3. eksipien mukoadhesif

Upload: alan-smth-musa

Post on 07-Mar-2016

324 views

Category:

Documents


16 download

DESCRIPTION

eksipien

TRANSCRIPT

MAKALAH EKSIPIENPOLIMER MUKHOADHESIF

Disusun oleh Kelompok 3:Anti Nurul Latifah(1106016670)Hartika Guspayane(1106019634)Arifatul Kholidah(1106019722)Melya Leonita (1106051641)Agung Ismal S.(1106051654)

FAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS INDONESIADEPOK, 2013

KATA PENGANTAR

Puji syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa karena dengan limpahan rahmat dari-Nya makalah yang bertajuk Eksipien dalam Sediaan Mukoadhesif ini dapat terselesaikan.Di dalam makalah ini akan dibahas mengenai teori-teori mekanisme mukoadhesif dan contoh eksipien-eksipien yang digunakan dalam sediaan mukoadhesif.Penyusun mengucapkan terima kasih kepada dosen mata kuliah Eksipien ini, yaitu Prof. Dr. Effionora A. M.S., Silvia Surini M.Pharm.Sc., Ph.D. dan Kurnia Sari Setio Putri S.Farm., M.Farm yang senantiasa membantu kami dalam menyusun makalah ini, mulai dari pemilihan topik hingga makalah ini selesai. Penyusun juga ingin mengucapkan terima kasih kepada seluruh pihak yang sudah membantu terselesaikannya makalah ini yang tidak dapat kami sebutkan satu persatu.Semoga makalah ini dapat bermanfaat dan dapat memberikan wawasan yang lebih luas kepada pembaca. Menyadari bahwa makalah ini jauh dari kesempurnaan dan memiliki masih banyak kekurangan, penyusun juga mengharapkan saran dan kritik yang membangun dari pembaca demi peningkatan kualitas makalah.

Depok, November 2013Penyusun

DAFTAR ISI

Halaman Judul....................................................................................................i

Kata Pengantar...................................................................................................ii

Daftar Isi............................................................................................................iii

BAB I Pendahuluan.......................................................................................................1

1.1.Latar Belakang....................................................................................1

1.2.Tinjauan Pustaka.................................................................................1

1.3.Metode Penulisan................................................................................1

BAB II Isi........................................................................................................................2

2.1.Definisi................................................................................................2

2.2. Struktur dan Kandungan Mukosa.......................................................2

2.3.Interaksi Mukoadhesif.........................................................................3

2.4.Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Mukoadhesif..............................4

2.5.Polimer pada Mucosal Drug Delivery.................................................5

2.6.Keuntungan penggunaan Polimer Mukoadhesif.................................6

2.7.Klasifikasi Eksipien Mukoadhesif......................................................6

2.8.Mekanisme Mukoadhesif....................................................................7

2.9.Contoh Eksipien Mukoadhesif............................................................8

BAB III Penutup...............................................................................................................24

3.1.Kesimpulan..........................................................................................24

3.2Saran...................................................................................................24

Daftar Pustaka...................................................................................................25

iii

BAB IPENDAHULUAN1.1 Latar BelakangDewasa ini, perkembangan ilmu pengetahuan telah semakin pesat. Begitu pula dalam dunia kefarmasian. Semakin banyak revolusi baru yang dikembangkan guna mendapatkan obat yang efektif. Salah satu cara untuk memperoleh sediaan obat yang semakin efektif adalah dengan menggunakan sediaan mukoadesif. Formulasi sediaan mukoadhesif biasanya digunakan untuk memperpanjang waktu tinggal obat pada mukosa tubuh. Hal ini biasanya dilakukan pada sediaan yang memiliki waktu paruh yang singkat. Sehingga, bila sediaan tersebut dibuat dengan cara konvensional, akan membuat ketidaknyamanan pada pasien. Ketidaknyaman ini disebabkan oleh karena ketidakmampuan obat untuk dapat tinggal dalam waktu yang lebih lama. Dengan latar belakang tersebut, ilmu pengetahuan mengenai sediaan menjadi sangat penting. Termasuk eksipien yang ada di dalamnya. Salah satu cara untuk menyiasati obat yang memiliki waktu paruh yang singkat tersebut adalah dengan cara menggunakan polimer mukoadesif. Polimer ini digunakan untuk memperpanjang waktu tinggal obat pada membran mukosa pada tubuh. Diantaranya adalah mukosa pada lambung dan usus. Kelebihan yang dimiliki oleh polimer mukoadesif ini dapat melengkapi sifat yang kurang baik pada obat. Selain itu, polimer mukoadesif juga mampu meningkatkan absorpsi obat pada membran mukosa akibat kontak yang lebih lama1.2 Tujuan Penulisana. Mengetahui teori-teori sediaan mukoadhesif.b. Mengetahui eksipien-eksipien yang digunakan dalam sediaan mukoadhesif, karakteristiknya, fungsinya, aplikasinya,dll.c. Mengetahui contoh-contoh formula dari eksipien-eksipien itu dalam formulasi suatu sediaan mukoadhesif.

1.3 Metode PenulisanMetode penulisan yang digunakan pada pembuatan makalah ini adalah dengan melalukan studi pustaka dan literatur-literatur yang berkaitan dengan mukoadesif. Pengolahan jurnal dan review juga digunakan untuk membantu pencarian contoh formulasi atau aplikasi dari masing-masing sediaan.

