Microsoft Word - Injeksi.doc

TEORI SEDIAAN APOTEKER ITB ~ OKTOBER 2007/2008 STERIL

INJEKSI

(Re-New by: Meta)

I.PENDAHULUAN

A.Definisi dan Penggolongan

1. Injeksi ( FI III, hal 13 ) Injeksi adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi, atau suspensi atau serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan lebih dahulu sebelum digunakan, yang disuntikkan dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit atau selaput lendir.

2. Injeksi volume kecil adalah injeksi yang dikemas dalam wadah 100 ml atau kurang (FI IV, hal 10)

Sediaan steril untuk kegunaan parenteral digolongkan menjadi 5 jenis yang berbeda yaitu (FI IV, hal 9-10) :

1. Obat atau larutan atau emulsi yang digunakan untuk injeksi, ditandai dengan nama Injeksi ..

2. Sediaan padat, kering, atau cairan pekat tidak mengandung dapar, pengencer, atau bahan lain dan larutan yang diperoleh setelah penambahan pelarut yang sesuai memenuhi persyaratan injeksi, dan dapat dibedakan dari nama bentuknya disebut . steril.

3. Sediaan seperti tertera pada 2, tetapi mengandung satu atau lebih dapar, pengencer atau bahan tambahan lain dan dapat dibedakan dari nama bentuknya, disebut . untuk injeksi.

4. Sediaan berupa suspensi serbuk dalam medium cair yang sesuai dan tidak disuntikkan secara iv atau ke dalam saluran spinal, dan dapat dibedakan dari nama bentuknya, disebut Suspensi . Steril.

5. Sediaan padat kering dengan bahan pembawa yang sesuai membentuk larutan yang memenuhi semua persyaratan untuk suspensi steril setelah penambahan bahan pembawa yang sesuai, dibedakan dengan nama steril untuk suspensi.

B.Keuntungan dan Kerugian Sediaan Injeksi

(Diktat Kuliah Teknologi Farmasi Sediaan Steril 10-11) Keuntungan

Dapat dicapai efek fisiolgis segera, untuk kondisi penyakit tertentu (Jantung berhenti)

Dapat diberikan untuk sediaan yang tidak efektif diberikan secara oral (tidak tahan asam lambung)

Baik untuk penderita yang tidak memungkinkan mengkonsumsi oral (Sakit jiwa atau tidak sadar)

Pemberian parenteral memberikan kemungkinan bagi dokter untuk mengontrol obat, karena pasien harus kembali melakukan pengobatan

Sediaan parenteral dapat menimbulkan efek lokal seperti pada kedokteran gigi/anastesiologi

Pengobatan parenteral merupakan salah satu cara untuk mengoreksi ganggun serius cairan dan keseimbangn elektrolit

Kerugian

Pemberian sediaan parenteral harus dilakukan oleh personel yang terlatih dan membutuhkan waktu pemberian yang lebih lama

Pemberian obat secara parenteral sangat berkaitan dengan ketentuan prosedur aseptik dengan rasa nyeri pada lokasi penyuntikan yang tidak selalu dapat dihindari

Bila obat telah diberikan secara parenteral, sukar sekali untuk menghilangkan/merubah efek fisiologisnya karena obat telah berada dalam sirkulasi sistemik

Harganya relatif lebih mahal, karena persyaratan manufaktur dan pengemasan

Masalah lain dapat timbul pada pemberian obat secara parenteral seperti septisema, infeksi jamur, inkompatibilias karena pencampuran sediaan parenteral dan interaksi obat

Persyaratan sediaan parenteral tentang sterilitas, bebas dari partikel partikulat, bebas dari pirogen, dan stabilitas sediaan parenteral harus disadari oleh semua personel yang terlibat.

Indikasi pemakaian rute parenteral: (Lachman, 18)

Untuk memastikan obat sampai ke bagian tubuh atau jaringan yang membutuhkan dengan konsentrasi yang mencukupi. Meyakinkan penyampaian konsentrasi obat yang mencukupi ke bagian tubuh/ jaringan sakit.

Untuk mencapai parameter farmakologi tertentu yang terkontrol, seperti waktu onset, serum peak, kecepatan eliminasi obat dari dalam tubuh.

Untuk pasien yang tidak bisa melakukan self medicate Untuk mendapatkan efek biologik yang tidak didapatkan melalui pemakaian oral

Untuk alternatif bila rute yang diharapkan (oral) tidak tersedia

Untuk mendapatkan efek lokal, untuk meminimalkan efek toxic sistemik

Untuk pasien yang tidak sadar, tidak kooperatif, tidak terkontrol

Untuk pengobatan ketidakseimbangan elektrolit dan cairan untuk supply nutrisi jangka panjang/pendek

Untuk mendapatkan efek lokal yang diharapkan

Faktor farmasetikal yang berpengaruh pada pemakaian parenteral: (Lachman, 19)

Kelarutan obat dan volume injeksi

Karakteristik pembawa

pH dan osmolalitas larutan injeksi

bentuk sediaan (cth: larutan, suspensi, atau rekonstitusi) formulation ingredient (eksipien)

C.Bentuk-Bentuk Sediaan Parenteral (Codex hal 94-95)

1. Larutan Air Merupakan bentuk yang paling sederhana dan banyak digunakan. Bentuk larutan air dapat digunakan untuk semua rute pemberian.

2. Suspensi air Suspensi biasanya diberikan dalam rute intramuskular dan subkutan. Suspensi tidak pernah diberikan secara intravena, intraarteri, inraspinal, inracardiac, atau injeksi optalmik. Partikel pada pada suspensi harus kecil dn distribusi ukuran partikel harus dikontrol untuk meyakinkan partikel dapat melewati jarum suntik. Ukuran partikel suspensi biasanya kecil dan distribusi ukuran paetikel harus dikontrol untuk meyakinkan partikel dapat melewati jarum suntik saat pemberian, ukuran paetikel tidak boleh meningkat dan tidak terjadi caking saat penyimpanan.

3. Suspensi Minyak Injeksi suspensi bisa juga dibuat dalam pembawa minyak, meskipun pembuatannya lebih jarang dibanding suspensi air. Suspensi minyak dapat menimbulkan efek depot/lepas lambat pada rute pemberian IM.

4. Injeksi Minyak Senyawa yang bersifat lip ofilik banyak yang dibuat dalam bentuk injeksi minyak. Sediaan ini secara umum digunakan dengan rute IM, dan pada keadaan normal tidak digunakan untuk rute lain.

5. Emulsi Zat yang bersifat lipofilik juga dapat dibuatdalam bentuk emulsi o/w. Zat dapat dilarutkan dalam larutan minyak atau zatnya sendiri sudah benbentuk minyak. Droplet minyak harus dikontrol dengan hati-hati dan pada saat penyimpanan emulsi tidak akan pecah. Ukuran droplet ideal 3 mikrometer. Biasanya dalam bentuk nutrisi parenteral.

6. Larutan Koloidal

7. Sistem pelarut campur Banyak kondisi klinik dimana penting suatu zat dibuat dalam bentuk larutan sejati, agar siap bercampur dengan larutan IV ketika diberikan. Untuk zat yang sukar larut dalam air, maka selain digunakan dalam bentuk garam atau diformulasi dalam pH tinggi atau rendah, beberapa zat dapat pula diformulasi dalam pelarut campur. Kosolvent digunakan untuk menurunkan polaritas pembawa sehingga zat lebih larut. Pemilihan kosolvent terbatas oleh toksitas.

8. Larutan terkonsentrasi

9. Serbuk untuk injeksi Beberapa zat yang tidak stabil dalam air, sehingga dibuat dalam bentuk serbuk untuk injeksi. Sediaan ini bisa berupa serbuk dry filled atau serbuk liofilisasi (freeze dried).

10. Implant

D.Formula Umum Sediaan Injeksi

R/Zat aktif Pembawa Zat tambahan

Zat tambahan ini dapat berupa : Pengatur tonisitas Pengatur pH ( dapar ) PengawetAntioksidan Anestetik lokal Zat pengompleks Suspending agent

1.Zat Aktif

Data zat aktif yang diperlukan (Preformulasi)

a.Kelarutan (Buku Penuntun Praktikum Benny Logawa hal 9) Terutama data kelarutan dalam air dari zat aktif sangat diperlukan, karena bentuk larutan air paling dipilih pada pembuaan sediaan steril. Data kelarutan ini diperlukan untuk menentukan bentuk sediaan. Zat aktif yang larut air membentuk sediaan larutan dalam air, zat aktif yang larut minyak dibuat larutan dalam pembawa minyak. Sedangkan zat yang tidak larut dalam kedua pembawa tersebut dibuat sediaan suspensi. Jika zat aktif tidak larut dalam air ada beberapa alternatif yang dapat diambil sebelum memutuskan untuk membuat sediaan suspensi atau larutan minyak yaitu dengan mencari bentuk garam dari zat aktif, melakukan reaksi penggaraman, atau dicari bentuk kompleksnya.

b.pH stabilita (Buku Penuntun Praktikum Benny Logawa hal 10) pH stabilita adalah pH dimana penguraian zat aktif paling minimal, sehingga diharapkan kerja farmakologinya optimal. pH stabilita dicapai dengan menambahkan asam encer (spt: HCl encer, asam bikarbonat), basa lemah atau dapar isotonis (spt: fosfat, sitrat, dll).

c.Stabilitas zat aktif (Buku Penuntun Praktikum Benny Logawa hal 11) Data ini membantu menentukan jenis sediaan, jenis bahan pembawa, metoda sterilisasi atau cara pembuatan. Beberapa factor yang mempengaruhi penguraian zat aktif adalah:

1. Oksigen (Oksidasi) Pada kasus ini, setelah air dididihkan maka perlu dialiri gas nitrogen dan ditambahkan antioksidan. 2. Air (Hidrolisis) Jika zat aktif terurai oleh air dapat dipilih alternatif : (a) Dilakukan penambahan asam/basa atau buffer untuk mencapai pH stabilitas Z.A; (b) Memilih jenis pelarut dengan polaritas lebih rendah daripada air, seperti campuran pelarut air-gliserin-propilenglikol atau pelarut campur lainnya yang cocok; (c) Dibuat dalam bentuk kering dan steril yang dilarutkan saat disuntikkan.3. Suhu

Jika zat aktif tidak tahan panas dipilih metode sterilisasi tahan panas, seperti filtrasi

4. CahayaPengaruh cahaya matahari dihindari dengan penggunaan wadah berwarna cokelat.

d.Tak tersatukannya zat aktif , Baik ditinjau dari segi kimia, fisika, atau farmakologi.

e.Dosis, Data ini menentukan tonisitas larutan dan cara pemberian.

f.Rute pemberian (Lachman Parenteral, 1992, hal:174) Rute pemberian yang akan digunakan akan berpengaruh pada formulasi, dalam hal:

Volume maksimal sediaan yang dapat diberikan pada rute tersebut (Lihat datanya pada bagian rute pemberian).

Pemilihan pelarut disesuaikan dengan rute pemberian

Isotonisitas dari sediaan juga dipengaruhi oleh rute pemberian. Pada larutan intravena isotonisitas menjadi kurang penting selama pemberian dilakukan dengan perlahan untuk memberikan waktu pengenceran dan adjust oleh darah. Injeksi intraspinal mutlak harus isotonis.

2.Bahan Pembawa Obat suntik

Bahan pembawa injeksi dapat berupa air maupun non air

Pembawa Air

Sebagian besar produk parenteral menggunakan pembawa air. Hal tersebut dikarenakan oleh kompatibilitas air dengan jaringan tubuh. Pembawa air dapat digunakan untuk berbagai rute pemberian. Air mempunyai konstanta dielektrik tinggi sehingga lebih mudah untuk melarutkan elektrolit yang terionisasi dan ikatan hidrogen yang terjadi akan memfasilitasi pelarutan dari alkohol, aldehid, keton, dan amin (Lachman hal 175). Syarat air untuk injeksi menurut USP (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 149) :

Harus dibuat segar* dan bebas pirogen

Jumlah zat padat terlarut total tidak boleh lebih dari 10 ppm.

pH antara 5-7

Tidak mengandung ion-ion klorida, sulfat, kalsium dan amonium, dan karbondioksida. Kandungan logam berat terbatas

Kandungan material organik (spt: tanin, lignin) terbatas

Jumlah partikel berada pada batas yang diperbolehkan.

Catatan: 1. Air untuk injeksi harus dibuat segar, artinya: air yang telah selesai diproses, hanya boleh disimpan pada temperature kamar selama 24 jam (bila tidak langsung digunakan). Penyimpanan yang lebih lama dapat dilakukan pada temperature kira-kira 5C atau pada suhu tinggi yaitu antara 65-85 untuk mencegah pertubuhan jasad renik dan pembentukan pirogen.

2. Persyaratan kadar total zat padat terlarut pada air steril untuk injeksi yang terdapat pada farmakope (FI IV, hal 113) biasanya lebih tinggi kemungkinan terjadinya pelepasan konstituen wadah gelas selama sterilisasi.

