1

Interaksi antara Senyawa Obat

dan Reseptor Pada umumnya ikatan obat-reseptor ini bersifat

terpulihkan sehingga obat segera meninggalkan reseptor bila kadar obat dalam caira luar sel menurun.

Ikatan yang terlibat pada interaksi obat-reseptor harus relatif lemah tetapi masih cukup kuat untuk berkompetisi dengan ikatan-ikatan lain pada sisi kehilangan.

2

Interaksi antara Senyawa Obat

dan Reseptor Untuk suatu tujuan tertentu, misal diinginkan efek

yang berlangsung lama dan tak terpulihkan, seperti pada obat antibakteri dan antikanker, diperlukan ikatan yang lebih kuat yaitu ikatan kovalen

3

1. Ikatan Kovalen Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling

menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 100 kkal/mol.

Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat tak terpulihkan dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu.

4

5

2. Interaksi ion-dipol dan dipol-

dipol Adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan

atom yang lain, seperti O dan N, akan membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah.

Gugus-gugus yang mempunyai fungsi dipolar antara lain adalah gugus karbonil, ester, amida, eter dan nitril.

6

Dipol-dipol

7

8

Ion - dipol

9

Contoh :

10

3. Ikatan hidrogen Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H

dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet yang lengkap, seperti O, N, dan F. Kekuatan ikatan hidrogen bervariasi antara 1-10 kkal/mol, rata-rata 5 kkal/mol.

Ikatan hidrogen pada umumnya terjadi pada senyawa yang mempunyai gugus-gugus seperti OH...O, NH...O, NH...N, OH...N, NH...F dan OH...F.

11

3. Ikatan hidrogen ikatan hidrogen yang terjadi dalam satu molekul

(intramolekul) dan ikatan hidrogen yang terjadi antar molekul-molekul (intermolekul).

Kekuatan ikatan hidrogen intermolekul lebih lemah dibanding ikatan hidrogen intramolekul.

Ikatan hidrogen dapat mempengaruhi sifat-sifat kimia fisika senyawa, seperti titik didih, titik lebur, kelarutan dalam air, kemampuan pembentukan kelat dan keasaman. Perubahan sifat-sifat tersebut dapat berpengaruh terhadap aktivitas biologis senyawa.

12

13

14

Akseptor - donor

15

4. Ikatan Van der Waals Ikatan Van der Waals merupakan kekuatan tarik-

menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan, dan letaknya berdekatan atau jaraknya ± 4-6 Å. Ikatan ini terjadi karena sifat kepolaran molekul atau atom.

16

4. Ikatan Van der Waals Meskipun secara individu lemah tetapi hasil

penjumlahan ikatan Van der Waals merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna, terutama untuk senyawa-senyawa yang mempunyai berat molekul tinggi.

Ikatan Van der Waals terlibat pada cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.

17

18

19

20

5. Ikatan ion Ikatan yang dihasilkan oleh daya tarik menarik

elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawan.

Kekuatan tarik-menarik akan makin berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya.

21

5. Ikatan ion Protein dan asam nukleat mempunyai gugus kation

dan anion potensial tetapi hanya beberapa saja yang dapat terionisasi pada pH fisiologis.

Gugus kation : gugus amino pada asam-asam amino, seperti lisin, glutamin, asparagin, arginin, glisin dan histidin.

Gugus anion protein : gugus karboksilat, misal pada asam aspartat dan glutamat. gugus sulfihidril, misal pada sistein dan metionin. gugus fosforil, misal pada asam nukleat.

22

5. Ikatan ion Protein dan asam nukleat mempunyai gugus kation

dan anion potensial tetapi hanya beberapa saja yang dapat terionisasi pada pH fisiologis.

Gugus kation : gugus amino pada asam-asam amino, seperti lisin, glutamin, asparagin, arginin, glisin dan histidin.