BAB IIISI2.1 DefinisiMukoadhesif berasal dari kata mukosa dan adhesi. Mukosa adalah membran pada tubuh yang bersifat semipermeabel dan mengandung musin. Sedangkan adhesi adalah gaya molekuler pada suatu area kontak yang dimiliki oleh elemen yang berbeda sifat sehingga terjadi tarik menarik antara kedua elemen itu. Jadi, mukoadhesif adalah sistem pelepasan obat dimana terjadi ikatan antara polimer alam atau sintetik dengan substrat biologi yaitu permukaan mukus. Sistem mukoadhesif dapat menghantarkan obat menuju site-spesific melalui ikatan antara polimer hidrofilik dengan bahan dalam formulasi suatu obat, dimana polimer tersebut dapat melekat pada permukaan biologis dalam waktu yang lama.Dengan sifat yang dapat memperpanjang lama waktu kontak obat dengan mukus ini maka sistem ini digunakan dalam memformulasikan sediaan lepas terkendali dengan tujuan memperpanjang waktu tinggal obat tersebut di saluran cerna dan mengatur kecepatan serta jumlah obat yang dilepas. Sistem penghantaran obat mukoadhesif ini dapat dimanfaatkan untuk mengembangkan sediaan bukal, sublingual, vaginal, rektal, nasal, okular, serta gastrointestinal.2.2 Struktur dan Kandungan MukosaMembran mukosa merupakan suatu membran yang basah atau lembab yang melapisi berbagai dinding rongga di tubuh, seperti pada saluran pencernaan dan saluran pernapasan. Membran mukosa terdiri dari lapisan jaringan penghubung (lamina propiria) yang di bagian atasnya terdapat lapisan epitel, yaitu suatu lapisan yang selalu basah atau lembab karena adanya mukus.Mukus merupakan sekret jernih dan kental serta melekat, membentuk lapisan tipis, berbentuk gel kontinyu yang menutupi dan beradhesi pada permukaan epitel mukosa. Mukus disintesis oleh sel goblet. Tebal mukus bervariasi antara 50-450 um. Didalam mukus terdapat musin yang mengandung glikoprotein dengan berat molekul yang memungkinkan untuk polimer dapat menempel dan mengalami penetrasi. Biasanya mukus terdiri dari air 95 %, glikoprotein dan lemak 0,5-5,0%, garam-garam mineral 1% dan protein bebas 0,5-1%. Namun, komposisi ini dapat berbeda pada setiap individu walau hanya dengan perbedaan konsentrasi yang kecil. Komponen utama mukus yang bertanggung jawab pada viskositas serta sifat adhesi dan kohesinya adalah glikoprotein, suatu protein berbobot molekul tinggi yang memiliki unit oligosakarida (rata-rata 8-10 residu monosakarida dari 5 jenis monosakarida,seperti L-fukosa, D-galaktosa, N-asetil-D-glukosamin, N-asetil-D-galaktosamin dan asam sialat. Unit-unit monosakarida tersebut terikat dalam rantai oligosakarida. Dengan adanya gugus-gugus tersebut membuat musin dapat berikatan dengan gugus fungsi yang ada pada polimer.2.3 Interaksi MukoadhesifSistem mukoadhesif dapat meningkatkan kontak yang lebih baik antara sediaan dengan jaringan tempat terjadinya absorpsi sehingga konsentrasi obat terabsorpsi lebih banyak dan diharapkan akan terjadi aliran obat yang tinggi melalui jaringan tersebut. Adapun secara keseluruhan mekanisme kerja dari polimer mukoadhesif adalah :1. Kontak yang rapat antara bioadhesif dan membran mukus. Pada tahap ini terjadi pembasan polimer maupun swelling atau mengembangnya polimer.2. Penetrasi bioadhesif ke dalam celah-celah permukaan jaringan atau antar rantai dari bioadhesif dengan mukus. Interaksi tersebut terdiri dari daya tarik dan daya tolak. Interaksi daya tarik muncul dari gaya Van der Waals, daya tarik elektrostatik, ikatan hidrogen, dan interaksi hidrofobik. Interaksi daya tolak menolak terjadi karena tolakan elektrostatik dan tolakan sterik.