3. Air untuk injeksi yang sudah mengandung zat bakteriostatik tidak boleh dijual dalam wadah yang lebih besar dari 30 ml untuk mencegah kemungkinan masuknya zat bakteriostatik yang mungkin toksik dalam jumlah yang besar ke dalam tubuh.

a.Air Pro Injeksi

Aqua steril Pro Injeksi adalah air untuk injeksi yang disterilisasi dan dikemas dengan cara yang sesuai, tidak mengandung bahan antimikroba atau bahan tambahan lainnya (Monografi aqua p.i :FI IV hal. 112-113 ).

Cara : Aqua p.i + karbon aktif 0,1% dari volume, dipanaskan 60-70C selama 30 menit, kemudian saring panas-panas dengan kertas saring lapis ganda. Tidak boleh menggunakan Aqua DM karena ada zat-zat organik yang tidak bermuatan dapat lolos,ditanggulangi dengan filtrasi karbon adsorben dan filtrasi bakteri

b.Air Pro Injeksi Bebas CO2

CO2 mampu menguraikan garam natrium dari senyawa organic seperti barbiturate dansulfonamide kembali membentuk asam lemahnya yang mengendap.Cara pembuatan : Mendidihkan air p.i selama 20-30 menit lalu dialiri gas nitrogen sambildidinginkan. (Rep. Tek Fa. Steril hal 4)

c.Air Pro Injeksi bebas O2

Dibuat dengan mendidihkan air p.i selama 20-30 menit dan pada saat pendinginannya dialiri gas nitrogen Dipakai untuk melarutkan zat aktif yang mudah teroksidasi, seperti apomorfin, klorfeniramin, klorpromazin, ergometrin, ergotamine, metilergotamin, proklorperazin, promazin, promesatin HCl, sulfamidin, turbokurarin. (Rep. Tek Fa. Steril hal 4)

Pembawa Non Air

Pembawa non air digunakan jika (Rep. Tek Fa. Steril hal 5):

Zat aktif tidak larut dalam air Zat aktif terurai dalam air Diinginkan kerja depo dalam sediaan

Syarat umum pembawa non air (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 153):

Tidak toksik, tidak mengiritasi dan menyebabkan tidak menyebabkan sensitisasi Dapat tersatukan dengan zat aktif Inert secara farmakologi Stabil dalam kondisi di mana sediaan tersebut biasa digunakan Viskositasnya harus sedemikian rupa sehingga dapat disuntikan dengan mudah Harus tetap cair pada rentang suhu yang cukup lebar Mempunyai titik didih yang tinggi sehingga dapat dilakukan sterilisasi dengan panas Dapat bercampur dengan air atau cairan tubuh

a.Pelarut non air yang dapat bercampur dengan air Pelarut organik yang bercampur dengan air dapat dijadikan kosolven dalam sediaan injeksi, bertujuan untuk meningkatkan kelarutan suatu zat aktif yang kurang larut dalam air serta meningkatkan stabilitas zat tertentu yang mudah terhidrolisis. Pelarut yang dapat digunakan adalah : etanol, propilenglikol, polietilenglikol dan gliserin. Campuran pelarut dapat menyebabkan iritasi atau peningkatan toksisitas, terutama jika digunakan dalam konsentrasi tinggi. Larutan yang mengandung etanol dengan konsentrasi tinggi dapat menimbulkan rasa sakit ketika disuntikkan. Yang harus diperhatikan juga, beberapa produk yang diberikan secara intravena dengan kecepatan injeksi yang terlalu cepat dapat menyebabkan pengendapan obat di dalam pembuluh darah. (Lachman hal 19)

KONSTANTA DIELEKTRIK PELARUT PADA 25oC (Lachman parenteral hal 178)

Pelarut Konstanta dielektrik

Air 78,5

Gliserin a 40,1

N,N-Dimetilasetamid a 37,8

Propilenglikol a 32,01 (30 )

Metanol 31,5

Etanol a 24,3

N-Propanol 20,1

aseton 19,1

Benzilalkohol a 13,1

Polietilenglikol 400 12,5

Minyak biji kapas a 3,0

Benzen 2,3

Dioxane 2,2

a = larutan yang dipakai dalam sediaan injeksi

b.Pelarut non air yang tidak dapat bercampur dengan air

Penggunaan pelarut minyak bertujuan untuk meningkatkan kelarutan zat aktif dan untuk membuat sediaan lepas lambat. Injeksi pembawa minyak hanya dapat diberikan secara IM (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 149). Salah satu persyaratan minyak untuk parenteral adalah harus tetap jernih bila didinginkan sampai 10oC untuk menjamin kestabilan dan kejernihan selama disimpan di lemari pendingin. Jenis pembawa non air yang tidak dapat bercampur dengan air yang dapat digunakan sebagai pembawa sediaan injeksi adalah:

a. Minyak lemak (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 156):

Campuran ester asam lemak dan gliserol

Pada label sediaan harus dicantumkan jenis pembawa minyak yang digunakan karena pada beberapa orang dapat menimbulkan reaksi alergi.

Tidak boleh mengandung minyak mineral atau parafin cair (karena tidak dapat dimetabolisme dalam tubuh dan dapat menimbulkan reaksi terhadap jaringan atau tumor). (Rep. Tek Fa. Steril hal 5) Minyak yang digunakan harus berbentuk cair pada suhu kamar dan tidak boleh menjadi tengik. Untuk mencegah ketengikan akibat oksidasi maka dalam formula dapat ditambahkan antioksidan seperti BHA, BHT, tokoferol, propilgalat, dll.

Minyak wijen (sesame oil) lebih banyak digunakan untuk sebagian besar injeksi pembawa minyak, karena merupakan minyak yang paling stabil dibandingkan minyak tumbuhan lain (kecuali terhadap cahaya) dan didalamnya sudah mengandung antioksidan alami. (Lachman parenteral 192)

Minyak tumbuhan sering menimbulkan rasa nyeri sehingga perlu penambahan benzil alkohol 0,5 % sebagai anastetik lokal (Rep. Tek Fa. Steril hal 5)

Minyak nabati yang banyak digunakan : Ol. Arachidis (minyak kacang), Ol. Gossypii, Ol. Sesami (Minyak Wijen), Ol. Terebinthinae, Ol. Maydis (minyak jagung), Ol. Olivarum Netral (Minyak Zaitun), Ol. Amigdalarum. (Rep. Tek Fa. Steril hal 5)

Pembawa non air (FI IV Hal 10) Minyak lemak tidak berbau atau hampir tidak berbau, tidak tengik. Harus memenuhi persyaratan uji parafin padat seperti yang tertera pada minyak mineral, tangas pendingin, dipertahankan suhu 10C, bilangan penyabunan antara 185-200, bilangan iodium 79-128 seperti tertera pada lemak dan minyak lemak dan memenuhi syarat sebagai berikut :

a. Bahan tak tersabunkan : Memenuhi syarat Bahan Tak Tersabunkan seperti tertera dalam lemak dan minyak lemak FI Ed. IV

b. Asam lemak bebas : Tidak lebih dari 2,0 ml NaOH 0,002 N LV diperlukan untuk menetralkan asam lemak bebas dalam 10 gram minyak lemak, seperti FI Ed. IV

c. Monogliserida dan gliserida sintetik dari asam lemak : Dapat digunakan jika berupa cairan dan tetap jernih kalau didinginkan pada suhu 10C dan bilangan iodium tidak lebih dari 140, seperti FI Ed. b. Isopropil miristat (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 157)

Ester asam lemak yang mempunyai viskositas rendah

Sebagai pembawa tunggal atau kombinasi dengan minyak lemak

Digunakan jenis yang bebas peroksida karena mencegah teroksidasinya bahan berkhasiat dan minyak yang digunakan.

c. Benzil benzoat (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 157)Merupakan cairan berminyak yang tidak berwarna dan bau yang khas. Biasanya digunakanbersama dengan pembawa lain (sebagai kosolven) misal pada injeksi dimerkapol danhidroksiprogesteron.

d. Etil oleat (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 157)

Viskositas lebih rendah dan lebih mudah diabsorpsi oleh jaringan dibandingkan dengan minyak lemak.

Sebagai pembawa tunggal atau kosolven dalam injeksi hormon seperti injeksi deoksikortison asetat, estradiol monobenzoat, progerteron dan testosteron propionat.

INJEKSI DALAM MINYAK

(Lachman 2ndEd Hal:193)

USP XXII MINYAK YANG BIASA DIPAKAI

Ampicillin (suspensi)Sayur

Desoxycortison asetatSesame

DietilstilbestrolSesame

Dimerkapol (suspensi)Kacang

Epinefrin (suspensi)Sesame

Estradiol benzoatSesame

Estradiol sipionatBiji kapas

Estradiol valeratSesame

EstronSesame

Ethiodized iodinPoppyseed

Flufenazin enanthateSesame

Hidroksiprogesteron kaproatSesame

MenadionSesame

Nandrolone decanotaSesame

Penisilin G prokain (suspensi)Sayur

Propiliodon (suspensi)Kacang

Testosteron sipionatBiji kapas

Testosteron enanthatSesame

Testosteron propionatSesame

3.Penjelasan Masing-masing Bahan Pembantu / Zat Tambahan

Zat tambahan pada sediaan steril digunakan untuk :

Meningkatkan kelarutan zat aktif

Menjaga stabilitas zat aktif

Menjaga sterilitas untuk sediaan multiple dose

Mempermudah dan menjaga keamanan pemberian

Syarat bahan tambahan :

Inert secara farmakologi, fisika, maupun kimia

Tidak toksik dalam jumlah yang diberikan

Tidak mempengaruhi pemeriksaan obat

a.Pengatur Tonisitas

Jika suatu larutan konsentrasinya sama besar dengan konsentrasi dalam sel darah merah sehingga tidakterjadi pertukaran cairan di antara keduanya, maka larutan tersebut dikatakan isotonis (ekivalendengan 0,9% NaCl) (B. Logawa dan S. Noerono, Rep. TekFar Sedian steril )Sel darah merah dalam larutan:

hipotonis : mengembang kemudian pecah, karena air berdifusi kedalam sel (hemolisis). Keadaan hipotonis kurang dapat ditoleransi, karena pecahnya sel bersifat irreversibel.

hipertonis : kehilangan air dan mengkerut (krenasi), keadaan ini cukup dapat ditoleransi.

Larutan perlu isotonis agar:

Mengurangi kerusakan jaringan dan iritasi

Mengurangi hemolisis sel darah

Mencegah ketidakseimbangan elektrolit

Mengurangi sakit pada daerah injeksi (Lachman, Teori & Praktek, ed. 3, 1994, hal. 1302) Larutan isotonis tidak selalu mungkin karena:

konsentrasi obat tinggi, tetapi batas volume injeksi kecil

variasi dosis pemberian

metode pemberian

pertimbangan stabilitas produk

Contoh pengatur tonisitas (pada keadaan hipotonis)

NaCl 0,9 %, Glukosa, Natrium Sitrat, Natrium Sulfat 1,6 % , Dekstrosa 5,5 %

Sifat NaCl Sukrosa Glukosa

pH 6,7 -7,3 konstanta disosiasi ; pKa = 12,62 3,5-5,5

Kelarutan 1 dalam 2,8 bagian air 1 dalam 2,6 bagian air 1000 C 1 dalam 0,5 bagian air 1 dalam 0,2 air 1000 C 1 dalam 1 bagian air

Cara Sterilisasi Otoklaf, filtrasi otoklaf dan filtrasi, dalam bentuk larutan otoklaf, dalam bentuk larutan dalam air

Inkompatibili tas besi, perak, timbal, merkuri, oksidator kuat,metil paraben Asam askorbat,alumunium, asam lemah atau kuat sianokobalamin; kanamisin sulfat; novobiosin natrium; warfarin natrium; eritromisin gluseptat pada pH ,5,05; vitamin B kompleks terdekomposisi basa kuat; dalam bentuk aldehid inkompatibel dengan amin, amida, asam amino, peptida dan protein

Keamanan non toksik, non iritan tidak untuk penderita DM atau intoleransi metabolic sukrosa.

Osmolaritas 0,9 % b/v = isoosmosis 9,25 % b/v = isoosmosis 5,51 % b/v iso-osmosis, namun tidak isotonik, dapat menyebabkan hemolisis.

(HOPE, ed.4, 2003, h. 200, 556, 622) b.Pengatur pH ( dapar)

Pengaturan pH sediaan dapat dilakukan dengan 2 cara yaitu adjust pH dan pemakaian dapar.

