamin.

Transpor amonia dari ototmelalui Siklus glukosa-alanin

• Otot, yang banyak mendapatkanenerginya dari reaksi glikolisis,menggunakan jalur yang berbedadalam transpor amonia ke liverdibandingkan dengan jaringan lain,yaitu melalui siklus glukosa-alanin

• Amonia diikatkan ke α-ketoglutaratmembentuk glutamat melalui kerjaenzim glutamat dehidrogenase.

• Otot, yang banyak mendapatkanenerginya dari reaksi glikolisis,menggunakan jalur yang berbedadalam transpor amonia ke liverdibandingkan dengan jaringan lain,yaitu melalui siklus glukosa-alanin

• Amonia diikatkan ke α-ketoglutaratmembentuk glutamat melalui kerjaenzim glutamat dehidrogenase.

• Glikolisis menghasilkan piruvat yangmengalami transaminasi denganglutamat menjadi alanin dan α-ketoglutarat

• Alanin yang terbentuk kemudiandibawa ke liver dan mengalamikehilangan nitrogennya melaluikebalikan proses sebelumnya.

• Reaksi kebalikannya ini menghasilkanpiruvat dan amonia untuk sintesis urea

• Glikolisis menghasilkan piruvat yangmengalami transaminasi denganglutamat menjadi alanin dan α-ketoglutarat

• Alanin yang terbentuk kemudiandibawa ke liver dan mengalamikehilangan nitrogennya melaluikebalikan proses sebelumnya.

• Reaksi kebalikannya ini menghasilkanpiruvat dan amonia untuk sintesis urea

• Piruvat memasuki jalur glukoneogenesismenghasilkan glukosa yang kemudiandilepas ke dalam darah untukditranspor balik ke otot atau untuk keotak.

• Piruvat memasuki jalur glukoneogenesismenghasilkan glukosa yang kemudiandilepas ke dalam darah untukditranspor balik ke otot atau untuk keotak.

Transpor amonia menuju liver untuk sintesis urea

37Pembawa amonia adalah glutamin untuk sebagian besar jaringan tetapi alaninuntuk otot

SIKLUS UREA

• Urea merupakan produk akhir utamakatabolisme nitrogen pada manusia

• Sintesis 1 mol urea memerlukan 3 molATP plus 1 mol ion amonium dan 1 molnitrogen α-amino aspartat

• Melibatkan beberapa asam aminoyang berfungsi sebagai pembawaatom-atom yang akhirnya menjadiurea

• Urea merupakan produk akhir utamakatabolisme nitrogen pada manusia

• Sintesis 1 mol urea memerlukan 3 molATP plus 1 mol ion amonium dan 1 molnitrogen α-amino aspartat

• Melibatkan beberapa asam aminoyang berfungsi sebagai pembawaatom-atom yang akhirnya menjadiurea

Terdapat di matriks mitokondria liver:1. Karbamoil fosfat sintetase I mengkondensasi ion

amonium bebas dan bikarbonat membentukkarbamoil fosfat. Walaupun bukan bagian dari siklusurea tapi penting dalam sintesis urea.

2. Ornitin transkarbamoilase mengkatalisispembentukan sitrulin

Terdapat di sitosol liver:3. Arginosuksinat sintetase mengkatalisis sintesis

arginosuksinat.4. Argnosuksinat liase memecah arginosuksinat

menghasilkan fumarat dan arginin5. Arginase memecah arginin menjadi ornitin dan urea

Enzim-enzim yang diperlukan dalamsintesis urea

Terdapat di matriks mitokondria liver:1. Karbamoil fosfat sintetase I mengkondensasi ion

amonium bebas dan bikarbonat membentukkarbamoil fosfat. Walaupun bukan bagian dari siklusurea tapi penting dalam sintesis urea.

2. Ornitin transkarbamoilase mengkatalisispembentukan sitrulin

Terdapat di sitosol liver:3. Arginosuksinat sintetase mengkatalisis sintesis

arginosuksinat.4. Argnosuksinat liase memecah arginosuksinat

menghasilkan fumarat dan arginin5. Arginase memecah arginin menjadi ornitin dan urea

Siklus urea Krebs-Henseleit1

25

40

34

Karbamoil Fosfat Sintase I• Kondensasi CO2, amonia, dan ATP

membentuk karbamoil fosfat dikatalisis olehkarbamoil fosfat sintase I mitokondria

• Enzim ini menjadi pembatas-laju pada siklusurea dan hanya aktif jika terdapat aktivatoralosteriknya, N-asetilglutamat, yangmeningkatkan afinitas sintase untuk ATP.