Gambar 1. Mekanisme kerja dari polimer mukoadhesifInteraksi mukosa yang terjadi diantaranya adalah: Ikatan ionik Terjadi apabila dua muatan ion yang berlawanan saling tarik menarik melalui interaksi elektrostatik membentuk ikatan yang kuat. Ikatan kovalen Terjadi peristiwa saling memberi dan menerima elektron pada pasangan elektron untuk memenuhi orbital keduanya. Jenis ikatan ini sangat kuat. Ikatan hidrogen Terjadi apabila atom hidrogen yang membawa muatan agak positif, terikat secara kovalen dengan atom elektronegatif, seperti oksigen, fluorine atau nitrogen. Ikatan Van der Walls Jenis ikatan yang paling lemah yang timbul karena adanya interaksi dipol-dipol dan dipol-menginduksi daya tarik dipol pada molekul polar dan gaya dispersi dari substansi nonpolar2.4 Faktor-Faktor yang Mempengaruhi MukoadhesifitasFaktor yang mempengaruhi sifat mukoadhesifitas suatu ppolimer antara lain:1. Faktor polimer mukoadhesifitas itu sendiria. Berat molekul Dengan meningkatnya berat molekul dari rantai polimer, terjadi peningkatan kekuatan mukoadhesif dari polimer. Polimer dengan berat molekul besar yang non hidrat membentuk ikatan yang akan berinteraksi dengan substrat, sementara polimer dengan berat molekul rendah akan membentuk gel lemah yang mudah larut. b. Konsentrasi polimer mukoadhesif Secara umum, konsentrasi polimer dalam kisaran 1-2,5% kemungkinan menunjukkan sifat mukoadhesif yang cukup untuk aplikasi biomedis.c. Fleksibilitas rantai polimerRantai polimer yang fleksibel membantu penetrasi dan proses belitan rantai polimer dengan lapisan mukosa menjadi lebih baik sehingga meningkatkan kekuatan bioadhesif. Fleksibilitas dari rantai polimer umumnya dipengaruhi oleh reaksi tautan silang dan hidrasi polimer jaringan. Semakin banyak reaksi tautan silang, fleksibilitas dari rantai polimer berkurang.2. Faktor lingkungana. pH pH medium berpengaruh dalam kemampuan mukoadhesif suatu polimer, contohnya pada kitosan. Pada pH yang netral atau basa, kitosan akan memiliki kemampuan mukoadhesif yang baikb. Waktu kontakDengan peningkatan waktu kontak, terjadi proses peningkatan hidrasi dari matriks polimer kemudian proses interpenetrasi dari rantai polimer. Lapisan fisiologis mukosa dapat bervariasi tergantung pada patogenesis-sifat fisiologis tubuh manusia.3. Faktor fisiologia. Waktu penggantian musin (mucin turn over) Penggantian molekul musin secara alamiah dari lapisan mukus, penting untuk 2 hal. Pertama, penggantian musin diperkirakan akan membatasi waktu tinggal mukoadhesif pada lapisan mukus. Seberapa pun kekuatan mukoadhesif, mukoadhesif akan lepas dari permukaan karena penggantian musin. Kecepatan penggantian akan berbeda dengan keberadaan mukoadhesif. Kedua, penggantian musin akan melarutkan sejumlah molekul musin. Molekul ini berinteraksi dengan mukoadhesif sebelum terjadi interaksi dengan lapisan mukus. Penggantian musin tergantung pula pada faktor lain seperti keberadaan makanan. Kecepatan penggantian musin baik pada keadaan lambung kosong maupun penuh dapat membatasi waktu tinggal sediaan mukoadhesif karena jika mukus lepas dari membran, polimer bioadhesif tidak dapat menempel lebih lama.b. Penyakit tertentu Adanya penyakit yang dapat merubah sifat-sifat fisikokimia dari mukus. Perubahan struktural mukus pada kondisi penyakit ini belum diketahui secara pasti. Jika mukoadhesif akan digunakan dalam keadaan sakit, maka sifat mukoadhesi harus terlebih dahulu dievaluasi pada kondisi yang sama.2.5 Polimer pada Mucosal Drug DeliveryBeberapa karakteristik yang harus dipertimbangkan ketika memilih suatu polimer mukoadhesif adalah: 1. Polimer memiliki produk degradasi yang non-toksik dan tidak bersifat mengabsorbsi pada saluran mukosa2. Tidak bersifat iritant pada membran mukus3. Tidak memiliki ikatan kovalen yang kuat dengan permukaan sel epithelial-mukus 4. Dapat menghantarkan obat secara cepat menuju suatu jaringan dan harus bisa mengantarkan agen aktif obat pada site spesifiknya5. Bisa inkorporasi dengan obat dan tidak mengalami hidrasi yang berlebihan pada pelepasan obat6. Polimer tidak mengalami dekomposisi pada penyimpanannya7. Harga dari polimer tidak terlalu mahal agar harga sediaan bisa kompetitif 8. Dapat bercampur dengan zat aktif namun tidak menghalangi pelepasan obat, dan memiliki kestabilan yang baik. Karakteristik-karakteristik tersebut dipengaruhi oleh sifat fisikokimia polimer, seperti muatan, adanya ikatan hidrogen, hidrofobisitas, fleksibilitas, dan bobot molekul. Faktor lingkungan yang perlu diperhatikan meliputi kelarutan, pH, kekuatan ionik, dan kehadiran garam lain (misalnya garam empedu) atau makromolekul lain (misalnya antibodi, enzim, atau polisakarida). Polimer mukoadhesif dapat bersifat biodegradabel maupun non-biodegradabel. Beberapa sifat fisikokimia polimer yang berpotensi memberikan sifat adhesif antara lain:1. Memiliki berat molekul yang besar (>100000 Da), dibutuhkan untuk menghasilkan interpenetrasi dan pembelitan dengan rantai musin 2. Berupa molekul hidrofilik yang mengandung sejumlah besar gugus fungsional sehingga dapat membentuk ikatan hidrogen dengan musin 3. Polielektrolit anionik dengan densitas muatan hidroksil dan karboksil yang tinggiAdhesi polimer pada membran mukosa diawali dengan penurunan total energi permukaan antara kedua material. Selanjutnya, terjadi pembentukan ikatan secara fisik yang ditandai dengan deposisi material mukoadhesif pada celah mukus. Fleksibilitas polimer mukoadhesif dibutuhkan untuk membentuk ikatan kimia sekunder, seperti ikatan van der Waals dan ikatan hydrogen2.6 Keuntungan penggunaan Polimer MukoadhesifBeberapa keuntungan yang penting penggunaan bentuk sediaan mukoadhesif, yaitu: Memperlama waktu tinggal sediaan pada tempat absorpsi Dengan meningkatnya waktu tinggal dapat meningkatkan absorpsi dan efikasi terapetik dari obat. Absorpsi cepat karena supply darah besar dan kecepatan aliran darah baik. Meningkatkan bioavailabilitas karena tidak adanya first pass metabolisme Obat dilindungi dari degradasi pada lingkungan asam pada saluran pencernaan. Meningkatkan kepatuhan pasien karena pemberian obat disukai. 2.7 Klasifikasi Eksipien MukoadhesifPolimer mukoadhesif berdasarkan sumbernya, digolongkan menjadi 2:1. Polimer sintetikContohnya antara lain derivat selulosa (metilselulosa, etilselulosa), poli(asam akrilat), polietilenoksida, dan polivinil alkohol.2. Polimer alamiContohnya antara lain tragakan, natrium alginat, guar gum, karaya gum, lektin, gelatin, dan pektin.Sedangkan, berdasarkan mekanisme kerjanya, dapat digolongkan menjadi:1. Polimer HidrofilikPolimer larut air yang akan mengembang setelah mengalami kontak dengan air dan akan terdisolusi. Contohnya antara lain metil selulosa, hidroksietil selulosa, karbomer, kitosan, CMC Na, hidroksi propil metil selulosa, termasuk juga polivinil pirolidon.2. HidrogelRantai polimer yang memiliki crosslink dan memiliki kemampuan mengembang yang terbatas di dalam air. Kemampuan ini tergantung pada gugus fungsional yang bersifat hidrofilik (hidroksil, amino, dan karboksil). Selain mengabsorbsi air, polimer ini juga memiliki kemampuan adhesi pada mucus yang melindungi epitel. Contohnya antara lain poli (asam akrilat), karagenan, natrium alginat, dan guar gum.3. Polimer termoplastikPolimer ini meliputi non-erodible neutral polystyrene dan semi-crystalline bio-erodible. Contohnya antara lain polianhidrida, asam polilaktid, hidroksi propil metil selulosa, CMC Na2.8 Mekanisme MukoadhesifTeori yang dapat menjelaskan mekanisme bioadhesi: 1. Mekanisme Kimiaa. Teori elektronik Pada teori ini adhesi terjadi sebagai akibat dari adanya gaya tarik-menarik elektrostatik antara polimer mukoadhesif (terutama yang bermuatan positif) dengan epitel membran mukosa yang mengadung musin. Musin tersusun oleh glikoprotein yang bermuatan negatif.Contoh polimer : Kitosanb. Teori AdsorpsiAdhesi terjadi akibat perlekatan antara polimer dengan mukus terjadi karena adanya gaya intermolekuler yang dibentuk oleh ikatan hidrogen, ikatan Van der WallContoh polimer : golongan karboksil, carbomer, HPMC, polikarbofil2. Mekanisme Fisika a. Teori PembasahanTeori ini menjelaskan bahwa interaksi mukoadhesiif diakibatkan karena adanya pembasahan polimer oleh cairan biologis (mukus) dimana afinitas perlekatan akan meningkat jika sudut kontak yang terbentuk semakin kecilContoh polimer : CMC Na, pektin

