aspek imunobiologi molekuler.ppt

ASPEK IMUNOBIOLOGI MOLEKULERoleh : Nyayu Fauziah Zen

Bag.Biologi Kedokteran FK UNSRIPalembang

FUNGSI SISTEM IMUN

a)PERTAHANAN - ALLERGI - IMUNODEFISIENSI

b)HOMEOSTASIS - PENYAKIT AUTOIMUN

c)PENGAWASAN - PENYAKIT KEGANASAN

a) fungsi pertahanan

• 1. Alergi• 2. Imunodefisiensi

1.ALLERGI

• PERAN LIMFOSIT• PERAN FAKTOR GENETIK• PERAN LINGKUNGAN• PATOFISIOLOGI• ALERGI OBAT • PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Peran limfosit pada allergi

• Sel T CD4 Th1 menghasilkan IL-2, TNFβ, IFNγ

mengaktivasi makrofagTh2 menghasilkan IL-4, IL-5, IL-10, IL-13

berperan pembentukan antibodi supresi aktivasi makrofag

Faktor genetik pada allergi

• Multi gen individualis– Gen mengatur produksi IgE secara umum pada

kromosom 5q31-33– Gen CD28 pada kromosom 2q– Gen untuk reseptor IL-4 pada kromosom 6

Allergi obat

• Terjadi reaksi imunologi yang tidak tepat/ berlebihan terhadap obat tertentu/ metabolitnya

• Pengenalan obat oleh limfosit T :– Sel T mengekspresikan reseptor αβ dengan fenotif

CD4 dan CD8• Beberapa jenis obat komplek hapten-

protein yg bersifat imunogenik

Allergi obat

• Dipengaruhi oleh umur dan genetik• Sulit dipastikan secara langsung, allergi obat dapat

diduga bila dijumpai a.l :– Adanya kelainan pada berbagai organ sekaligus– Adanya kelainan pada kulit– Perubahan hematologi yg menyertai alergi– Menghilangnya gejala setelah obat dihentikan– Pemaparan pd obat yg sama dg dosis kecil, menimbulkan

kembali gejala alergi

Pemeriksaan laboratorium pada allergi

• Pemeriksaan sputum• Pemeriksaan kadar allergen di lingkungan• Uji kulit• Pengukuran IgE total dan IgE spesifik• Pemeriksaan penglepasan histamin• Pemeriksaan aktivitas sel mastosit• dll

2.Imunodefisiensi

• Definisi :adalah suatu penyakit yang disebabkan gagal atau menurunnya fungsi salah satu atau lebih komponen sistem imun

• Pembagian : – I. Imunodefisiensi primer/kongenital– II. Imunodefisiensi sekunder/didapat

• Pemeriksaan laboratorium

mitra:

fosit

mitra:

fosit

I.Imunodefisiensi primer

• A. Defek respon imun bawaan– a.Disfungsi fagosit

• 1. (CGD) Chronic granulomatous disease dan defisiensi G6PD• 2. (LAD) Leucocyte adhesion deficiency• 3. Kelainan granula Azurofil dalam PMN

– b.Defek sistem komplemen• B. Defek maturasi dan aktivasi limfosit

– a.Defisiensi limfosit B dan produksi antibodi– b.Defisiensi limfosit T– c.Defisiensi stem sel– d.Defisiensi molekul yg diperlukan untuk aktivasi dan fungsi

sel T

A.DEFEK RESPON IMUN BAWAAN

a.Disfungsi fagosit

• 1. Chronic granulomatous disease (CGD)• Penyakit: - X-Linked recessive

» Autosomal recessive• Defek gen yang menyandi PROTEIN MEMBRAN SPESIFIK

NETROFIL yaitu Cytochrome b558• Rantai cytochrome dg BM 91 kDa disandi oleh Kromosom Xp21• Rantai Cytochrome dg BM 22 kDa disandi oleh kromosom 16• Akibat defek ini defisiensi NADPH-oksidase. Dalam keadaan