Dapar (lachman parenteral, hal 194):Perubahan pH pada penyimpanan dapat disebabkan:

Reaksi degradasi produk Interaksi dengan komponen wadah (kaca atau tutup karet) Pelarutan gas dan uapTujuan Dapar (Rep. Tek. Far. Sed. Steril hal 19-20)

Meningkatkan stabilitas obat Ket : pada pH tertentu penguraian obat menjadi minimal, misalnya pada zat aktif berikut : antibiotik (penisilin, tetrasiklin), basa sintetis (adrenalin), polipeptida (insulin,oksitocin,vasopresin), alkaloida (senyawa ergot), vitamin (B12, vit C). Mengurangi rasa nyeri, iritasi, nekrosis saat penggunaanya. Ket : penambahan larutan dapar dalam larutan ini hanya dilakukan untuk larutan obat suntik dengan pH 5,5 7,5. Untuk pH < 3 atau > 10 sebaiknya tidak didapar karena sulit dinetralisasikan. Peringatan ini ditujukan terutama untuk injeksi i.m dan s.c.

Untuk sediaan parenteral volume kecil ( 9 menyebabkan kematian jaringan pH < 3 sangat menyakitkan dan menyebabkan flebitis(Lachman parenteral, hal 195)

Cara penentuan pH :

Memakai indikator kertas atau indikator larutan universal baik secara langsung maupun kolorimetri

Potensiometri, digunakan untuk larutan berwarna

Dengan perhitungan

Contoh dapar :Dapar fosfat, dapar sitrat, asam asetat / garam pH 3,5-5,7; asam sitrat / garam pH 2,5-6; asamglutamate pH 8,2-10,2. ( Lachman, parenteral dosage form, vol. 1 hal 194)

c. Pengawet ( Lachman, Teori dan Praktek Farmasi Industri, hal. 1298 ) Pengawet yang ideal ( Todd R.G Pharmaceutical Handbook ) :

1 Mempunyai aktivitas antimikroba yang tinggi dan spektrumnya luas, bekerja pada temperatur dan pH yang luas.

2 Mempunyai stabilitas yang tinggi pada range temperatur dan pH yang digunakan

3 Tidak toksik pada konsentrasi yang digunakan

4 Tersatukan dengan komponen lain dalam sediaan

5 Cepat larut pada konsentrasi yang digunakan

6 Bebas dari bau, rasa, warna

7 Tidak menyebabkan keracunan, karsinogenik, iritan, dan menyebabkan sensitisasi pada konsentrasi yang digunakan

Penambahan pengawet dapat dilakukan pada :

Sediaan multidosis (kecuali yang dilarang oleh monografi, atau ZA bersifat bakteriostatik) Pada sediaan multidosis ada kemungkinan kontaminasi sediaan pada saat pemakaian kembali, dan pengawet bekerja secara bakteriostatik.

Sediaan unit dosis jika tidak dilakukan sterilisasi akhir (pembuatan aseptik atau dengan filtrasi membrane), karena ada kemungkinan kontaminasi pada saat pengisian, dll) sering juga ditambahkan pengawet.

(Lachman parenteral hal: 204)

Penambahan pengawet tidak dibenarkan pada:

Sediaan volume besar (>100ml, misalnya infus)

Volume injeksi >15mL dosis tunggal, kecuali jika dikatakan lain

Sediaan untuk rute2 tertentu yang tidak boleh ditambahkan antimikroba seperti intra sisternal, epidural, intra thekal, atau rute lain yang melalui cairan serebrospinal/ retrookulalar (British pharm., vol II, 2002, hal: 1889) Contoh Pengawet : ( Lachman, L. Pharm. Dosage Form : Parenteral Medication. Vol. I, 1992, hal. 194)

Pengawet Konsentrasi yang lazim ( % )

Benzalkonium klorida 0.01

Benzethonium klorida 0.01

Benzil alkohol 1-2

Klorobutanol 0.25-0.5

Klorokresol 0.1-0.3

Metakresol 0.1-0.3

Kresol 0.3 0.5

Fenol 0.25 -0.5

Fenilmerkuri nitrat dan asetat 0.002

Metil -p-hidroksibenzoat 0.1 0.2

Propil -p-hidroksibenzoat 0.02 0.2

Butil -p-hidroksibenzoat 0.015

Timerosal 0.01

: The art science, and technology of Pharmaceutical Compounding, 1998, hal 254

d.Antioksidan

Antioksidan digunakan untuk melindungi zat yang peka terhadap oksidasi. Beberapa antioksidan berdasarkan mekanisme kerjanya (Lachman, Teori & Praktek, ed. 3, 1994, hal. 1301): 1.Agen Pereduksi

Antioksidan ini mempunyai potensial oksidasi rendah sehingga teroksidasi lebih dahulu dari pada zat aktif.

Contoh : Vitamin C 0,02 0,1 %

Natrium bisulfit 0,1 0,15 %

Natrium pirosulfit 0,1 0,15 %

Tiourea 0,005 %

2. Agen Pemblokir

Antioksidan ini mencegah oksidasi dengan memutuskan rantai oksidasi.

Contoh :Ester asam askorbat 0,01 0,015 %BHA & BHT 0,005 0,02 %Vitamin E 0,05 0,075 %

3. Zat Sinergis

Bekerja meningkatkan efek antioksidan lainnya terutama antioksidan agen pemblokir.

Contoh : Vitamin C 0.01 -0.05 %

Asam sitrat 0.005 0.01 %

Asam tartrat 0.01 0.02 %

4. Pengompleks

Zat ini membentuk kompleks dengan ion-ion logam yang mengkatalisis reaksi oksidasi sehingga reaksi dapat diperlambat. Contoh : Garam EDTA 0.01 0.075 % Selain itu juga dapat meningkatkan efektivitas pengawet, seperti benzalkonium klorida dengan EDTA, serta untuk solubilisasi, misal : Kofein + Na. benzoate Teofilin + Etilendiamin Kinin + Antipirin

Catatan :

Natrium meta bisulfit larutan bersifat asam, Natrium bisulfit biasa digunakan untuk injeksi epineprin, juga digunakan untuk larutan dengan pH sedang, Na sulfit biasa digunakan untuk sediaan pH basa (TPC, 1994, Hal 100)

Zat antioksidan yang larut lemak ( BHA dan BHT 0,005 % -0,02 % ) digunakan untuk pelarut minyak ( blocking agent )

e. Suspending Agent ( Lachman, Parenteral)

Digunakan untuk sediaan injeksi suspensi :Contoh :Air : CMC Na. (0,05 0,75 %) HOPE, 2003 hal 97, Tylosa (0,25%), PVP (diatas 5%) HOPE, 2003 hal 508, Sorbitol (10 -25%) IM Minyak : Alumunium monostearat (2%) Codex hal 95, gelatin (2%), manitol (50%)

f. Anestetika lokal

Digunakan untuk mengurangi rasa nyeri akibat larutan suntik yang kental dan larutan senyawa obat yang terlalu asam. Seperti larutan obat suntik streptomycin + 0,5 % prokain HCl. Contoh : Novokain, Benzil alkohol.

g. Wetting Agent

Digunakan untuk pembasah dan mencegah pertumbuhan kristal. Bila diperlukan dan hanya untukpelarut air.Contoh : Tween 80, Propilen glikol, Lecithin, Polioksietilen Polioksipropilen, Polisorbat 80, Silikonantibusa, Silikon Trioleat. ( Lachman, Parenteral hal 214 )

h. Solubilizing Agent ( Lachman, Parenteral hal 214) Contoh : PEG 300, Propilenglikol

E. Cara Perhitungan ( Benny Logawa, hal. 8)

Tonisitas

1. Metode Turunnya Titik Beku

Dengan menggunakan persamaan :

W = Jumlah (g) bahan pembantu isotoni dalam 100 ml larutan A = Turunnya titik beku air akibat zat terlarut, dihitung dengan memperbanyak nilai untuk larutan 1%

B = Turunnya titik beku air yang dihasilkan oleh 1% b/v bahan pembantu isotoni Atau jika konsentrasi tidak dinyatakan, a = 0

Keterangan : Tb = turunnya titik beku larutan terhadap pelarut murninya K= turunnya titik beku pelarut dalam MOLAR (konstanta Kryoskopik air = 1,86 yang menunjukkan turunnya titik beku 1 mol zat terlarut dalam 1000g cairan)m = Zat yang ditimbang (g) n = jumlah ion M = berat molekul zat terlarut L = massa pelarut (g)

2. Ekivalensi NaCl

Didefinisikan sebagai suatu faktor yang dikonversikan terhadap sejumlah tertentu zat terlarut terhadap jumlah NaCl yang memberikan efek osmotik yang sama. Misalnya ekivalensi NaCl asam borat 0,55 berarti 1 g asam borat di dalam larutan memberikan jumlah partikel yang sama dengan 0,55 g NaCl.

Oleh karena itu zat aktif dengan tipe ionik yang sama dapat menyebabkan turunnya titik beku molal

yang sama besar, maka Wells mengatasinya dengan menggolongkan zat-zat tersebut menjadi beberapa

kelompok sesuai dengan jumlah ion yang dihasilkan. Lihat tabel III di Repetitorium Teknologi

Sediaan Steril, hal. 15.

3. Metode Liso (Diktat Kuliah Steril hal 166, Lachman parenteral hal 209) Bila tidak ada data E dan Tf dipustaka maka bisa digunakan metode ini untuk mencarinya.

Daftar Liso

(Lachman Parenteral hal 211; PHYSICAL PHARMACY thn 1993, Ed. 4th hal.181)Tipe zatLisoContoh

Non elektrolit1.9Sucrose, glycerin, urea, camphor

Weak elektrolit2.0Phenobarbital, cocaine, boric acid

Divalent elektrolit2.0Zink sulfat, magnesium sulfate

Univalent elektrolit3.4NaCl, cocaine hydrochloride, sodium Phenobarbital

Uni-Divalen elektrolit4.3Na sulfat, atropine sulfate

Di-Univalen elektrolit4.8Kalsium klorida, kalsium bromide, zinc klorida

Uni-trivalen elektrolit5.2Na-fosfat, sodium citrate

Tri-univalen elektrolit6.0Alumunium klorida, ferric iodide

Tetraborate elektrolit7,6Sodium borate, potassium borate

Daftar Liso untuk beberapa zat dapat dilihat pada Physical Pharmacy ed. 4, tahun 1993, hal. 183-184CONTOH PERHITUNGAN

ZAT TAMBAHAN DALAM SEDIAAN PARENTERAL

(Lachman hal 194)

ZAT

ANTIMIKROBAKONSENTRASI PENGGUNAAN (%)

Benzalkonium florida 0,01

Benzethonium klorida 0,01

Benzyl alcohol 1-2

Klorobutanol 0,25-0,5

Klorokresol 0,1-0,3

Metakresol 0,1-0,3

Fenol 0,5

Fenilmerkurinitrat dan asetat 0,002

Metil p-hidroksibenzoat 0,18

Propil p-hidroksibenzoat 0,02

Butil p-hidroksibenzoat 0,015

Thimerosal 0,01

ANTIOKSIDANa

Aseton natrium bisulfit 0,2

Asam askorbat 0,01

Ester asam askorbat 0,15

Butilhidroksianisol (BHA) 0,02

Butilhidroksitoluen (BHT) 0,02

Sistein 0,5

NDGA 0,01

Monotiogliserol 0,5

Natrium bisulfit 0,15

Natrium metabisulfit 0,2

Tokoferol 0,5

Glutation 0,1

AGEN PENGKELAT

Garam EDTA 0,01-0,075

DAPAR

Asam asetat dan garamnya, pH 3,5-5,7 1-2

Asam sitrat dan garamnya, pH 2,5-6 1-5

Asam glutamat, pH 8,2-10,2 1-2

Asam phosphoric dan garamnya, pH 6-8,2 0,8-2

PENGISOTONIS

Dektrosa 4-5,5

Natrium klorida 0,5-0,9

Natrium sulfat b 1-1,6

SURFAKTAN

Polisorbat monooleat 0,1-0,5

Sorbitan monooleat 0,05-0,5

a= konsentrasi maksimum dalam sediaan injeksi b= jangan disimpan pada gelas yang mengandung barium

II. METODE DAN PROSEDUR PEMBUATAN

A. Metode Pembuatan

Ada dua metode pembuatan sediaan steril yaitu cara sterilisasi akhir dan cara aseptik.

1. Sterilisasi Akhir

Metode ini merupakan metode yang paling umum dan paling banyak digunakan dalam pembuatan sediaan steril. Persyaratannya adalah zat aktif harus stabil dengan adanya molekul air dan tingginya suhu sterilisasi. Sediaan disterilkan pada tahap terakhir pembuatan sediaan.

Contoh yang paling banyak digunakan pada metode ini adalah sterilsasi dengan autoklaf (suhu 121 C, selama 15 menit). 2.Aseptik Metode ini biasanya digunakan untuk zat aktif yang sensitif terhadap suhu tinggi yang dapat mengakibatkan penguraian dan penurunan kerja farmakologinya. Antibiotika dan beberapa hormon tertentu merupakan zat aktif yang sebaiknya dikerjakan secara aseptik. Metode aseptik bukanlah suatu cara sterilisasi melainkan suatu cara kerja untuk memperoleh sediaan steril dengan mencegah kontaminasi jasad renik dan partikulat dalam sediaan jadi.