Gambar 2. Ilustrasi mekanisme mukoadhesif menggunakan teori difusib. Teori Interpenetrasi (Difusi)Menurut teori difusi, terjadi interpenetrasi antara polimer dan rantai musin untuk membentuk ikatan mukoadesif yang semi permanen. Proses tersebut dikendalikan oleh gradien konsentrasi dan dipengaruhi oleh panjang serta mobilitas rantai molekul. Seberapa jauh rantai polimer berpenetrasi tergantung pada koefisien difusi dan waktu kontak.

Gambar 3. Ilustrasi mekanisme mukoadhesif menggunakan teori difusic. Teori MekanikTeori ini mejelaskan masuknya cairan biologis kedalam celah celah micro-cracks yang ada pada permukaan sediaan membentuk suatu struktur yang tertaut.2.9 Contoh Eksipien Mukoadhesif2.9.1. Karagenan

Gambar 4. Struktur kimia karagenanKaragenan dibagi menjadi tiga famili berdasarkan posisi gugus sulfat dan ada atau tidaknya anhidrogalaktosa. Tiga famili tersebut yaitu: L-karagenan merupakan polimer non-gel yang mengandung 35% ester sulfat namun tidak mengandung 3,6-anhidrigalaktosa. I-karagenan merupakan polimer gel yang mengandung 32% ester sulfat dan 30% 3,6-anhidrogalaktosa. K-karagenan merupakan polimer gel yang sangat baik dan mengandung struktur khusus yang mengandung 25% ester sulfat dan 34% 3,6-anhidrogalaktosa.Karagenan bersifat higroskopis sehingga harus disimpan dalam wadah yang tertutup rapat, sejuk, dan kering. Tidak stabil pada pH lebih dari 9.Karagenan dapat membentuk kompleks dengan material kationik sehingga akan merusak sifat fisikokimia (kelarutan, perubahan pH). Karagenan juga dapat berinteraksi dengan makromolekul lainnya (contoh : protein) sehingga akan menimbulkan beberapa efek seperti peningkatan viskositas, pembentukan gel, stabilisasi atau presipitasi. Sebagai polimer mukoadhesif, konsentrasi karagenan yang biasa digunakan adalah 1,5 % atau kemampuan sebagai polimer mukoadhesif dapat ditingkatkan dengan co-processed antara karagenan:gelatin dengan perbandingan 1:1Sebagai polimer mukoadhesif, karagenan memiliki gugus hidroksil yang berperan penting dalam pembentukan ikatan hidrogen sehingga mempunyai sifat mukoadesif. Gugus hidrofil ini akan mengikat air sehingga air akan terjerap pada matriks. Penjerapan air ini dapat meningkatkan fleksibilitas pada rantai polimer dimana rantai polimer yang fleksibel dapat membantu dalam penetrasi dan pembelitan rantai polimer dengan lapisan mukosa sehingga meningkatkan sifat adhesi. Selain itu, gugus hidrofil juga berfungsi dalam membentuk ikatan hidrogen dengan jaringan biologis dalam hal ini jaringan epitel pada saluran pencernaan. Mekanisme tersebutlah yang terjadi pada penggunaan karagenan sebagai polimer mukoadhesif.Karagenan dapat digunakan dalam formulasi untuk sediaan oral, optalmik, dan bukal. Karagenan memiliki sifat mukoadhesi pada daerah orofaringeal. Selain itu karagenan juga dapat menempel pada membran vagina sehingga dapat digunakan dalam sediaan untuk vaginal.2.9.2. KarbomerKarbomer memiliki snonim Polyacrylic acid, Carbopol, Acrylic acid polymer, Carboxy polymethylene. Rumus Molekul molekul dari karbomer yaitu (C3H4O2)n