normal fagositosis mengaktifkan NADPH yg diperlukan untuk pembentukan peroksidase yg dapat membunuh mikro organisme intraseluler

a.disfungsi fagosit

• 2.LAD ( leucocyte adhesion deficiency)• Gangguan reseptor komplemen (CR3) :reseptor

permukaan fagosit dalam keadaan normal dapat berinteraksi dengan C3b yg melapisi mikro organisme sehingga mudah terjadi fagositosis. CR3 terdiri 2 rantai:- α (165 kDa atau CD11b) - β (95 kDa atau CD18 )

• LAD-1 terjadi defek genetik rantai β2 integrin atau glycoprotein CD11 CD18, a.l

a.disfungsi fagosit

• LAD-1 defek genetik rantai β2 integrin a.l :• LAF-1 (Lymphocyte function associated antigen –1)atau

CD11aCD18• Mac-1 (membrane attack complex-1:CD11bCD18 )• P150,95(CD11cCD18) defek LAF-1 sel fagosit tidak

dapat melekat dan menembus pembuluh darah untuk sampai ke tempat infeksi

• LAD-2 :• Hampir sama denganan LAD-1

a.disfungsi fagosit

• 3.Kelainan granula Azurofil dalam sel PMN• Defisiensi lisozim pada sindroma Chediak-Higashi• Defisiensi myeloperoksidase kepekaan

terhadap kandidiasis sistemik• Defisiensi laktoferin

b.Defek sistem komplemen

• Autosomal recessive trait kecuali :– Defisiensi proferdin X-linked– Defisiensi inhibitor C1 autosomal dominant

• Gejala klinik berbeda-beda a.l. :– 1). Defisiensi inhibitor C1-esterase aktivasi C1,C2,C4

tidak terkendali lepasnya zat kinin vasoaktive oleh C2 berlebih peningkatan permeabilitas dinding kapiler edema nonimflamasi lokal berulang (ditemui pada Sindroma HAE, hereditary angioneurotic edema )

defek sistem komplemen

• Gejala klinik a.l :– 2) Defisiensi C1, C2, C4 kegagalan aktivasi C3-

convertase (pada SLE, systemic lupus erythematosus)

– 3) defisiensi C3, C5, C6, C7, C8 dan C9 penderita tanpa gejala

B. Defek maturasi dan aktivasi limfosit

• Kelainan dapat berupa:– a. Defisiensi limfosit B & produksi antibodi– b. Defisiensi limfosit T– c. Defisiensi stem sel– d. Defisiensi molekul-molekul yg digunakan untuk aktivasi dan fungsi sel T

a.Defisiensi limfosit B & produksi antibodi

• Kelainan terjadi pada :– Intrinsik sel B– Fungsi sekresi Ig– Keduanya

• Contoh a.l.– 1.Transient hypogammaglobulinemia– 2.Common variable immunodeficiency (CVID)– 3.Agamaglobulin congenital– 4.Defisiensi isotip Ig Selektif

Transient hypogammaglobulinemia

• Dalam darah jumlah sel B cukup, jumlah sel TCD4+ rendah

• Defisiensi relatif C3 respon sel memori terganggu• Gangguan transduksi sinyal untuk perkem bangan sel

B • Terjadi bias perkembangan sel T kearah sel Th2• Gangguan transduksi sinyal ke sel T sehingga tidak

terjadi interaksi antara sel B dan sel T oleh karena sel T kurang mampu menginduksi ekspresi CD40L

2.Common variable immunodeficiency (CVID)

• Timbul pada dewasa• Gambaran sel B:– Sel B immatur normal– Sel B fungsinya abnormal– Sel B dengan Sig rendah– Sel B tidak berdiferensiasi menjadi sel plasma