Keterangan :

Penimbangan zat aktif Zat aktif biasanya ditimbang dilebihkan sesuai persyaratan yang ada di monografi untuk mencegah kemungkinan berkurangnya kadar dalam sediaan akibat proses pembuatan ataupun dalam penyimpanan. (Contoh : persyaratan kadar zat X = 98-102 %, maka penimbangan zat aktif dilebihkan 2 %)

Bebas pirogen Hal ini baru dilakukan jika volume larutan suntik sebanyak 10 ml atau lebih. Pembebasan pirogen dilakukan dengan penambahan 0,1 % karbon aktif dihitung terhadap volume total (b/v), kemudian dipanaskan pada suhu 60-70 C selama 15 menit sambil sesekali diaduk. Waktu dihitung setelah suhu mencapai 60-70 C

Bebas oksigen atau karbondioksida Hal ini baru dilakukan jika diperlukan terutama jika zat aktif diketahui peka terhadap kedua gas tersebut. Pembebasan oksigen atau karbondioksida dilakukan dengan cara memanaskan air suling selama 30 menit dihitung sejak mendidih kemudian dialiri gas nitrogen sambil didinginkan.

Sterilisasi lemari dan ruang Lemari disterilkan dengan uap formaldehid hasil pemanasan serbuk para-formaldehid dalam cawan penguap panas yang diletakkan dalam lemari. Ruang disterilkan dengan sinar UV selama 24 jam sebelum digunakan.

B.Prosedur Pembuatan

1.Larutan (Sterilisasi akhir)

Jika zat sensitif terhadap cahaya, maka pengerjaan dilakukan pada ruang terlindung cahaya, di bawah lampu natrium a.Zat aktif digerus dan ditimbang berlebih sesuai kebutuhan menggunakan kaca arloji, kemudian dimasukkan ke dalam gelas piala. Kaca arloji dibilas 2 kali dengan aqua pro injeksi

b.Zat aktif dilarutkan dalam sejumlah tertentu aqua pro injeksi

c.Setelah zat aktif dan semua zat tambahan terlarut, larutan tersebut kemudian dituang ke dalam gelas ukur sehingga volume tertentu di bawah volume akhir

d.Kertas saring rangkap 2 yang akan digunakan untuk menyaring dibasahi sejumlah tertentu aqua pro injeksi terlebih dahulu, kemudian corong dipindahkan ke erlenmeyer lain yang telah steril

e.Larutan yang ada di gelas ukur disaring ke dalam labu erlenmeyer yang telah disiapkan. IPC dilakukan dengan mengukur pH sediaan. Kekurangan aqua pro injeksi dituangkan sedikit demi sedikit untuk membilas gelas piala lalu dituang ke gelas ukur. Air bilasan tersebut kemudian disaring lagi ke dalam erlenmeyer yang telah berisi filtrat larutan hingga volume total seluruh larutan genap ... mL

f.Larutan yang telah disaring dituang ke dalam kolom reservoir melalui membran filter bakteri yang diletakkan di atas glass filter G5 (ukuran pori-pori 0,45 m)

g.Larutan dituang ke dalam buret steril kemudian ujungya ditutup dengan alumunium foil

h.Sebelum diisikan ke dalam wadah, jarum buret dibersihkan dengan kapas yang telah dibasahi alkohol 70 %. Setiap wadah diisi dengan larutan ..C.. mL sesuai persyaratan volume FI IV

i.Ampul/vial yang telah berisi zat aktif, bila diperlukan dialiri dengan gas nitrogen

j.(Bila wadah ampul) Ampul ditutup dengan api dan disterilkan menggunakan autoklaf secara terbalik dalam gelas piala yang telah dialasi kapas (121 C selama 15 menit) atau metode lain yang sesuai

(Bila wadah vial) Vial ditutup dengan tutup karet lalu di-seal dengan alumunium cap, kemudian disterilkan menggunakan autoklaf dalam gelas piala yang telah dialasi kapas (121 C selama 15 menit) atau metode lain yang sesuai k.Setelah sterilisasi akhir, dilakukan evaluasi sediaan

l.Sediaan dikemas dalam dus yang sudah diberi etiket dan disertakan brosur informasi obat

Pencampuran eksipien dilakukan di awal, dengan cara melarutkan dahulu eksipien masing2 baru ditambahkan ke dalam larutan stok 2.Larutan (Metode Aseptik)

Semua pengerjaan pembuatan sediaan dilakukan di bawah LAF, ruangan kelas 2 (jika zat sensitif terhadap cahaya, maka pengerjaan dilakukan pada ruang terlindung cahaya, di bawah lampu natrium)

a.Semua bahan baku (zat aktif + eksipien) yang telah ditimbang disterilisasi dengan metode yang sesuai

b.Prosedur b-f sama dengan yang tercantum pada metode sterilisasi akhir

c.Larutan yang telah disaring, dituang ke dalam kolom reservoir melalui membran filter bakteri yang diletakkan di atas filter glass G3 (ukuran pori-pori 0,22 m)

d.Larutan dituang ke dalam buret steril kemudian ujungnya ditutup dengan alumunium foil

e.Sebelum diisikan ke dalam wadah, jarum buret dibersihkan dengan kapas yang telah dibasahi alkohol 70 %. Setiap wadah diisi dengan larutan C mL sesuai persyaratan volume FI IV

f.Ampul/vial yang telah berisi zat aktif, bila diperlukan dialiri dengan gas nitrogen

g.Dilakukan evaluasi sediaan

i.Sediaan dikemas dalam dus yang sudah diberi etiket dan disertakan brosur informasi obat

3.Injeksi Suspensi Kering tanpa granulasi (Sterilisasi Akhir)

Jika zat sensitif terhadap cahaya, maka pengerjaan dilakukan pada ruang terlindung cahaya, di bawah lampu natrium a.Zat aktif dan eksipien digerus, kemudian ditimbang sejumlah yang dibutuhkan

b.Masing-masing zat digerus dan dicampurkan sampai homogen dalam mortir

c.Campuran sediaan ditimbang dan dimasukkan ke dalam vial dengan bantuan corong dan zalfkaart

d.Vial ditutup dengan tutup karet lalu di-seal dengan alumunium cap, kemudian disterilkan dalam

autoklaf (121 C selama 15 menit) atau metode lain yang sesuai e.Setelah sterilisasi akhir, dilakukan evaluasi sediaan

f.Sediaan dikemas dalam dus yang sudah diberi etiket dan disertakan brosur informasi obat

4.Injeksi Suspensi Kering tanpa granulasi (Metode Aseptik)

Semua pengerjaan pembuatan sediaan dilakukan di bawah LAF, ruangan kelas 2 (jika zat sensitif terhadap cahaya, maka pengerjaan dilakukan pada ruang terlindung cahaya, di bawah lampu natrium)

a.Zat aktif dan eksipien digerus kemudian ditimbang sejumlah yang dibutukan lalu disterilisasi dengan metode yang sesuai

b.Campurkan zat aktif dan eksipien dalam mortar steril lalu gerus sampai homogen

c.Campuran diayak melalui ayakan B40

d.Campuran ditimbang kemudian dimasukkan ke dalam vial dengan bantuan corong dan zalfkart

e.Vial ditutup dengan karet dan alumunium cap

f.Dilakukan evaluasi sediaan

g.Sediaan dikemas dalam dus yang sudah diberi etiket dan disertakan brosur informasi obat

5.Injeksi Suspensi dengan Pembawa Air (Metode Aseptik)

a.Suspending agent dikembangkan dengan cara yang sesuai lalu dicampur dengan eksipien lainnya.

Sterilisasi bersama dalam autoklaf (121 C selama 15 menit) b.Timbang zat aktif, sterilisasi, gerus dalam mortar yang steril kemudian dicampurkan dengan pembawa yang telah disterilkan tadi (dalam keadaan dingin) sedikit demi sedikit sambil digerus

c.Suspensi tersebut dituang ke dalam gelas ukur yang dilengkapi batang pengaduk dan volume akhir dicapai dengan penambahan aqua pro injeksi

d.Setelah diaduk homogen, suspensi dituang ke dalam vial steril yang telah dikalibrasi

6.Injeksi Suspensi dengan Pembawa Minyak (Metode Aseptik)

a.Suspending agent dicampur bersama minyak kemudian disterilkan di dalam oven (170 C, 30 menit)

b.Timbang zat aktif, sterilisasi, gerus dalam mortar yang steril kemudian dicampurkan dengan pembawa yang telah disterilkan tadi (dalam keadaan dingin) sedikit demi sedikit sambil digerus

c.Suspensi tersebut dituang ke dalam gelas ukur yang dilengkapi batang pengaduk dan volume akhir dicapai dengan penambahan minyak steril (tanpa suspending agent)

d.Setelah diaduk homogen, suspensi dituang ke dalam vial steril yang telah dikalibrasi

7.Injeksi Larutan Minyak (Metode Aseptik)

a.Timbang zat aktif, campurkan ke dalam minyak, kemudian sterilisasi dalam oven (170 C, 30 menit) b.Campuran tersebut dituang ke dalam gelas ukur yang dilengkapi batang pengaduk, genapkan volume dengan penambahan minyak steril

c.Setelah diaduk homogen, suspensi dituang ke dalam vial steril yang telah dikalibrasi

8.Injeksi Emulsi M/A (Metode Aseptik)

a.Zat-zat larut minyak dicampur dalam minyak dan emulgator minyak, sterilisasi dalam oven (170 C, 30 menit)

b.Zat-zat larut air dicampur dalam aqua pro injeksi dan emulgator air, sterilisasi dalam autoklaf (121 C, 15 menit)

c.Campur dan gerus kedua campuran tersebut pada suhu yang sama (60-70 C) dalam mortar steril

d.Campuran tersebut dituang ke dalam gelas ukur yang dilengkapi batang pengaduk, genapkan volume dengan penambahan aqua pro injeksi

e.Setelah diaduk homogen, suspensi dituang ke dalam vial steril yang telah dikalibrasi

Catatan untuk penimbangan zat ( Benny Logawa ) Volume tiap ampul/vial dilebihkan sesuai dengan kelebihan volume yang dianjurkan dalam FI IV, p. 1044

Volume yang tertera dalam Kelebihan volume yang dianjurkan (mL)

penandaan (mL) Untuk cairan encer Untuk cairan kental

0,51,02,05,010,020,030,050,0 atau lebih0,100,100,150,300,500,600,802%0,120,150,250,500,700,901,203%

Volume sediaan yang harus diisikan ke dalam setiap ampul/vial:

Jika: Volume tiap ampul/vial = a mL Kelebihan volume yang dianjurkan = b mL

Maka: Volume tiap ampul/vial = a+ b = c mL

Volume sediaan yang akan dibuat: Ampul: V=(n+2)c+6 Vial : V=n.c+6

Keterangan: V= volume sediaan yang harus dibuat n= jumlah sediaan yang akan dibuat C = ampul/vial

c = volume sediaan yang harus diisikan ke dalam setiap ampul/vial 6 = volume untuk membilas buret: 2 x 3 mL

C.Cara-cara Sterilisasi

(FI IV hal.1112-1116, FI III hal 18-19, TPC ed 12 hlm 538-554, diktat kuliah Tekn. FA Sediaan Steril 55-58,Principles of Sterile Product Preparation 73-74/PSPP) 1.Sterilisasi uap Proses sterilisasi termal menggunakan uap jenuh di bawah tekanan berlangsung di suatu bejana di sebut otoklaf. Suatu siklus otoklaf yang ditetapkan dalam farmakope, untuk media atau pereaksi adalah selama 15 menit, 121oC, kecuali dinyatakan lain.

Prinsip dasar kerja alat : udara di dalam bejana diganti dengan uap jenuh, dan hal ini dicapai dengan menggunakan alat pembuka atau penutup khusus. Faktor yg mpengaruhi desain&pemilihan suatu siklus utk produk atau komponen tertentu a.l: ketdkstabilan panas bahan, pengetahuan ttg penetrasi panas ke dlm bahan, faktor lain yg tercantum dlm program validasi (FI IV).

Sediaan yang akan disterilkan diisikan ke dalam wadah yang cocok, kemudian ditutup kedap. Jika volume dalam tiap wadah tidak lebih dari 100 ml, sterilisasi dilakukan dengan uap air jenuh pada suhu 115oC-116oC selama 30 menit. Jika volume dalam tiap wadah lebih dari 100 ml, waktu sterilisasi diperpanjang hingga seluruh isi tiap wadah berada pada 115oC-116oC selama 30 menit (FI III).