Gambar 5. Struktur kimia karbomer.Karbomer adalah polimer sintetis yang tersusun dari monomer asam akrilat dengan berat molekul tinggi. Karbomer mengandung antara 52% dan 68% gugus asam karboksilat (COOH) jika dihitung atas bahan kering. Kegunaan dari karbomer adalah sebagai materi bioahesif, controlled-release agent, emulsifying agent , suspending agent, stabilisator emulsi, pengubah rheologi dan pengikat tablet. Konsentrasi untuk penggunaan karbomer untuk emulsifying agent sebanyak 0,1-0,5%, untuk gelling agent sebanyak 0,5-2,0%, untuk suspending agent sebanyak 0,5-1,0%, untuk bahan pengikat tablet sebesar 0,75-3,0% dan untuk controlled-release agent sebanyak 5,0-30,0%.Sifat FisikokimiaDiameter rata-rata partikel primernya sekitar 0,2 mm, partikel serbuk terflokulasi rata-rata 2-7 mm dan sulit dipecah menjadi partikel, sedangkan granular primernya memiliki ukuran partikel dalam kisaran 150-425 mm. Dari segi kelarutan, carbomer dapat mengembang dalam air dan gliserin dan, setelah dinetralisir, dalam etanol (95%). Karbomer tidak larut tetapi hanya mengembang sampai batas yang jauh, karena carbomer adalah mikrogel silang tiga-dimensi. Karbomer terdispersi dalam air membentuk dispersi asam koloid, dan ketika dinetralkan (didiamkan) akan membentuk gel yang sangat kental atau viskositasnya tinggi. Larutan gel yang netral lebih kental pada pH 6-11, viskositasnya berkurang pada pH kurang dari 3 atau lebih besar dari 12, atau juga dengan adanya elektrolit kuat.Secara teoritis berat molekul carbomer adalah berkisar dari 7x105 4x109. Densitas (bulk) karbomer yaitu 0.2 g/cm3 (serbuk); 0.4 g/cm3 (granul). Sedangkan densitas (tapped) 0.3 g/cm3 (serbuk); 0.4 g/cm3 (granul). Karbomer tidak tercampurkan dengan fenol, polimer kationik, asam kuat, dan elektrolit kuat, serta dapat berubah pemerian warnanya dengan penambahan resorsinol.Mekanisme Karbomer sebagai polimer mukoadhesifKetika karbomer berkontak dengan cairan usus, maka karbomer akan mengembang (swelling) dan mengalami kontak dengan permukaan mukosa. Karbomer mempunyai gugus fungsional hidrofilik seperti hidroksil dan karboksil yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan musin. Gugus fungsional tersebut perperan penting dalam kekuatan bioadhesi yang dihasilkan. Secara umum, semakin kuat ikatan hidrogen semakin kuat sifat adhesi nya. Polimer yang memiliki kemampuan untuk membentuk ikatan hidrogen yang kuat salah satunya ialah derivat akrilat, selain diantaranya juga selulosa, pati dan polivinil alcohol.Dengan peningkatan berat molekul (BM) dari rantai polimer terjadi pula kenaikan sifat mukoadhesif dari polimer tersebut. Polimer yang memiliku berat molekul sebesar 100.000 ditemukan memiliki sifat mukoahesif yang memadai untuk aplikasi biomedis. Maka, karbomer atau poly(acrylic) acid juga termasuk material bioadhesif yang baik, sehingga karbomer cocok digunakan untuk pembuatan sediaan oral mukoadhesif.Klasifikasi tingkatan Polimer Karbomer

Pertimbangan pemihan polimer karbomer juga tergantung dengan bentuk sediaan obatnya. Hal tersebut dapat dilihat dalam tabel berikut:

2.9.3. Polietilen Oksida (PEO)Polietilen oksida mmemiliki nama sinonim : Polyox; polyoxirane; polyoxyethylene. Rumus molekul dari polietilen oksida tersebut adalah (CH2CH2O)n dengan berat molekul : 10x104 7x106

Gambar 6. Struktur kimia polietilen oksidaPolietilen oksida merupakan homopolimer nonionik dari etilen oksida, terkadang mengandung silikon dioksida 3% atau antioksidan yang sesuai. Polietilen oksida berupa serbuk putih yang ringan dan sedikit berbau amoniak. PEO dapat digunakan sebagai polimer mukoadhesif, penyalut tablet, pengikat tablet, dan pengental.Sifat FisikokimiaPEO dapat larut dalam air dan beberapa pelarut organik seperti asetonitril, kloroform, etilen glikol, alkohol, dan metilen klorida. PEO inkompatibel dengan agen pengoksidasi kuat. Polietilen oksida larut dalam air dan beberapa pelarut organik seperti asetonitril, kloroform, etilen glikol, alkohol dan metilen klorida. Mekanisme polietilen oksida sebagai polimer mukoadhesi. Ada 2 mekanisme yang terjadi pada PEO sebagai agen mukoadhesif, yaitu pembentukan ikatan hidrogen ( Teori Adsorpsi) dan interpenetrasi (Teori Difusi). PEO yang merupakan polimer hidrofilik ketika berkontak dengan mukus akan membentuk ikatan hidrogen antara gugus eter dengan mukus. Ikatan hidrogen ini yang mengakibatkan PEO dapat melekat pada mukosa. Mekanisme kedua, yaitu interpenetrasi atau difusi, PEO yang merupakan rantai polimer linear fleksibel larut dalam mukus. Kemudian karena adanya gradien konsentrasi di antara kedua permukaan menyebabkan terjadinya difusi dari rantai polimer ke mukus dan juga difusi dari rantai glikoprotein ke rantai polimer. Kedua rantai saling mengikat secara semipermanen seperti pada gambar di bawah ini.