• Etiologi:– Jumlah sel T supressor meningkat– Sel B tidak mampu menerima sinyal sel T– Mutasi pada gen CD 40L sehingga interaksi CD40-CD40L

terganggu yang berguna untuk pembentukan sel B memori

3.Agamaglobulin congenital

• Dalam darah jumlah sel B rendah atau tidak ada sama sekali, tetapi jumlah sel T normal

• Prekursor sel B dalam sumsum tulang (-)• Defek gen pada kromosom Xq yang me nyandi

protein tyrosine kinase sito plasmik disebut B cell tyrosine kinase

4.Defisiensi isotip Ig Selektif

• Contoh : defisiensi Imunoglobulin A– Ciri paling sering infeksi saluran nafas dan

pencernaan– Defek CD40L– Defek deferensiasi sel B atau sel Th

b. Defisiensi limfosit T

• Sangat peka terhadap infeksi virus,jamur dan kuman patogenitas rendah

• Dijumpai pada sindroma Di George, Wiskott-Aldrich dan chronic mucocuta neous candidiasis

• Sindroma Di George : – Aplasi, hypoplasi thymus– Jumlah sel T rendah, sel B normal, Ig serum rendah/

normal• Sindroma Wiskott-aldrich:– Kelainan pada proses ekspresi antigen oleh makrofag– X-linked– Ditemui kadar IgA dan E tinggi, IgG normal, IgM rendah

c.defisiensi stem sel

• Gejala bervariasi kombinasi kelainan perkembangan atau fungsi limfosit B dan limfosit T (severe combined immuno defi ciency)

• Mutasi gen rantai γc (common γ-chain ) yang menyandi reseptor IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 dan IL-15

d.kelainan gen yg menyandi berbagai protein sel T

• Contoh :– 1.defek ekspresi kompleks TCR akibat mutasi gen CD3γ atau ε– 2. Defek transduksi sinyal melalui kompleks TCR akibat mutasi gen ZAP-70– 3. defek sintesis sitokin– 4. Defek ekspresi IL-2– 5. Defek ekspresi MHCII pada permukaan APC

II.IMUNODEFISIENSI SEKUNDER

AIDS (Acquired immune deficiency syndrome)

• Infeksi HIV terutama pada sel TCD4+• Penularan melalui :– Homo/heteroseksual– Transfusi darah– Transmisi fetomaternal

• Gagalnya sistem imun mengatasi HIV a.l :– TCD4+ aktivitasnya menjadi rendah

AIDS

• Gagalnya sistem imun mengatasi HIV :– TCD4+ aktivitasnya menjadi rendah– HIV mutasinya cepat– Sel yang terinfeksi HIV tidak mengekspresikan

MHC kelas I– HIV menghambat transkripsi sitokin terjadi

hambatan imunitas seluler– Variabilitas gen HIV luas mengakibatkan

antigenitas yang sangat bervariasi

AIDS

• Lab : -TCD4+ rendah -Peningkatan sel limfoid immatur dan aktivitas TCD8+• Terjadi respon pada CTL sitokin (IL-16 )• IL-16 :– Mampu menghambat transkrips long terminal repeats dari

HIV HIV replikasinya terhambat– Mencegah destruksi TCD4+– Merangsang sel T memori untuk berproliferasi sebagai

respon terhadap IL-2 jumlah sel T dipertahankan

Penyakit autoimun• Etiologi– 1. Faktor genetik– 2. Teori pemaparan sequestered antigen– 3. Teori gangguan mekanisme homeostatik

• Aktivasi & kelainan pada sel T autoreaktif• Aktivasi sel B & Kelainan pada sel dendritik• Reaksi silang• Gangguan mekanisme pengaturan oleh jaringan idiotip-anti idiotip• Gangguan mekanisme supressor• Stimulasi non imunogenik

– 4. forbidden clone theory

autoimun

• Patogenesis– 1. Kerusakan akibat destruksi sel– 2. Kerusakan akibat pembentukan kompleks imun– 3. Kerusakan akibat reaksi imunologik seluler