Digunakan utk zat yg stabil pd panas, tahan lembab dan dpt ditembus uap air panas. Reaksi kimia yg mematikan tjd lbh mudah dgn adanya air & konsekuensinya akan butuh wkt pemaparan panas lbh sedikit utk membunuh mikroorganisme dlm keadaan terhidrasi dibandingkan keadaan kering. Inaktivasi panas dlm sel terhidrasi disebabkan oleh denaturasi dan koagulasi ireversibel enzim dan struktur protein, kemungkinan melalui proses hidrolisis. Hubungan suhu dan waktu tunggu utk sterilisasi panas lembab: (TPC)

Suhu C Wkt tunggu minimum (menit) Fo (menit)

115-118 121-124 126-129 134-138 30151037,5-1515-3032-6360-150

Ikatan hidrogen mudah putus dgn adanya molekul air krn terjadinya ikatan hidrogen antara masing-masing gugus amino & karboksi dengan molekul air. Fungsi air pd panas lembab adh dlm proses denaturasi.

Keuntungan: adanya uap jenuh mpnyai aktivitas pembunuhan yg tinggi & dpt membunuh semua jns mikroorganisme, tmsk spora yg resisten, dlm wkt 15 mnt 121C, murah, sederhana, hny membutuhkan pemantauan waktu, suhu&tekanan, cepat.

2.Sterilisasi panas kering Proses sterilisasi termal untuk bahan yang tertera di farmakope dengan menggunakan panas kering biasanya dilakukan dengan suatu proses bets dalam suatu oven yang didesain khusus untuk tujuan tersebut. Distribusi panas dapat berupa sirkulasi atau disalurkan langsung dari suatu nyala terbuka (FI IV).

Sediaan yang akan disterilkan dimasukkan ke dalam wadah kemudian ditutup kedap atau penutupan ini bersifat sementara untuk mencegah cemaran. Jika volume dalam tiap wadah tidak lebih dari 30 ml, panaskan pada suhu 150oC selama 1 jam. Jika volume dalam tiap wadah lebih dari 30 ml, waktu 1 jam dihitung setelah seluruh isi tiap wadah mencapai suhu 150oC. Wadah yang tertutup sementara, kemudian ditutup kedap menurut teknik aseptik (FI III).

Teknik Aseptik. Cara pengurusan bahan steril menggunakan teknik yang dapat memperkecil kemungkinan terjadinya cemaran kuman hingga seminimum mungkin. Teknik aseptik dimaksudkan untuk digunakan dalam pembuatan injeksi yg tidak dapat dilakukan proses sterilisasi akhir, krn ketidakmantapan zatnya. Teknik ini tidak mudah diselenggarakan dan tidak ada kepastian bahwa hasil akhir sesungguhnya steril. Sterilitas hasil akhir hanya dapat disimpulkan, jika hasil itu telah memenuhi syarat Uji sterilitas yg tertera pd Uji keamanan Hayati. Teknik aseptik mjd hal yg penting sekali diperhatikan pd waktu melakukan sterilisasi menggunakan cara sterilisasi penyaringan&pemanasan kering sewaktu memindahkan atau memasukkan bhn steril ke dlm wadah akhir steril. Dlm hal tertentu, untuk meyakinkan terjadinya cemaran atar atau tidak sewaktu memindahkan atau memasukkan carian steril ke dlm wadah steril menggunakan cara ini, perlu diuji dgn cara sbb: Ke dlm salah saru wadah masukkan medium biakan bakteri sebagai ganti cairan steril.Tutup wadah&eramkan pd suhu 32oC selama 7 hari. Jk tjd pertumbuhan kuman, menunjukkan adanya cemaran yg tjd pd waktu memasukkan atau memindahkan caran ke dlm wadah akhir. Dlm pembuatan cairan steril menggunakan proses ini, obat steril dilarutkan atau didispersikan dlm zat pembawa steril, diwadahkan dlm wadah steril, akhirnya ditutup kedap untuk melindungi thdp cemaran kuman. Semua alat yg digunakan harus steril. Ruangan yg digunakan utk melekukan pekerjaan ini harus disterilkan terpisah&tekanan udaranya diatur positif dgn memasukkan udara yg telah dialirkan melalui penyaring bakteri. Lagipula, pekerjaan ini hrs dilakukan dgn tabir pelindung atau dlm aliran udara steril. Pakaian pekerja hrs khusus&steril, dilengkapi dgn penutup muka&topi (FI III).

Digunakan utk zat yg stabil pd panas ttp sensitif lembab atau tidak dpt ditembus uap air panas. Digunakan utk sterilisasi serbuk obat kering, suspensi obat dgn pelarut non air, minyak, lemak, waxes, liquids, soft&hard parafin, lubrikan spt silikon, injeksi minyak, implants, basis salep mata, pakaian bedah, wadah gelas&logam, alat operasi. Pd suhu diatas 250C selama minimal 30 menit bisa sterilisasi dan depirogenisasi glassware dan logam yg resisten panas. Variasi suhu oven tidak boleh lbh dr 5C pd suhu sterilisasi selama wkt tunggu. Barang-barang dibiarkan dingin dlm oven hgg sekitar 40 C sebelum kmd dipindahkan. Inakivasi oleh panas pd sel terdehidrasi, terutama sbg hasil proses oksidasi.Hubungan suhu dgn wkt tunggu pd sterilisasi panas kering:

Suhu CWaktu tunggu minimum (menit)

160

170

180120

60

30

British Pharmacopoeia 1993 merekomendasikan protokol ini dan menerima hubungan suhu dan

waktu tunggu lain misalnya pd bbrp minyak yg membutuhkan suhu lebih rendah (TPC).

Keuntungan: pd suhu tertentu dpt utk sterilisasi&depirogenisasi, metode aman&terpercaya.

Tingkat pembunuhan & penetrasi tergantung pd enrgi yg digunakan, jika energi panas cukup dpt berpenetrasi baik&membunuh semua mikroorganisme.(Diktat steril)

3.Sterilisasi gas Pilihan untuk menggunakan sterilisasi gas sebagai alternatif dari sterilisasi termal sering dilakukan jika bahan yang akan disterilkan tidak tahan terhadap suhu tinggi pada proses sterilisasi uap atau panas kering. Bahan aktif yang umumnya digunakan pada sterilisasi gas adalah etilen oksida. Keburukan dari bahan ini adalah sangat mudah terbakar, bersifat mutagen dan kemungkinan adanya residu toksik dalam bahan yang disterilkan terutama yang mengandung ion klorida. Proses sterilisasi umumnya berlangsung dalam bejana yang bertekanan yang didesain sama seperti otoklaf tetapi dengan tambahan bagian khusus yang hanya terdapat pada alat sterilisasi yang menggunakan gas. Kualifikasi proses sterilisasi gas etilen oksida lebih luas cakupannya drpd cara sterilisasi lainnya krn selain suhu, kelembaban, tekanan positif atau hampa udara jg diperlukan pengendalian ketat thdp kadar etilen oksida. Keterbatasan utama dari proses sterilisasi etilen oksida adalah terbatasnya kemampuan gas tersebut untuk berdifusi sampai ke daerah yang paling dalam dari bahan yang disterilkan. Jd desain kemasan&cara pengisisan bejana sterilisasi hrs ditetapkan sedemikian rupa hingga resistensi minimal thdp difusi gas (FI IV).

Untuk materi yg kompatibel dgn gas yg digunakan, tidak tahan pd suhu sterilisasi uap, panas kering, atau dosis radiasi tinggi. Kondisi kritis yg hrs dikontrol: konsentrasi gas, suhu, kelembaban relatif, dan waktu pemaparan. Dgn melihat faktor kritis pd proses sterilisasi gas mk metode ini tidak disarankan selama masih ada metode lain yg sesuai.

Gas etilen oksida biasa digunakan utk sterilisai peralatan medis, jg bisa utk wadah plastik&serbuk termolabil. Etilen oksida merupakan pengalkilasi kuat dan aktivitas antimikroba melalui alkilasi gugus sulfhidril, hidroksil, karboksil, amino pd protein&asam nukleat. Tidak ada siklus standar utk sterilisasi dgn etilen oksida, siklus yg digunakan biasanya pd rentang kadar gas 250-1500 mg/L, kelembaban relatif 30-90%, suhu 30-65o,&wkt pemaparan 1-30 jam.

Gas yang lain yang dapat dipakai yaitu formaldehid (seperti box sterilisasi), hidrogen peroksida, ozon, klorin dioksida.

Gas formaldehid tdk berwarna, tdk eksplosif, tdk mdh tbakar. kekuatan penetrasinya rendah, afinitas thd air tinggi, mudah tpolimerisasi pd permukaan pd suhu dibawah 80o, toksik bg manusia ttp dibandingkan etilen oksida, dia dpt dideteksi dgn baunya pd konsentrasi yg msh dibawah kdr toksiknya.

Hidrodgen peroksida, proses sterilisasi pada suhu rendah (4-80o)& dgn kadar gas rendah (0,5-5 mg/L) yg diklaim tidak korosif, dgn siklus sterilisasi kurang dr 90 menit telah diterima. Hidrogen Peroksida tdk dapat digunakan utk sterilisasi liquid&inkompatibel dgn material selulosa berpori tinggi dan nilon.

Ozon merupakan bahan pengoksidasi kuat, aktif melawan endotoksin. Proses sterilisasi pd kelembaban relatif 75-90%, suhu rendah (25o), kadar gas 2-5mg/L. Kelembaban tinggi pd prosesnya, sifat pengoksidasinya menyebabkan korosi logam, degradasi karet&bbrp plastik, sehingga menyebabkan sedikitnya penggunaan utk sterilisasi.

Klorin oksida telah byk digunakan utk pegolahan air. Proses sterilisasi pd kelembaban relatif tinggi (>80%), suhu rendah (25-30C), kadar gas ed IV, hal. 981-984).

3 Penetapan Volume Injeksi Dlam Wadah (FI ed. IV Hal 1044).

4 Uji keseragaman sediaan (untuk serbuk rekonstitusi, FI IV , p. 999-1001)

5 Uji Kebocoran (Goeswin Agus, Larutan Parenteral, hal 192)

6 Uji Kejernihan dan Warna ( Goeswin Agus, Larutan Parenteral, HAL 201)

7 Uji Kejernihan larutan (FI IV hal 998) EVALUASI BIOLOGI

1 Uji Efektivitas Pengawet Antimikroba (untuk yang mengandung pengawet) (FI ed IV, HAL 854-855)

2 Uji Sterilitas (FI ed. IV, HAL 855-863)

3 Uji Endotoksin Bakteri (FI ed. IV, HAL 905-907)

4 Uji Pirogen (Untuk volume > 10 ml) (FI ed. IV, HAL. 908-909)

5 Uji Kandungan Zat Antimikroba (untuk yang mengandung pengawet) (FI ed. IV, HAL. 939-942)

6 Uji Potensi Antibiotika (Untuk zat aktif antibiotik) (FI IV hal 891-899)

EVALUASI KIMIA

1Uji Identifikasi (Sesuai dengan monografi sediaan masing-masing)

2.Penetapan Kadar (Sesuai dengan monografi sediaan masing-masing).

B.Wadah

Wadah untuk injeksi termasuk penutup tidak boleh berinteraksi melalui berbagai cara baik secara fisik maupun kimiawi dengan sediaan, yang dapat mengubah kekuatan, mutu atau kemurnian di luar persyaratan resmi dalam kondisi biasa pada waktu penanganan, pengangkutan, penyimpanan, penjualan, dan penggunaan. Wadah terbuat dari bahan yang dapat mempermudah pengamatan terhadap isi. Tipe kaca yang dianjurkan untuk tiap sediaan umumnya tertera dalam masing-masing monografi. (FI Ed. IV, hal 10).

Wadah dan sumbatnya tidak boleh mempengaruhi bahan yang disimpan di dalamnya baik secara kimia maupun secara fisika, yang dapat mengakibatkan perubahan khasiat, mutu dan kemurniannya. (FI ed. III, hal XXXIV)

Bagaimanapun bentuk dan komposisi wadah, wadah pengemas merupakan sumber dari masalah stabilitas sediaan, bahan partikulat, dan sumber pirogen. (Diktat Steril, hal 82)

Keuntungan wadah gelas (Diktat steril, hal 82-99) :

1 Mempunyai daya tahan kimia yang baik sehingga tidak bereaksi dengan kandungan wadah dan tidak mengabsorbsi atau mengeluarkan senyawa organik.

2 Bersifat tidak permeable sehingga apabila ditutup dengan baik maka pemasukan atau hilangnya gas-gas dapat diabaikan.

3 Wadah gelas mudah dicuci karena permukannya licin

4 Bersifat transparan sehingga dapat diamati kandungnnya dalam wadah.

5 Mempunyai sifat kaku, kuat dan bentuknya stabil. Tahan terhadap tusukan dapat divakumkan, dapat dipanaskan pada suhu 121 C pada sterilisasi uap dan 260 C pada sterilisasi kering tanpa mengalami perubahan bentuk. Kerugian : mudah pecah dan bobotnya relatif berat. Wadah yang biasa digunakan untuk sedian injeksi adalah berupa vial atau ampul. Untuk zat aktif yang mudah teroksidasi biasanya digunakan ampul berwarna gelap (biasanya coklat) untuk melindungi sediaan dari cahaya.