Gambar 7. Mekanisme polietilen oksida sebagai polimer mukoadhesif.Berikut ini merupakan beberapa tingkatan PEO dan jumlah unit yang terkandung serta berat molekulnya:

Viskositas PEO pada suhu 25oC ditunjukkan dalam tabel sebagai berikut: 2.9.4. Caboxymethyl Cellulose Sodium (CMCS)

Gambar 8. Struktur kimia Caboxymethyl Cellulose SodiumNama Lain :BP : Carmllose sodiumJP : Carmllose sodiumUSPNF: Carmllosum natricumPhEur: Carboxymethylcellulose sodiumRumus Molekul: C8H16NaO8Berat Molekul: 90.000 700.000Sifat FisikokimiaPemerian: Berwarna putih atau hampir putih, tidak berbau, tidak berasa, dan higroskopis setelah pengeringan.Kelarutan: Praktis tidak larut dalam aseton, etanol (95%), eter, dan toluene. Mudah terdispersi didalam air pada temperature berapapun. Kelarutan bervariasi dengan derajat substitusi.Titik lebur: 227C 252CKelembapan: Biasanya mengandung air kurang dari 10%. SCMC bersifat higroskopis dan akan menyerap air dengan jumlah yang relative besar pada suhu yang mecapai 378C pada kelembapan relative 80%.pK : atau Konstanta Disosiasi : 4.30Aplikasi dalam Formulasi atau Teknologi FarmasetikaSCMC secara luas digunakan pada sediaan oral maupun topical, terutama untuk meningkatkan viskositas. SCMC biasa digunakan untuk perawatan luka, dermatological patches yaitu sebagai mukoadhesif serta menyerap eksudat luka atau transepidermal air dan keringat.SCMC juga dapat digunakan sebagai tablet binder dan disentegrant serta sebagai penstabil emulsi.SCMC ditambahkan dengan konsentasi 3-6% kedalam bahan yang mempunyai viskositas menengah untuk menghasilkan gel yang akan digunakan sebagai dasar untuk pasta. Terkadang glikol ditambahkan ke dalam gel tersebut untuk mencegah gel tersebut mengering.InkompatibilitasSCMC inkompatibel dengan larutan asam kuat, beberapa logam seperti aluminum, mercury, dan zink serta xanthan gum. Selain itu, pengendapan mungkin terjadi jika pH formula 3 > formula 2 > formula1. Jumlah CMC Na dan chitosan maksimum pada formula 4, sehingga formula 4 memiliki kekuatan mucoadhesif yang terbesar.2.9.5. Gelatin

Gambar 9. Struktur kimia gelatinNama Lain: Gelatina, Gelatin, Instagel, Kolatin, Solugel, Vitagel.Berat Molekul: 20 000200000 bergantung pada banyaknya asam amino yang terikat.Sifat FisikokimiaPemerian: Berwarna kuning, praktis tidak berbau dan berasa, tersedia dalam translucent sheets, granul ataupun serbuk.Kelarutan: Larut dalam gliserin, asam dan basa, namun asam atau basa kuat dapat mengakibatkan presipitasi.pH: 3,85,5 (type A) dan 5,07,5 (type B) Stabilitas: Gelatin kering stabil dalam udara. Gelatin cair juga stabil untuk waktu yang lama pada kondisi tempat penyimpanan yang dingin tapi akan terdegradasi oleh bakteri. Pada temperatur dibawah 50oC, larutan gelatin akan depolimerisasi serta akan menurunkan kekuatan gel. Aplikasi dalam Formulasi atau Teknologi FarmasetikaPolimer mukoadhesif dengan konsentrasi 1-2% pada sistem penghantaran obat GIT, bukal, ocular dan vaginal. Fungsi lainnya adalah sebagai agen penyalut, film-forming agent, gelly agen, suspending agen, tablet binder, mukoadhesif, viscosity-increasing agent.Mekanisme KerjaProtein mukus menjadi bersifat polielektrolit anionik katau berada dalam bentuk muatan negatif sehingga memberikan kemampuan interaksi yang lebih baik dengan residu asam amino polimer gelatin, melalui ikatan ionik antara anion mukus dengan kation polimer gelatin.2.9.6. Kitosan

Gambar 10. Rumus Bangun Kitosan

Nama kimia: Poli(2-amino-2-deoksi-(1,4)-D-glukosa)Nama lain: 2-Amino-2-deoksi-(1,4)--D-glukopiranan; kitosan hidroklorida; kitin terdeasetilasi; deasetilkitin; -1,4-poli-D-glukosamin; poli-D-glukosamin; poli-(1,4- -D-glukopiranosamin)Rumus molekul: (C6H11nO4)nBerat molekul: 10.000-1.000.000Kelarutan : Tidak larut dalam air; praktis tidak larut dalam etanol 95%, pelarut organik lainnya, dan larutan netral atau alkali dengan pH di atas 6,5. Kitosan mudah larut dalam dilute dan larutan terkonsentrasi dari kebanyakan asam organik, dan beberapa asam mineral inorganik (kecuali fosfor dan asam sulfur). Sebagai polimer mukoadhesif Konsentrasi: 2,5% Kekuatan mukoadhesif: 19.50 0.24 gm Gaya mukoadhesif: 1.91 N Mekanisme: Sesuai dengan teori elektronikInteraksi eletrostatik antara kitosan yang bermuatan positif dengan musin yang bermuatan negatif. Gugus amin pada kitosan berinteraksi dengan gugus karboksilat dari asam sialat yang terdapat pada musin. Aplikasi : Formulasi patch bukal sumatriptan suksinat

Gambar 11. Rumus Bangun Asam Sialat2.9.7. Hydroxy Propyl Methyl Cellulose (HPMC)