• Pembentukan karbamoil fosfat memerlukan2 mol ATP

• Kondensasi CO2, amonia, dan ATPmembentuk karbamoil fosfat dikatalisis olehkarbamoil fosfat sintase I mitokondria

• Enzim ini menjadi pembatas-laju pada siklusurea dan hanya aktif jika terdapat aktivatoralosteriknya, N-asetilglutamat, yangmeningkatkan afinitas sintase untuk ATP.

• Pembentukan karbamoil fosfat memerlukan2 mol ATP

L-Ornitin transkarbamoilase

• L-Ornitin transkarbamoilasemengkatalisis transfer gugus karbamoildari karbamoil fosfat ke ornitin,membentuk sitrulin dan ortofosfat

• Walaupun reaksi terjadi di matriksmitokondria, pembentukan ornitin danmetabolisme sitrulin lebih lanjut terjadidi sitosol.

• L-Ornitin transkarbamoilasemengkatalisis transfer gugus karbamoildari karbamoil fosfat ke ornitin,membentuk sitrulin dan ortofosfat

• Walaupun reaksi terjadi di matriksmitokondria, pembentukan ornitin danmetabolisme sitrulin lebih lanjut terjadidi sitosol.

Ornitin Transporter• Sindrom hiperornitinemia, hiperamonemia,

dan homositrulinuria (sindrom HHH) terjadiakibat mutasi gen ORNT1 yang menyandipengangkut ornitin mitokondria.

• Kegagalan memasukan ornittin sitosol kedalam matriks mitokondria menyebabkansiklus urea tidak dapat berlangsungsehingga terjadi hiperamonemia, sementaraakumulasi ornitin sitosol menyebabkanhiperornitinemia.

• Tanpa adanya akseptor normalnya, yaituornitin, karbamoil fosfat mitokondriamengkarbamoilasikan lisin menjadihomositrulin sehingga terjadi homositrulinuria.

• Sindrom hiperornitinemia, hiperamonemia,dan homositrulinuria (sindrom HHH) terjadiakibat mutasi gen ORNT1 yang menyandipengangkut ornitin mitokondria.

• Kegagalan memasukan ornittin sitosol kedalam matriks mitokondria menyebabkansiklus urea tidak dapat berlangsungsehingga terjadi hiperamonemia, sementaraakumulasi ornitin sitosol menyebabkanhiperornitinemia.

• Tanpa adanya akseptor normalnya, yaituornitin, karbamoil fosfat mitokondriamengkarbamoilasikan lisin menjadihomositrulin sehingga terjadi homositrulinuria.

Ornitine Transkarbamoilase

• Defisiensi terkait kromosom-X yang disebut"hiperamonemia tipe 2" mencerminkansuatu defek pada ornitin transkarbamoilase

• Ibu pasien juga mengalami hiperamonemiadan tidak menyukai makanan berproteintinggi

• Kadar glutamin meningkat di darah, cairanserebrospinal, dan urin, yang kemungkinanakibat peningkatan sintesis glutaminsebagai respon terhadap peningkatankadar amonia jaringan

• Defisiensi terkait kromosom-X yang disebut"hiperamonemia tipe 2" mencerminkansuatu defek pada ornitin transkarbamoilase

• Ibu pasien juga mengalami hiperamonemiadan tidak menyukai makanan berproteintinggi

• Kadar glutamin meningkat di darah, cairanserebrospinal, dan urin, yang kemungkinanakibat peningkatan sintesis glutaminsebagai respon terhadap peningkatankadar amonia jaringan

Argininosuksinat sintase

• Argininosuksinat sintasemenghubungkan aspartat dan sitrulinmelalui gugus amino aspartat danmemberikan nitogen urea yang kedua.

• Reaksi ini memerlukan ATP danmelibatkan pembentukan intermediatesitrulil-AMP.