Gelas tipe I untuk membuat wadah tiup dalam bentuk tabung, misalnya vial, ampul, badan alat suntik (syringe) dan bagian infus set. Beberapa sediaan parenteral volume kecil dikemas dalam alat suntik gelas sekali pakai (disposable one-trip glass syringe).

C.Penandaan (FI Ed. IV, hal 11)

Pada etiket tertera nama sediaan, untuk sediaan cair tertera persentase atau jumlah zat aktif dalam volume tertentu, cara pemberian, kondisi penyimpanan dan tanggal kadaluarsa, nama pabrik pembuat dan atau pengimpor serta nomor lot atau bets yang menunjukkan identitas. Nomor lot dan nomor bets dapat memberikan informasi tentang riwayat pembuatan lengkap meliputi seluruh proses pengolahan, sterilisasi, pengisian, pengemasan, dan penandaan.

Bila dalam monografi tertera berbagai kadar zat aktif dalam sediaan parenteral volume besar, maka kadar masing-masing komponen disebut dengan nama umum misalnya injeksi Dekstrosa 5% atau Injeksi Dekstrosa (5%).

Bila formula lengkap tidak tertera dalam masing-masing monografi, Penandaan mencakup informasi berikut :

1 Untuk sediaan cair, persentase isi atau jumlah tiap komponen dalam volume tertentu, kecuali bahan yang ditambahkan untuk penyesuaian pH atau untuk membuat larutan isotonik, dapat dinyatakan nama dan efek bahan tersebut

2 Sediaan kering atau sediaan yang memerlukan pengenceran sebelum digunakan, jumlah tiap komponen, komposisi pengencer yang dianjurkan, jumlah yang diperlukan untuk mendapat konsentrasi tertentu zat aktif dan volume akhir larutan yang diperoleh , uraian singkat pemerian larutan terkonstitusi, cara penyimpanan dan tanggal kadualarsa.

Pemberian etiket pada wadah sedemikian rupa sehingga sebagian wadah tidak tertutup oleh etiket, untuk mempermudah pemeriksaan isi secara visual.

D.Pengemasan dan Penyimpanan

Volume injeksi wadah dosis tunggal dapat memberikan jumlah tertentu untuk pemakaian parenteral sekali pakai dan tidak ada yang memungkinkan pengambilan isi dan pemberian 1 liter. (FI Ed. IV, Hal 11)

Untuk penyimpanan obat harus disimpan sehingga tercegah cemaran dan penguraian, terhindar pengaruh udara, kelembaban, panas dan cahaya.

Kondisi penyimpanan tergantung pada sediaannya, misalnya kondisi harus disimpan terlindung cahaya, disimpan pada suhu kamar, disimpan di tempat sejuk, disimpan di temapat dingin (FI Ed. III, Hal XXXIV)

IV. SEDIAAN DI PUSTAKA

Trissel, 10thed.

Alteplase (14) Ketolorak Trometamin (705) Penisilin G Natrium (949)Amikasin Sulfat (22) Labetalol HCl (707) Pentamidin Isetinat (954)Amiodran HCl (78) Levopranol Tartrat (717) Pentazosin Laktat (955)Amtrypin HCl (81) Methotreksat Natrium (783) Pentobarbital Natrium (959)Bezotiprine Mesylate (141) Metildopate HCl (793) Phenilefrin HCl (974)Betamethasone Natrium Metilergonovin Maleat (795) Phenitoin Natrium (976)Sulfat (142) Metronidazole (817) Piperasilin Natrium (986)Calcitriol (162) Multivitamin (866) Prednisolon Natrium Fosfat (1018)Chlordiazepokside HCl (278) Nafcilin Natrium (872) Piridoksin HCl (1056)Chlorpromazine HCl (285) Nalbufin HCl (879) Quinidine Glukonat (1057)Clindamisin Fosfat (322) Nalmefen HCl (883) Ranitidin HCl (1059)Dexamethasone Sodium Nalokson HCl (884) Scopolamin HBr (1079)Fosfat (363) Neostigmin Metilsulfat (885) Sodium Acetate (1083)Diazepam (378) Netilmisin Sulfat (886) Sodium Fosfat (1105)Ergonovin Maleat (460) Nikardipin HCl (893) Streptomisin Sulfat (1109)Etoposide (477) Nitrogliserin (894) Thiethylperazine Malate (1136)Filgrastim (507) Norepinefrin bitartrat Trimethobenzamide HCl (1173)Asam Folat (538) (Noradrenalin Asam Tartrat ) Tubokurarin Klorida (1180)Gentamisin Sulfat (559) (904) Vecuronium Bromida (1193)Hialuronidase (626) Vitamin A

Hidralazin HCl (629) Oktreotida Asetat (909) Warfarin Natrium (1220)Hidrokortison Natrium Fosfat (632)

Penisilin G Kalium (939)

V. MASALAHKHUSUS

A.Suspensi Steril Suspensi sediaan steril (diambil dari definisi suspensi obat mata, FI ed. IV, hal 14) adalah sediaan steril yang mengandung partikel-partikel yang terdispersi dalam cairan pembawa. Obat dalam suspensi harus dalam bentuk termikronisasi agar tidak menimbulkan iritasi.

Sediaan suspensi parenteral adalah zat berkhasiat yang tak larut, terdispersi dalam bentuk multiphase dengan system heterogen, ditujukan untuk injeksi intramuskular dan subkutan (Diktat Steril hal:167).

Suspensi parenteral merupakan salah satu jenis sediaan yang paling sulit untuk dibuat. Sediaan suspensi parenteral tidak boleh mengendap (caking) selama penyimpanan, mudah untuk diresuspensi pada pemakaian dan ukuran partikelnya harus dapat melewati jarum dengan ukuran 18-21 gauge. Untuk mencapai hal tersebut ada beberapa hal yang harus diperhatikan yaitu:

Mengontrol kristalisasi dan reduksi ukuran partikel (mikronisasi)

Proses sterilisasi zat aktif

Proses pembasahan dengan surfaktan, disperse dan pencampuran aseptic, pengisian akhir ke wadah.

Keseragaman ukuran partikel untuk untuk menjamin ketepatan dosis

Zat tambahan yang digunakan harus membuat dispersi stabil selama penyimpanan dan mudah mengalir (tiksotropik)

Sedian parenteral dibuat dalam bentuk injeksi bila:

Zat aktif sukar larut dalam air ataupun minyak dan jika digunakan pelarut campur maka dibutuhkan pelarut campur atau zat penambah kelarutan dalam jumlah yang banyak (Diktat Steril hal 162)

Jika diinginkan sediaan parenteral dengan kecepatan pelepasan lambat Formula umum (TPC, hal 98)

FORMULA PUSTAKA Pembawa air R/ Zat aktif

Pembawa (air)

Zat tambahan (untuk suspensi parenteral)

Pengawet, antioksidan, zat pengkelat, zat pembasah, zat pensuspensi, buffer, zat

pengisotonis (Lachman/disperse systen vol II, hal 399) Contoh : Injeksi kortison asetat Cara pembuatan : Dapat dilihat pada prosedur pembuatan di BAB 2

Pembawa minyak

Suspensi parenteral dapat juga dibuat dalam pembawa minyak, untuk memberikan efek depot (pemberian IM) R/Zat aktif

Pembawa (minyak)

Zat tambahan (suspending agent, antioksidan, pengawet) Suspending agent yang biasa dipakai dalam pembawa minyak : Alumunium monostearat. Contoh : Injeksi prokain Penisilin R/ Prokain Penisilin 300.00 UI/ml

Alumunium monostearat 2,0 %

Minyak zaitun ad 100 ml Cara Pembuatan : Dapat dilihat pada prosedur pembuatan di BAB II

Zat Tambahan dalam Sediaan Injeksi Suspensi Steril (Lachman parenteral, vol I, hal 214)

1.PENSUSPENSI

Alumunium monostearatGelatinManitolPovidonNatrium karboksimetilselulosaSorbitol

2.SURFAKTAN

LesitinPolioksietilen-polioksipropilen eterPolioksietilen sorbitan monolauratPolisorbat 80Silikon antifoam

Sorbitan trioleat

3.PELARUT

Polietilenglikol 300Propilenglikol

4.pH ADJUSMENT

Asam sitrat, Natrium sitrat

Evaluasi dan Penyimpanan

Evaluasi sediaan suspensi steril mengacu pada sediaan suspensi nonsteril, hanya perlu dilakukan uji sterilisasi. Wadah untuk suspensi steril biasanya digunakan vial.

B. Emulsi Steril PENDAHULUAN Sediaan emulsi parenteral adalah dispersi heterogen dalam satu cairan yang tidak larut denan cairan lainnya. Untuk membuat sediaan stabil dapat ditambahkan zat pengemulsi. [Diktat Kuliah Teknologi Farmasi Sediaan Steril, 1994, p. 169]

Ketidaklarutan zat aktif tertentu menyebabkan kesulitan pembuatan formula untuk intravena. Alternatifnya adalah dibuat dalam system kosolven atau emulsi. [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 1, 1988, p. 222]

Pada emulsi untuk injeksi, zat aktif larut minyak dilarutkan dalam pembawa yang sesuai, kemudian diemulsikan. Namun, emulsi parenteral jarang dibuat karena keharusan dan kesulitan untuk mencapai droplet stabil dengan ukuran kurang dari 1 m untuk mencegah emboli di pembuluh darah. [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 1, 1988, p. 221]

Tujuan Penggunaan Sediaan Parenteral Emulsi

1 Sediaan Emulsi air dalam minyak (A/M) untuk mencegah alergi ( Emulsion of allergenic extracts), diberikan secara sub kutan

2 Sediaan emulsi lepas lambat minyak dalam air (M/A), diberikan secara intramuskular (Sustained release depot preparation) 3 Sedian emulsi nutrisi minyak dalam air (M/A), diberikan secara intravena [Diktat Kuliah Teknologi Farmasi Sediaan Steril, 1994, p. 169]

Keterbatasan pembuatan emulsi parenteral adalah:

1 Pilihan stabilisator dan emulgator yang terbatas

2 Kemungkinan terjadinya reaksi pirogen dan hemolisis lebih besar [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 1, 1988, p. 221; Diktat Kuliah Teknologi Farmasi Sediaan Steril, 1994, p. 169]

Emulsi parenteral dibatasi oleh dua hal penting, yaitu:

1 Ukuran partikel Untuk intravena, ukuran partikel 5 m, tanpa resiko emboli di kapiler. Ukuran partikel rata-rata untuk emulsi lemak < 1 m, diperoleh dengan homogenisasi pada temperatur dan tekanan tinggi.

2 Sterilisasi Metode sterilisasi yang digunakan adalah autoklaf pada 110C selama 40 menit, perlakuan ini tidak memengaruhi stabilitas, melainkan memperkecil ukuran partikel. Metode sterilisasi alternatif adalah: filtrasi, selama ukuran partikel (droplet) cukup kecil untuk melewati filter sterilisasi awal, pembuatan aseptik

Instabilitas emulsi lemak dapat disebabkan beberapa hal:

1 Perubahan ukuran partikel droplet minyak, menyebabkan creaming dan koalesensi

2 Perubahan pH Jika pH emulsi dijaga lebih alkali, stabilitas dapat terjaga dan produk dapat disimpan di bawah suhu 30C.

3 Hidrolisis emulgator

4 Oksidasi minyak

5 Penambahan zat ktif atau elektrolit, sehingga formula harus dibuat khusus

Keuntungan emulsi lemak:

a. Targeted Delivery System Emulsi lemak dapat digunakan sebagai pembawa obat karena kemiripannya dengan kilomikron b. Dapat diencerkan in vivo dalam darah atau saluran cerna tanpa menyebabkan presipitasi partikel

obat Lingkungan pembawa nonair dapat meningkatkan stabilitas [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 1, 1988, p. 246-247] FORMULASI

Faktor yang harus diperhatikan dalam pengembangan formula sediaan emulsi steril:

1 Ukuran globul yang terdispersi dengan rentang ukuran yang cukup kecil melalui proses destruksi yang spesifik pada saat pembuatan sediaan emulsi.