Gambar 12. Rumus Bangun Hidroksi Propil Metil SelulosaNama kimia: Hidroksipropil Metil Eter SelulosaNama lain : Hipromelosa, HypromelusumRumus molekul: [C6H7O2(OH)3-m-n(OCH3)m(OCH2CH(OH)CH3)n]xBobot molekul: 10.000 1.500.000Kelarutan: Larut dalam air dingin dan membentuk larutan koloid, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol 95%, tetapi larut dalam campuran etanol dengan diklorometana, metanol dengan diklorometana, dan campuran air dengan alkoholSebagai polimer mukoadhesif Konsentrasi: 1% Kekuatan mukoadhesif: 23.50 0.55 gm Gaya mukoadhesif: 2.25 N Mekanisme: Sesuai dengan teori adsorpsiSifat HPMC sebagai agen mukoadhesif bergantung pada ikatan hidrogennya dengan komponen mukus. Ikatan hidrogen terjadi antara gugus hidroksil pada HPMC dengan gugus karbonil pada N-asetil glukosamin dan N-asetil galaktosamin yang terdapat pada musin. Aplikasi : Formulasi gel mata moksifloksasin HCl

Gambar 13. Rumus Bangun N-asetil glukosamin dan N-asetil galaktosamin2.9.8. PektinPektin merupakan suatu komplek polisakarida yang mengandung senyawa utama berupa residu asam D-galakturonat teresterifikasi dengan ikatan rantainya berupa ikatan -1,4-glikosidik. Gugus asam sepanjang rantai sebagian besar teresterifikasi dengan gugus metoksi.

Gambar 14. Struktur kimia pektinNama lain dari pektin antara lain, Citrus pectin, E440, Genu, Methopectin, methyl pectin, methyl pectinate, mexpectin, pectina, pectinic acid. Pektin memiliki berat molekul antara 30000-100000. Pemerian dari pektin sendiri merupakan serbuk kasar ataupun halus, berwarna putih kekuningan, tidak berbau dan berasa seperti musilago. Pektin dapat larut dalam air, tetapi tidak larut dalam etanol 95% dan pelarut organik lainya. Mekanisme pektin sebagai polimer mukoadhesif meliputi:1. Mengikuti teori eletronik, dimana pektin yang memiliki muatan elektrik tinggi memiliki sifat mukoadhesif yang cukup kuat. Pektin tersebut dapat berikatan dengan mukosa pada jaringan porsin usus dengan muatan elektrik yang lebih rendah (Sriamornsak P, 2008)2. Selain memalalui mekanisme elektrik, pektin juga dapat digunakan sebagai polimer mukoadhesif dengan mekanisme interpenetrasi atau difusi.Pektin telah diguakan dalam formulasi gel sustained release untuk zat aktif ambroksol. Pektin juga dapat digunakan untuk peghataran obat pada saluran cerna bagian bawah khususya di usus. Hal tersebut dikarenakan pektin sensitif terhadap pH asam.2.9.9. Natrium AlginatNatrium alginat atau Na-alginat merupakan suatu polimer yang tersusun atas residu asam D manuronat dan asam L guluronat seperti yang ditunjukkan pada gambar berikut:

Gambar 15. Struktur kimia natrium alginatNatrium alginat memiliki beberapa sinonim, yaitu sodium alginat, alginato sodico, algin, keleosol, keltone, natrii alginas, protanal, sodium polymannuronate. Pemerian dari matrium alginat berupa serbuk putih hingga coklat kekuningan, tidak berasa, dan tidak berbau. Natrium alginat praktis tidak larut dalam etanol 95%, eter, kloroform, dan campuran etanol (>30%)-air. Terhadap pelarut organik lain dan larutan asam dengan pH kurang dari 3, natrium alginat praktis tidak larut. Natrium alginat perlahan larut dalam air dan dapat membentuk larutan koloidal.Viskositas (dinamis) dari natrium alginat pada konsentrasi 1 % b/v larutan air, di suhu 200C, adalah 20-400 MPa s ( 20-400 cP ). Nilai viskositas tersebut dapat bervariasi tergantung pada konsentrasi , pH , suhu, atau adanya ion logam.Sebagai polimer mukoadhesif, natrium alginat biasa digunakan sebanyak 20%-60% dan dapatdikombinasi dengan polimer lain untuk tujuan formulasi sediaan sustained release. Sifat adhesifitas dari natrium alginat yaitu sangat baik. Untuk mekanisme mukoadhesifnya, natrium alginat mengikuti teori interpenetrasi atau teori difusi, dimana natrium alginat akan mengembang, membentuk lapisan gel setelah sediaan terhidrasi. Sifat adhesif yang muncul mengakibatkan pelekatan dengan mukus terjadi. Ketika terjadi pengembangan (swelling) terjadi juga difusi antarmuka.2.9.10. PolikarbofilStruktur kimia dari polikarbofil yaitu:

Gambar 16. Struktur kimia polikarbofilDari gambar struktur diatas terlihat bahwa polikarbofil merupakan suatu polimer hasil sambung silang dari asam akrilat dan divinilglikol. Polikarbofil memiliki nama lain Noveon AA-1 dengan berat molekul antara 700000 sampai 3 atau 4 milyar.Pemerian dari polikarbofil seperti benang halus berwarna putih dengan bau sedikit berbau asetat. Polikarbofil merupakan poimer yang tidak larut air, tetapi dapat mengembang didalam air. Sifat bioadhesifitasnya termasuk dalam golongan yang sangat baik. pH polikarbfil yaitu 2.53.0 pada konsentrasi 1.0% w/v dispersi air atau pH = 2.73.5 pada konsentrasi 0.5% w/v dispersi air. Densitas bulk dari polikarbofil yaitu 0,19-0,24 g/cm3.Mekanismenya sebagai polimer mukoadhesif mengikuti teori absorpsi dimana pada permukaan polimer terjadi penurunan energi permukaan sehingga terbentuk ikatan musin dengan polimer polikarbofil.Polikarbofil merupakan polimer bioadhesif baik untuk digunakan pada sediaan mukoadhesif bukal, mata, usus, hidung, vagina, dan rektum. Tablet bukal dengan menggunakan polikarbofil telah menunjukkan bioadhesifitas tinggi dan waktu tinggal yang lama dan terbukti non irritatif di dalam uji in vivo dengan mukosa bukal manusia. Hal ini juga bermanfaat untuk merancang formulasi controlled release dosage form dan untuk obat yang mengalami first -pass metabolisme. Polikarbofil juga telah dikembangkan dalam formulasi untuk meningkatkan bioavailabilitas dan penyerapan transmucosal dari obat yang tidak larut dalam air.