Gugus anion protein : gugus karboksilat, misal pada asam aspartat dan glutamat. gugus sulfihidril, misal pada sistein dan metionin. gugus fosforil, misal pada asam nukleat.

23

5. Ikatan ion Obat yang mengandung gugus kation potensial,

seperti R3NH+, R4N+ dan R2C=NH2+, maupun anion

potensial, seperti RCOO-, RSO3- , dan RCOS- , dapat

membentuk ikatan ion dengan gugus-gugus reseptor atau protein yang muatannya berlawanan.

Kemampuan interaksi gugus-gugus yang muatannya berlawanan tersebut tergantung pada susunan makromolekul reseptor.

24

25

26

6. Ikatan hidrofob Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan

penting pada proses penggabungan daerah non polar molekul obat dengan daerah non polar reseptor biologis.

Bila dua daerah non polar, seperti gugus hidrokarbon molekul obat dan daerah non polar reseptor, bersama-sama berada dalam lingkungan air, maka akan mengalami suatu penekanan sehingga jumlah molekul air yang kontak dengan daerah-daerah non polar tersebut menjadi berkurang.

27

28

29

Hubungan

sifat fisikokimia & efek obat Interaksi obat sangat dipengaruhi oleh ikatan kimia,

kerapatan elektron, ukuran molekul dan efek stereokimia.

Bagaimana mengukurnya???? PARAMETER FISIKOKIMIA. 1. Hidrofobik

2. Elektronik

3. Sterik

30

1. Parameter Hidrofobik Sifat hidrofobik obat adalah parameter penting yang

menentukan apakah suatu molekul obat dapat dengan mudah melewati membran sel dan mempengaruhi interaksi obat dengan reseptor.

Efek hidrofobik obat ditunjukkan oleh koefisien partisi (P). Senyawa hidrofobik memiliki nilai P yang tinggi, sedangkan senyawa hidrofilik akan memiliki nilai P yang rendah.

31

Parameter Hidrofobik � = � � � � �

Koefisien partisi suatu analog dipengaruhi oleh

kontribusi rantai samping. Kontribusi konstituen terhadap konstanta hidrofobik senyawa ditunjukkan oleh π.

Nilai π positif : lebih hidrofobik dibandingkan hidrogen

32

2. Parameter elektronik Efek elektronik berbagai subtituen akan mempengaruhi

ionisasi atau polaritas senyawa, yang akan menentukan kemudahan suatu obat melewati membran sel atau kekuatan ikatan obat dengan reseptor.

Ditunjukkan oleh nilai konstanta subtitusi Hammet σ . Pengukuran σ yang merupakan parameter kekuatan

tarikan elektron atau sumbangan elektron subtituen ditentukan melalui uji disosiasi seri senyawa benzoat tersubtitusi dibandingkan dengan disosiasi asam benzoat.

33

Parameter elektronik Konstanta subtitusi Hammet σ untuk hidrogen

adalah 0. Subtituen penarik elektron seperti Cl, NO2, atau CF3 memiliki nilai σ positif, sedangkan subtituen pendorong elektron seperti Me, Et, dan But memiliki nilai σ negatif.

Konstanta Hammet dipengaruhi oleh efek resonansi dan induktif. Sehingga nilai dari subtituen tertentu akan mempengaruhi posisi subtituen tersebut (posisi meta atau para).

34

3. Parameter Sterik Ukuran, bentuk dan keruahan (bulky) molekul dapat

mempengaruhi interaksi obat dengan reseptor atau enzim.

Subtituen yang meruah dapat bekerja seperti perisai dan penghalang pada interaksi obat dan reseptor.

Subtituen yang meruah dapat membantu orientasi obat untuk berikatan maksimum dengan reseptor dan meningkatkan aktivitasnya.

35

Parameter Sterik Pengaruh keruahan, ukuran dan bentuk molekul

terhadap interaksi obat-reseptor disebut efek sterik. Kuantifikasi sifat-sifat sterik lebih sulit daripada kuantifikasi efek hidrofobik dan efek elektronik

36