2 Pembawa minyak yang dapat berasosiasi dengan cairan tubuh.

3 Inkompatibilitas antar komponen dalam sediaan atau pada saat dicampurkan dengan sediaan injeksi lainnya.

4 Wadah primer sesuai dengan cara pemberian : disposable. [Modul Praktikum Teknologi Sediaan Likuid & Semisolid, p. 39]

Persyaratan tambahan untuk injeksi emulsi:

Fisikokimia

Stabilitas fisik

Ukuran partikel kurang dari 2 m

Dapat disterilisasi

Stabilitas kimia

Biologi

Efek samping kecil

Nonantigenik

Semua komponen dapat dimetabolisme atau diekskresikan

Praktik Stabil pada temperatur yang ekstrem

Harga [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 2, 1988, p. 379-397]

Minyak yang umum dipakai:

Natural oil: cottonseed oil, soybean oil, safflower oil, sesame oil, cod liver oil, linseed oil, coconut oil, corn oil, peanut oil, cocobutter oil, butter oil. Sintetik/semisintetik: triolein, etil oleat, dibutil, sebakat, isoamil salisilat.[Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 2, 1988, p. 379-397]Untuk rute intramuskular dapat digunakan munyak paraffin atau minyak tumbuhan, untuk ruteintravena biasanya digunakan minyak tumbuhan murni, seperti soybean oil, safflower oil, dan

cottonseed oil. Minyak-minyak tersebut paling umum digunakan karena reaksi toksik jarang terjadi dan tahan terhadap oksidasi. [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 1, 1988, p. 246]

Minyak teremulsi tidak mempunyai efek osmotik, perlu tambahan untuk membuat kondisi isotonik. Jika digunakan lesitin sebagai emulgator, NaCl dan gula pereduksi (glukosa) tidak dapat dipakai, karena berinteraksi menyebabkan warna cokelat dan pemisahan fasa, solusinya adalah penggunaan gliserin, sorbitol atau xylitol. [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 2, 1988, p. 379-397]

Formula emulsi parenteral:

a. Zat aktif

b. Pembawa (air dan minyak)

c. Emulgator

d. Pengawet

e. Antioksidan

METODE PEMBUATAN

EVALUASI

Evaluasi fisika, Analisis kimia, Penentuan pH, Penentuan ukuran partikel, Uji sterilitas, Uji pirogen [Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, vol. 2, 1988, p. 379-397]

Evaluasi sediaan sama dengan emulsi nonsteril, hanya perlu dilakukan uji sterilitas

Lihat evaluasi emulsi di TS EMULSI!!! C. Injeksi Kering Bentuk suatu obat yang dibuat sebagai obat suntik tergantung pada sifat obat itu sendiri dengan memperhitungkan sifat fisika dan kimia dan juga pertimbangan terapeutik tertentu. Umumnya, bila obat tidak stabil dalam larutan, ia akan dibuat sebagai bubuk kering yang dimaksudkan untuk dibentuk dengan penambahan pelarut yang tepat pada waktu akan diberikan, atau dapat dibuat dalam bentuk suspensi partikel obat dalam pembawa dimana obat tidak larut. (ANSEL ED 4 ,1989, HAL. 405).

Larutan Terkonstitusi (FI IV HAL 12) Pada sediaan steril yang akan dibuat larutan terkonstitusi diberi nama sesuai bentuknya ....... steril atau ..... untuk injeksi. Karena sediaan dikonstitusikan oleh tenaga medik segera pada saat digunakan, uji dan ketentuan tentang larutan yang dikonstitusi untuk pemberian tidak dimasukkan dalam masingmasing monografi padatan kering atau cairan pekat steril. Untuk menjamin mutu sediaan injeksi sebagaimana diberikan, uji yang tidak merusak sediaan injeksi seprti berikut ini dilakukan untuk memperlihatkan kesesuaian larutan terkonstituai pada saat sebelum digunakan.

1.Kesempurnaan dan kejernihan melarut Konstitusikan larutan seperti tertera pada etiket dari pabrik untuk sediaan steril kering.

Padatan melarut sempurna, tidak terlihat meninggalkan sisa yang tidak melarut

Kejernihan larutan terkonstitusi tidak kurang jernih secara signifikan dari volume sama pengencer atau air murni dalam wadah serupa dan diperiksa dengan cara yang sama.

2.Bahan partikulat Konstitusikan larutan dengan cara seperti yang tertera pada etiket sediaan steril kering: larutan tidak mengandung partikel bahan asing yang dapat dilihat secara visual.

LAMPIRAN EVALUASI SEDIAAN

EVALUASI FISIK

1.PENETAPAN pH (FI IV hal 1039-1040)

Tujuan: Menetapkan pH suatu sediaan larutan agar sesuai dengan monografi

Cara pengerjaan: Larutan dapar untuk pembakuan Buat menurut petunjuk sesuai Tabel. Simpan dalam wadah tahan bahan kimia, tertutup rapat, sebaiknya dari kaca tipe I. Larutan segar sebaiknya dibuat dengan interval tidak lebih dari 3 bulan. Tabel berikut menujukkan pH dari larutan dapar sebagai fungsi dari suhu. Petunjuk ini digunakan untuk pembuatan larutan dapar dengan kadar molal sebagaimana disebutkan. Untukmemudahkan, petunjuk diberikan dengan pengenceran hingga volume 1000 ml, bukan dengan menyebutkan penggunaan 1000 g pelarut yang merupakan dasar sistem molalitas dari kadar larutan. Jumlah yang disebutkan tidak dapat secara sederhana diperhitungkankan tanpa informasi tambahan.

Kalium tetraoksalat 0,05 m Larutkan 12,61 g KH3(C2O4)2.2H2O dalam air hingga 1000 ml.

Kalium biftalat 0,05 m Larutkan 10,12 g KHC8H4O4, yang telah dikeringkan pada suhu 110o selama 1 jam, dalam air hingga 1000 ml. RFEkuimolal fosfat 0,05 m Larutkan 3,53 g Na2HPO4 dan 3,39 g KH2PO4, masing-masing telah dikeringkan pada suhu 120o selama 2 jam, dalam air hingga 1000 ml.

Natrium tetraborat 0,01 m Lrutkan 3,80 g Na2B4O7.10H2O dalam air hingga 1000 ml. Lindungi dari penyerapan karbondioksida.

Kalsium hidroksida jenuh pada suhu 25o Kocok kalsium hidroksida P berlebih dengan air dan enaptuangkan pada suhu 25o sebelum digunakan. Lindungi dari penyerapan karbondioksida. Karena adanya variasi dalam sifat maupun cara kerja pH meter, tidak praktis untuk memberikan petunjuk yang dapat diterapkan secara umum untuk penetapan pH secara potensiometrik. Prinsip umum yang harus diikuti dalam melakukan petunjuk yang terdapat pada masing-masing alat oleh pabrik akan diuraikan pada paragraf berikut. Sebelum digunakan, periksa elektrode, dan jembatan garam jika ada. Jika perlu, isi lagi larutan jembatan garam dan perhatikan petunjuk lain yang diberikan oleh pabrik alat atau pabrik elektrode. Untuk pembakuan pH meter, pilih 2 larutan dapar untuk pembakuan yang mempunyai perbedaan pH tidak lebih dari 4 unit dan sedemikian rupa sehingga pH larutan uji diharapkan terletak diantaranya. Isi sel dengan salah satu Larutan dapar utnuk pembakuan pada suhu yang larutan ujinya akan diukur.Pasang kendali suhu pada suhu larutan, dan atur kontrol kalibrasi untuk membuat pH identik dengan yang tercantum dalam Tabel. Bilas elektrode dan sel beberapa kali dengan Larutan dapar untuk pembakuan yang kedua, kemudian isi sel dengan larutan tersebut pada suhu yang sama dengan larutan uji. pH dari larutan dapar kedua 0,07 unit pH dari harga yang tertera dalam Tabel. Jika penyimpangan terlihat lebih besar, periksa elektrode dan jika terdapat kesalahan, supaya diganti. Atur kemiringan atau suhu hingga pH sesuai dengan yang tertera pada Tabel. Ulangi pembakuan hingga kedua larutan dapar untuk pembakuan memberikan harga pH tidak lebih dari 0,02 unit pH dari harga yang tertera pada Tabel, tanpa pengaturan lebih lanjut dari pengendali. Jika sistem telah berfungsi dengan baik, bilas elektrode dan sel beberapa kali dengan larutan uji, isi sel dengan sedikit larutan uji dan baca harga pH. Gunakan air bebas karbon dioksida P untuk pelarutan atau pengenceran larutan uji. Jika hanya diperlukan harga pH perkiraan dapat digunakan indikator dan kertas indikator.

Suhu (C) Kalium tetraoksalat (0,05 m) Kalium biftalat (0,05 m) Ekimolal fosfat (0,05 m) Natrium tetraborat (0,01 m) Kalsium hidroksida jenuh pada suhu 25 C

10 15 20 25 30 35 40 45 5055 60 1,67 1,67 1,68 1,68 1,68 1,69 1,69 1,70 1,71 1,72 1,72 4,00 4,00 4,00 4,01 4,02 4,02 4,04 4,05 4,06 4,08 4,09 6,92 6,90 6,88 6,86 6,85 6,84 6,84 6,83 6,83 6,83 6,84 9,33 9,28 9,23 9,18 9,14 9,10 9,07 9,04 9,01 8,99 8,96 13,00 12,81 12,63 12,45 12,29 12,13 11,98 11,84 11,71 11,57 11,45

2. PENETAPAN VOLUME INJEKSI dalam WADAH (FI IV hal 1044)

Tujuan: Menetapkan volume injeksi yang dimasukkan dalam wadah agar volume injeksi yang

digunakan tepat/ sesuai dengan yang tertera pada penandaan. (Volume injeksinya itu harus dilebihkan.

Kelebihan volume yang dianjurkan dipersyaratkan dalam FI IV)

Cara Pengerjaan: Pilih satu atau lebih wadah, bila volume 10 ml atau lebih, 3 wadah atau lebih bila volume lebih dari 3 ml dan kurang dari 10 ml, atau 5 wadah atau lebih bila volume 3 ml atau kurang. Ambil isi tiap wadah dengan alat suntik hipodermik kering berukuran tidak lebih dari 3 kali volume yang akan diukur dan dilengkapi dengan jarum suntik nomor 21, panjang tidak kurang dari 2,5 cm. Keluarkan gelembung udara dari dalam jarum dan alat suntik dan pindahkan isi dalam alat suntik, tanpa mengosongkan bagian jarum, kedalam gelas ukur kering volume tertentu yang telah dibakukan sehingga volume yang diukur memenuhi sekurang-kurangnya 40% volume dari kapasitas tertera (garis-garis penunjuk volume gelas ukur menunjuk volume yang ditampung, bukan yang dituang). Cara lain, isi alat suntik dapat dipindahkan kedalam gelas piala kering yang telah ditara, volume dalam ml diperoleh dari hasil perhitungan berat dalam g dibagi bobot jenis cairan. Isi dari dua atau tiga wadah 1 ml atau 2 ml dapat digabungkan untuk pengukuran dengan menggunakan jarum suntik kering terpisah untuk mengambil isi tiap wadah. Isi dari wadah 10 ml atau lebih dapat ditentukan dengan membuka wadah, memindahkan isi secara langsung ke dalam gelas ukur atau gelas piala yang telah ditara.

Volume tidak kurang dari volume yang tertera pada wadah bila diuji satu persatu, atau bila wadah volume 1 ml dan 2 ml, tidak kurang dari jumlah volume wadah yang tertera pada etiket bila isi digabung.Volume tertera dalam penandaan (ml) Kelebihan volume yang dianjurkan

Untuk cairan encer (ml) Untuk cairan kental (ml)

0,5 0,10 0,12

1,0 0,10 0,15

2,0 0,15 0,25

5,0 0,30 0,50

10,0 0,50 0,70

20,0 0,60 0,90

30,0 0,80 1,20

50,0 atau lebih 2% 3%

Bila dalam wadah dosis ganda berisi beberapa dosis volume tertera, lakukan penentuan seperti di atas dengan sejumlah alat suntik terpisah sejumlah dosis tertera. Volume tiap alat suntik yang diambil tidak kurang dari dosis yang tertera.

Untuk injeksi mengandung minyak, bila perlu hangatkan wadah dan segera kocok baik-baik sebelum memindahkan isi. Dinginkan hingga suhu 25o C sebelum pengukuran volume.

3. BAHAN PARTIKULAT DALAM INJEKSI (FI IV hal 981-984)

Tujuan: Larutan injeksi, termasuk larutan yang dikonstitusi dari zat padat steril untuk penggunaan parenteral, harus bebas dari partikel yang dapat diamati pada pemeriksaan secara visual. Cara Pengerjaan: Dua prosedur untuk penetapan bahan partikulat dicantumkan berikut ini, berbeda sesuai dengan volume yang tertera pada etiket wadah. Semua injeksi volume besar untuk infus dosis tunggal, dan injeksi volume kecil yang ditetapkan dalam persyaratan monografi, harus memenuhi batas bahan partikulat seperti yang tertera pada uji yang digunakan

INJEKSI VOLUME BESAR UNTUK INFUS DOSIS TUNGGAL [Catatan Selama melakukan prosedur ini gunakan sarung tangan yang sesuai bebas serbuk pelincir, peralatan kaca dan perlengkapan yang telah dibersihkan secara cermat dengan pencucian berturut turut menggunakan larutan deterjen hangat, air panas, air, dan isopropanol. Semprotkan air berkali-kali dengan kuat pada permukaan alat yang diletakkan vertikal, lakukan perlahan-lahan dari atas ke bawah. Lakukan pembilasan dengan isopropanol dalam lemari alir laminer yang dilengkapi dengan penyaring partikulat udara berefisiensi tinggi, biarkan alat-alat mengering dalam lemari asam. Sebaiknya letakkan lemari di ruang terpisah yan dilengkapi dengan alat penyaring dan pendingin udara, dan pertahankan tekanan udara lebih tinggi dari daerah sekitarnya. Sebelum melakukan uji, bersihkan lemari alir laminer dengan pelarut yang sesuai kecuali permukaa media penyaring. Pertahankan kecepatan aliran udara pada 0,45 0,1 meter per detik.] Penyaring membran dan rangkaiannya Dengan menggunakan pinset, angkat penyaring membran berkisi warna kontras dari wadahnya. Cuci kedua sisi membran dengan aliran air yang telah dimurnikan dengan penyaringanmelalui membran yang sesuai untuk menghilangkan bahan partikulat berdimensi linier efektif lebih besar dari 5 m, dengan meletakkan penyaring pada posisi vertikal, mulai pada bagian atas dari sisi tidak berkisi, lewatkan aliran air berkali-kali pada permukaan dengan perlahan-lahan dari atas ke bawah hingga partikel terbawa ke bawah lepas dari penyaring, dan ulangi proses pencucian pada sisi yang berkisi. Letakkan membran (sisi yan berkisi menghadap ke atas) diatas dasr penyangga penyaring dasar tanpa menyentuh penyaring membran. Balikkan unit rangkaian, cuci bagian dalam corong selama lebih kurang 10 detik denga semprotan air yan telah disaring. Biarkan air mengalir dan letakkan unit pada labu penyaring.