1. Faktor genetik

• Multigenik– Walau gen sama belumtentu menyebabkan penyakit yang sama

selain berkaitan dengan gen MHC juga ada hubungannya dengan gen diluar MHC

– Struktur molekul MHC dapat menentukan klon limfosit mana yang diseleksi negatif

– Molekul MHC Kls II dapat mempengaruhi aktivasi sel T regulator yg dalam keadaan normal mencegah autoimun

– Gen yg diasosiasikan dg penyakit mungkin saja bukan alel HLA tetapi gen yg terletak dlm komplek HLA

– Kemiripan antara antigen mikroba dg mol self MHC dpt mengakibatkan reaksi autoimunitas setelah infeksi dg mikroba ybs

faktor genetik

• multigen– apoptosis ;

• Gen CD95 dan CD95Ldefek dalam mekanisme delesi klonal limfosit melalui proses activation induced cell death

• Gen IL-2 dan IL-2R• dll

• Contoh penyakit a.l. :– Ertheritis rheumatoid– Insulin dependent diabetes mellitus

2. Teori pemaparan sequestered antigen

• Pembentukan antigen di dalam organ yang tertutup menyebabkan antigen itu terisolasi terhadap sistem limforetikuler. Selama antigen ini tidak terpapar maka tidak terjadi respon imun terhadapnya. Terpaparnya antigen harus disertai ekspresi antigen melalui APC serta berbagai mediator yang terlibat dalam respon imun.

• Contoh :– Sperma– Lensa mata– Tropoblast,dll

3. Teori gangguan mekanisme homeostatik

• Sel T dan Sel B autoreaktif,normal ada dalam tubuh

• Dalam keadaan normal tubuh mempunyai mekanisme homeostasis yang melindungi terhadap rangsangan oleh jaringan tubuh sendiri yang tidak dikehendaki

• Ada beberapa mekanisme: a.l.

teori gangguan mekanisme homeostatik

• Beberapa mekanisme a.l.– a. Clonal deletion– b. Aktivasi dan kelainan pada sel T autoreaktif– c. Aktivasi sel B– d. Kelainan pada sel dendritik– e. Reaksi silang dan molekular mimicry– f. Gangguan mekanisme pengaturan network idiotip anti-idiotip– g. Kegagalam mekanisme pengaturan sistem penekanan– h. Stimulasi non imunogenik

b. Aktivasi dan kelainan pada sel T autoreaktif

• Kelainan disebabkan:• Berbagai keaadan yang mengaktifkan sel APC dan

memunculkan molekul ko-stimolator ( misalnya molekul B7-1 dan B7-2) serta produksi sitokin akan merangsang proliferasi dan diferensiasi sel T autoreaktif menjadi sel-sel efektor proinflamatorik yang dapat menyebabkan kerusaka jaringan

• Kelainan yang terjadi pada sel T sendiri, sel T autoreaktif tidak memiliki gen yang menyandi CTL4 keadaan ini tidak mampu menghambat stimulasi proliferasi dan diferensiasi sel T autoreaktif, sehingga terjadi reaksi autoimun.

c. Aktivasi sel B

• Adanya gangguan mekanisme reseptor editing(mengubah struktur reseptor sehingga reseptor itu menunjukkan spesifisitas yang berbeda dan tidak lagi bereaksi dengan antigen sendiri), contohnya adanya mekanisme rekombinasi reseptor sel B hyperaktif .

d. Kelainan pada sel dendritik

• Kelainan sel dendritik dapatkarena :– Ketidak seimbangan sitokin– Mutasi gen a.l.• Mutasi gen WAS(wiskott-Aldrich syndrom ) sel DC

fenotif permukaan normal, kemampuan motilitas menurun,struktur sitoskeleton abnormal sehingga menyebabkan gangguan migrasi dan maturasi

e. Reaksi silang dan molekular mimicry

• Autoantigen dapat berubah bila :– Terjadi modifikasi struktur autoantigen, karena gangguan

sintesis/perombakan yang mengakibatkan terbentuknya epitop baru sehingga sel T terpacu mengadakan autoreaktivitas.