Berikut merupakan tabel yang menujukan seberapa besar sifat mukoadhesifitas beberapa polimer mukoadhesif:

BAB IVPENUTUP3.1 KesimpulanMukoadhesif adalah suatu perkembangan dalam ilmu farmasi guna memperpanjang waktu kontak obat pada membran mukosa tubuh. Membran mukosa yang umum menjadi tempat site mukoadhesif adalah mukosa mulut, mukosa lambung, mukosa usus dan mukosa vagina. Sediaan mukoahesif biasa digunakan pada obat yang memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga membutuhkan frekuensi peminuman obat yang berulang-ulang. Mukoadhesif memanfaatkan sifat mucin yang mengandung glikoprotein untuk dapat berinteraksi dengan polimer obat. Mekanisme adhesi dapat dibagi menjadi 2 tahap, yaitu : Terjadi kontak (melalui pembasahan) antara sediaan mukoadhesif dengan membran mukus. Tahap interpenetrasi, yaitu terjadi penetrasi dari bioadhesif ke jaringan atau ke permukaan membran mukosa. Polimer mukoadhesif yang digunakan biasanya memiliki sifat sebagai berikut: Memiliki berat molekul yang besar (>100000 Da), dibutuhkan untuk menghasilkan interpenetrasi dan pembelitan dengan rantai musin Berupa molekul hidrofilik yang mengandung sejumlah besar gugus fungsional sehingga dapat membentuk ikatan hidrogen dengan musin Polielektrolit anionik dengan densitas muatan hidroksil dan karboksil yang tinggi

3.2 SaranUntuk mengetahui penggunaan eksipien mukoadhesif dalam sediaan farmasi, perlu dipelajari lebih lanjut mengenai sistem penghantaran mukoadhesif karena banyak sekali keuntungan yang diperoleh dari sistem penghantaran obat ini.

DAFTAR PUSTAKA

Bagul, Uddav., Gujar, Kishore., Dhat, Shalaka., Aphale, Sanjeevani., dan Bhavsar, Miken. IN VITRO STUDY OF MUCOADHESIVE STRENGTH OF POLYMERS FOR MUCOADHESIVE DRUG DELIVERY SYSTEMS. International Journal of Current Pharmaceutical Research. Vol 1 Issue 1, 2009.C. Rowe, Raymond et al. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients Sixth Edition. USA: Pharmaceutical Press and American Pharmacist AssociationDholakia, M., Thakkar, V., Patel, N., dan Gandhi, T. Development and characterisation of thermo reversible mucoadhesive moxifloxacin hydrochloridein situophthalmic gel. Journal of Pharmacy & BioAllied Sciences. Year: 2012|Volume: 4|Issue: 5|Page: 42-45.Flvia Chiva Carvalho, Marcos Luciano Bruschi. 2010. Mucoadhesive drug delivery systems. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 46, n. 1, jan./mar., 2010Gavin P. Andrews*, Thomas P. Laverty, David S. Jones, 2009. Mucoadhesive polymeric platforms for controlled drug delivery. European Journal of Pharmaceutics and BiopharmaceuticsHarding, Stephen E., Davis, S.S. (Bob), Deacon, Matthew P., dan Fiebrig Immo. Biopolymer Mucoadhesives.Maria Cristina Bonferoni, etc. 2004. Carrageenan gelatin mucoadhesive systems for ion-exchange based ophthalmic delivery: in vitro and preliminary in vivo studies. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 57S. Roy, K. Pal , A. Anis , K. Pramanik and B.Prabhakar. 2009. Polymers in Mucoadhesive Drug Delivery System: A Brief Note. Designed Monomers and Polymers 12.Sarmento, Bruno. das Neves, Jose. 2012. Chitosan-Based Systems for Biopharmaceuticals: Delivery, Targetting, and Polymer Therapeutics. United Kingdom : John Wiley & Sons, Ltd.Shidhaye, Supriya S., Saindane, Nilesh S., Sutar, Sagar., dan Kadam, Vilasrao. Mucoadhesive Bilayered Patches for Administration of Sumatriptan Succinate. PharmSciTech. Vol. 9, No. 3, September 2008Vimal Kumar Yadav, A.B. Gupta,etc. 2010. Mucoadhesive Polymers: Means of Improving the Mucoadhesive Properties of Drug Delivery System. Journal of Chemical and Pharmaceutical Research.

http://chinahanshare2012.en.made-in-china.com/product/souEPNdyyZkA/China-HPMC-Hydroxypropyl-Methylcellulose-.html, diakses pada tanggal 1 Desember 2013, pukul 17.00 WIB.http://www.bioline.org.br/request?pr10038, diakses pada tanggal 4 November 2013, pukul 10.36 WIBhttp://www.bioline.org.br/request?pr10038, diakses pada tanggal 4 November 2013, pukul 10.36 WIBhttp://www.fishersci.com/ecomm/servlet/fsproductdetail_10652_13939233__-1_0, diakses pada tanggal 1 Desember 2013, pukul 16.59 WIB

29