• Argininosuksinat sintasemenghubungkan aspartat dan sitrulinmelalui gugus amino aspartat danmemberikan nitogen urea yang kedua.

• Reaksi ini memerlukan ATP danmelibatkan pembentukan intermediatesitrulil-AMP.

Argininosuksinase• Pemecahan argininosuksinat, yang dikatalisis

oleh argininosuksinase, berlangsung denganpenyimpanan nitrogen pada arginin danpelepasan kerangka aspartat sebagaifumarat

• Penambahan air pada fumarat membentukL-malat, dan selanjutnya oksidasi malat yangbergantung NAD+ membentuk oksaloasetat.

• Dua reaksi ini analog dengan reaksi siklusasam sitrat tapi dikatalisis oleh fumarase danmalat dehidrogenase sitosol.

• Transaminasi oksaloasetat oleh glutamataminotransferase kemudian membentukkembali aspartat.

• Pemecahan argininosuksinat, yang dikatalisisoleh argininosuksinase, berlangsung denganpenyimpanan nitrogen pada arginin danpelepasan kerangka aspartat sebagaifumarat

• Penambahan air pada fumarat membentukL-malat, dan selanjutnya oksidasi malat yangbergantung NAD+ membentuk oksaloasetat.

• Dua reaksi ini analog dengan reaksi siklusasam sitrat tapi dikatalisis oleh fumarase danmalat dehidrogenase sitosol.

• Transaminasi oksaloasetat oleh glutamataminotransferase kemudian membentukkembali aspartat.

Arginase

• Penguraian hidrolitik gugus guanidinoarginin, yang dikatalisis oleh arginase liver,melepaskan urea

• Produk lain, ornitin, masuk kembali kemitokondria liver untuk putaran sintesis ureaselanjutnya.

• Ornitin dan lisin adalah inhibitor potensialarginase, bersaing dengan arginin.

• Penguraian hidrolitik gugus guanidinoarginin, yang dikatalisis oleh arginase liver,melepaskan urea

• Produk lain, ornitin, masuk kembali kemitokondria liver untuk putaran sintesis ureaselanjutnya.

• Ornitin dan lisin adalah inhibitor potensialarginase, bersaing dengan arginin.

Kelainan metabolik siklus urea

• Semua defek pada sintesis urea menyebabkanintoksikasi amonia

• Simptom klinik yang umum untuk semua kelainansiklus urea diantaranya muntah, penghindaranpada makanan berprotein tinggi, kehilanganperasaan kesetimbangan (ataxia), mudah marah,lesu, dan beberapa keterbelakangan mental.

• Perbaikan yang signifikan dan minimisasi kerusakanotak dapat dilakukan dengan mengkonsumsimakanan rendah-protein sebagai cemilan untukmencegah peningkatan tiba-tiba level amoniadarah.

• Semua defek pada sintesis urea menyebabkanintoksikasi amonia

• Simptom klinik yang umum untuk semua kelainansiklus urea diantaranya muntah, penghindaranpada makanan berprotein tinggi, kehilanganperasaan kesetimbangan (ataxia), mudah marah,lesu, dan beberapa keterbelakangan mental.

• Perbaikan yang signifikan dan minimisasi kerusakanotak dapat dilakukan dengan mengkonsumsimakanan rendah-protein sebagai cemilan untukmencegah peningkatan tiba-tiba level amoniadarah.

Kerangka karbon asamamino

• Kerangka karbon yang dihasilkan daridegradasi asam amino dapat diproseslebih lanjut ke dalam siklus asam sitratatau digunakan untuk biosintesiskarbohidrat.

• Setiap kerangka karbon asam aminomemiliki jalurnya masing-masing.Secara umum dapat dilihat padagambar di slide berikutnya.

• Kerangka karbon yang dihasilkan daridegradasi asam amino dapat diproseslebih lanjut ke dalam siklus asam sitratatau digunakan untuk biosintesiskarbohidrat.

• Setiap kerangka karbon asam aminomemiliki jalurnya masing-masing.Secara umum dapat dilihat padagambar di slide berikutnya.

Jalur metabolismekerangka karbon

asam amino

50ketogenik

glukogenik