– Penggabungan autoantigen dengan substansi dari luar ( ex: virus atau antigen yang mempunyai struktur mirip dengan

autoantigen/molekular mimicry ) sehingga terjadi pengenalan assosiatif, terjadi reaksi silang Antigen streptokokus diduga memiliki struktur mol. yang mirip dengan sel-sel jantung

- Molecular mimicry dapat menyangkut reaksi silang selT autoreaktif dengan epitop yang mempunyai sekuen yang mirip dengan peptida yang dipresentasikan oleh MHC

f. Gangguan mekanisme pengaturan network idiotip anti-idiotip

• Network idiotip-anti-idiotip turut berperan dalam mengatur sistem imun.

• Respon autoimun merupakan akibat defek regulasi sistem imun yang memungkinkan penurunan produksi atau produksi berlebihan antibodi anti anti-idiotip

f. Gangguan mekanisme pengaturan network idiotip anti-idiotip

• Autoimun dapat terjadi karena (exs: infeksi virus)– Struktur epitop virus menunjukkan sama dengan idiotip pada sel T / B

autoreaktif.– Idiotip pada antibodi yang pembentukannya dirangsang oleh virus,

strukturnya sama dengan idiotip pada sel T/ B autoreaktif atau merupakan anti-idiotip bagi reseptor T/B

– Anti virus merangsang terbentuknya anti-idiotip yang bereaksi sebagai autoantibodi terhadap reseptor virus yang terdapat pada permukaan sel

– Virus yang menginfeksi sel yang memproduksi hormon dapat menyebabkan terbentuknya anti hormon yg dapat merusak sel ybs, selain itu anti hormon dapat membentuk anti idiotip yg dapat merangsang reaksi sitotoksik terhadap sel-sel yg mempunyai reseptor hormon tsb

g.Kegagalan mekanisme pengaturan sistem penekanan

• Kelainan pada sel T supresor baik yang non spesifik maupun yang spesifik terhadap antigen/idiotip dapat merangsang sel Th untuk bereaksi terhadap self-antigen

h. Stimulasi non imunogenik

Porfiriadr. nyayu Fauziah Zen

Bag.Biologi Medik FK Unsri

• Pendahuluan• Symptom/ gejala klinis• Diagnosis• Pengobatan

Pendahuluan• Sejarah– Pertama kali ditemukan di Afrika Selatan th 1688 dengan insiden 1 : 500, dan sekarang (1995) terdapat kira-

kira 9000 penderita pada populasi kulit putih di negara tersebut

• Definisi pofiria– Porfiria merupakan penyakit genetik autosomal dominan

Beberapa sarjana menyebut penyakit ini adalah Acut Intermitten porphyria.

Dimana tubuh gagal memetabolisme porfirin secara sempurna.

Gejala klinis

• Penyakit porfiria ini:– 90% tidak menunjukkan gejala klinis– 10% menunjukkan gejala klinis yang jelas– Defect utama karena defisiensi enzim porphobilinogen

(PBG) deaminase ( lebih kurang 50%) salah satu enzim yang penting dalam pembentukan heme

– Gejala klinis timbul terutama karena:• pemakaian obat-obatan a.l barbiturat , hormon steroid dan zat-

zat kimia tertentu serta dalam keadaan starvasi (kelaparan)

Gejala klinis

• Kulit peka terhadap sinar matahari kulit lepuh/abrasi terutama di punggung tangan

• Luka-luka yang sembuh meninggalkan parut depigmentasi

• Serangan sakit perut yang berat• Neuropatia dan psikosis

Diagnosis

• Adanya gejala klinis• Ascending pedigree• Pemeriksaan porfirin dalam feses

Pengobatan

• ?• Pencegahan :– Konsultasi genetik dan konsultasi pranikah– Menghindari faktor-faktor resiko