Larutan uji Campur larutan dengan membalikkan wadah 20 kali. Bersihkan permukaan luar wadah dengan semprotan air dan angkat tutup hati-hati agar tidak terjadi pengotoran isi wadah. Masukkan 25 ml larutan yang telah tercampur baik ke dalam corong, biarkan selama 1 menit, pasang penghisap udar adan saring. Lepaskan penghisap udara perlahan-lahan dan cuci dinding dalam corong dengan semprotan 25 ml air yang telah disaring sedemikian rupa untuk mencuci dinding corong agar bebas dari tiap partikel yang mungkin menempel pada dinding, tetapi hindarkan agar semprota tidak mengarah ke atas permukaan penyaring. Setelah turbulensi dalam penyaring reda, bilasan disaring dengan hampa udara. Angkat dengan hati-hati bagian atas rangkaian penyaring, sambil menjaga tetap dalam keadaan hampa udara. Lepaskan penghisap dan angkat penyaring membran dengan pinset. Letakkan penyaring pada lempeng petri plastik, bila perlu gunakan gemuk pelumas kran yan sangat tipis sebagai pra-lapis, untuk menahan penyaring tetap datar dan tidak bergerak. Biarkan prnyarin mengering dengan tutup petri sedikit merenggang. Tutup obyek dengan hati-hati, amati di bawah mikroskop yan dilengkapi dengan mikrometer dan hitung partikel pada penyaring seperti dibawah ini.

Penetapan Amati seluruh penyaring membran di bawah mikroskop yang sesuai dengan perbesaran 100 x dengan penyinaran pada sudut 10o hingga 20o terhadap garis horisontal. Hitung jumlah partikel dengan dimensi linier efektif 10 m atau lebih dan sama atau lebih besar dari 25 m. Lakukan penetapan blangko dengan menggunakan Penyaring membran dan rangkaiannya seperti yang tertera pada Larutan uji mulai dengan cuci dinding dalam corong dengan semprotan..... Kurangi jumlah total partikel yan diperoleh pada Larutan uji dengan jumlah total blangko. [Catatan Untuk larutan yang mengandung dekstrosa, jangan menghitung partikel dengan morfologi tidak jelas, yang menunjukkan sedikit atau sama sekali tanpa relief permukaan dan berbentuk seperti gelatin atau seperti film. Oleh karena dalam larutan bahan tersebut terdiri dari unit-unit yang ukurannya sama tau kurang dari 1 m dan hanya dapat dihitung setelah terjadi agregasi dan atau deformasi pada membran, interpretasi penghitungan dapat dilaukan dengan mengamati contoh larutan dengan bantuan alat penghitung partikel elektronik yang sesuai.]

Interpretasi Lakukan penetapan duplo dari Larutan uji dan blangko. Jika penetapan blangko menghasilkan lebih dari 5 partikel dengan dimensi linier efektif 25 m atau lebih, menunjukkan bahwa lingkungan pelaksanaan pekerjaan tidak memuaskan dan uji tidak absah.

Injeksi volume besar untuk infus dosis tunggal memenuhi syarat uji jika mengandung tidak lebih dari 50 partikel per ml yang setara atau lebih besar dari 10 m dan tidak lebih dari 5 partikel per ml yang setara atau lebih besar dari 25 m dalam dimensi linier efektif. INJEKSI VOLUME KECIL

[Catatan Siapkan contoh, alat kaca, pentutup dan perlengkapan lain yang diperlukan dalam lingkungan yang terlindung dengan menggunakan penyaring HEPA (udara partikulat efisiensi tinggi). Selama persiapan, gunakan pakaian bebas partikel dan sarung tangan bebas serbuk. Sebaiknya lemari pengujian diletakkan di ruang terpisah yang dialiri udara yang telah dilewatkan penyaring HEPA ( udara partikulat efissiensi tinggi), penyejuk ruangan serta trekondisi dan dijaga agar tekanan udara positif terhadap daerah sekitar.]

Gunakan bejana yang tahan tekanan sampai 100 psi dengan pipa tahan tekanan yang tidak melepas partikel dan pipa semprot yang dipegang tangan serta dilengkapi dengan penyaring untuk menyaring air pembersih dan pembuatan contoh. Gunakan penyaring rata atau halus berpori ukuran 5,0 m atau kurang. Untuk tujuan pembakuan dan penyiapan contoh, gunakan wadah kaca yang diperkeras dan tidak melepaskan partikel, dengan lubang-lubang sekecil mungkin untuk mengurangi pengotoran yang timbul karena tidak hati-hati. Jika menggunakan penutup, pilih yang tidak melepas partikel seperti politef.

Pencucian alat kaca dan penutup Cuci alat-alat kaca, penutup dan perlengkapan lain yang diperlukan dengan meredam dan menyikatnya dalam larutan deterjik nonionik yang hangat, kemudian bilas dengan air ledeng hangat yang mengalir, lanjutkan pembilasan dengan mengalirkan air yang telah disaring. Pelarut organik dapat digunakan untuk memudahkan pencucian. Akhirnya bilas dengan air bertekanan yang telah disaring menggunakan pipa semprot yang dilengkapi dengan penyaring akhir atau dengan menggunakan alat lain yang sesuai.

Uji kontrol partikulat Lakukan uji ini untuk menetapkan bahwa lingkungan sesuai untuk melakukan analisis dan bahwa alat kaca telah benar-benar bersih serta untuk meyakinkan bahwa air yang digunakan untuk analisis bebas partikel. Gunakan air yang telah disaring dan alat kaca yang telah dibersihkan untuk mengambil 5 contoh air secara berurutan, masing-masing 5 ml. Balikkan tiap contoh 20 kali. Awaudarakandengan ultrasonikasi selama 30 detik atau dengan membiarkan selama 2 menit. Aduk setiap contoh air secara mekanik pada kecepatan yang cukup untuk menimbulkan pusaran lemah selama analisis. Jika 5 partikel berukuran 25 m atau 25 partikel berukuran 10 m atau ukuranlebih besar teramati dalam seluruh 25 ml contoh air, maka ini menunjukkan bahwa lingkungan tidak sesuai untuk analisis, atau air yang sudah disaring dan alat kaca tidak dipersiapkan dengan baik. Ulangi langkah persiapan sampai lingkungan kerja, air dan alat kaca sesuai untuk melakukan uji ini.

Kalibrasi Kalibrasi alat dengan 3 baku, masing-masing terdiri dari bola polistiren dengan satu ukuran sama lebih kurang 10m, 20 m dan 30 m dalam pembawa berupa air. Bila menggunakan baku pembanding partikulat, perlu mengurangi penggumpalan partikel dan memastikan kemurnian partikel. Bila diinginkan, tersedia metode yang sesuai untuk memeriksa bola-bola komersial. Tetapkan akurasi penghitungan dan ukuran dari alat penghitung cemaran partikel dalam cairan dengan menggunakan bahan partikulat berbentuk bola dengan ukuran hampir sama yang terdispersi untuk mengkalibrasi alat penghitung partikel otomatik.

Larutan uji Siapkan contoh dengan urutan sebagai berikut: Lepaskan penutup luar, pita segel dan semua etiket kertas lepas, cuci bagian luar wadah seperti cara yang tertera pada Pencucian alat kaca dan penutup dan keringkan dalam aliran udara bebas partikel. Keluarkan isi wadah seperti dilakukan pada penggunaan biasa atau sesuai aturan pada etiket kecuali pada wadah dengan pentutup yang dapat dibuka, contoh dapat diambil dengan membuka tutup dan menuangkan isi wadah ke dalam wadah lain yang bersih.

Penetapan A. Sediaan Cair (1) Campur isi wadah dengan membolak-balikkan 25 kali dalamwaktu 10 detik. [Catatan Karena volume beberapa sediaan begitu kecil, diperlukan pengocokan yang lebih kuat untuk mensuspensikan partikel denga sempurna.]

(2) Buka dan kumpulkan isi dari tidak kurang 10 wadah hingga memperoleh volume tidak kurang dari 20 ml dalam wadah bersih.

(3) Awaudarakan dengan ultrasonikasi selama 30 detik atau diamkan selama 2 menit

(4) Aduk perlahan-lahanmemutar dengan tangan atau secara mekanik, hati-hai jangan sampai masuk gelembung udara atau cemaran lain. Aduk terus menerus selama melakukan analisis.

(5) Ambil 3 bagian berturut-turut, tiap bagian tidak kurang dari 5 ml. Buang contoh pengambilan pertama

B. Sediaan Kering atau Terliofilisasi (1) Buka wadah, hati-hati jangan mencemari penutup.

(2) Konstitusikan dengan sejumlah volume air yangtelah disaring atau pelarut yang tepat dan telah disaring, jika pelarut air tidak sesuai.

(3) Tutup kembali dan kocok seperti pada A

(4)Lakukan analisis seperti pada A.

C. Untuk sediaan yang dikemas dalam wadah yang dibuat khusus untuk sediaan obat dan pelarut dalam wadah terpisah, campur tiap unit kemasan seperti tertera pada etiket. Lakukan analisis seperti yang tertera pada A.

D. Untuk sediaan dengan etiket Kemasan besar untuk farmasi Bukan untuk infus langsung, lakukan seperti tertera pada A atau B. Lakukan uji pada sejumlah unit yang setara dengan dosis maksimum yang tertera pada etiket. Untuk perhitungan di bawah, perhatikan kesetaraan bagian ini terhadap seluruh isi wadah.

Perhitungan Rata-ratakan hasil hitungan dari 2 contoh yang dianalisis. Hitung jumlah partikel dalam tiap wadah, Pc, dengan rumus:

C adalah hitungan partikel rata-rata yang diperoleh dari contoh yang dianalisis; VT adalah volume dalam ml seluruh contoh yang dianalisis; VP adalah volume dalam ml tiap bagian contoh dan N adalah jumlah wadah contoh yang digunakan pada analisis.

Interpretasi Injeksi volume kecil memenuhi syarat uji jika jumlah rata-rata partikel yang dikandung tidak lebih dari 10.000 tiap wadah yang setara atau lebih besar dari 10 m diameter sferik efektif dan tidak lebih dari 1000 tiap wadah sama atau lebih besar dari 25 m diameter sferik spesifik.

UJI KEBOCORAN (Goeswin Agoes, Larutan Parenteral hal 191-192) Tujuan: memeriksa keutuhan kemasan untuk menjaga sterilitas dan volume serta kestabilan sediaan.

Cara Pengerjaan: Pada pembuatan secara kecil-kecilan hal ini dapat dilakukan dengan mata tetapi dalam jumlah besar hal ini tidak mungkin bisa dikerjakan.

a. Wadah-wadah takaran tunggal yang masih panas, setelah selesai disterilkan dimasukkan

kedalam larutan biru metilena 0,1%. Jika ada wadah-wadah yang bocor maka larutan biru

metilena akan masuk kedalamnya karena perbedaan tekanan diluar dan di dalam wadah

tersebut. Tentu saja cara ini tidak dapat dipakai untuk larutan-larutan yang sudah berwarna.

b. Wadah-wadah takaran tunggal disterilkan terbalik yaitu dengan ujungnya dibawah. Ini juga

digunakan pada pembuatan dalam skala kecil. Jika ada kebocoran maka larutan ini dari dalam

wadah akan keluar, dan wadah menjadi kosong.

b. Wadah-wadah yang tidak dapat disterilkan, kebocorannya harus diperiksa dengan memasukkan wadah-wadah tersebut dalam eksikator, yang kemudian divakumkan. Jika ada kebocoran larutan akan diserap keluar. Harus dijaga agar jangan sampai larutan yang telah keluar, diisap kembalijika vakum dihilangkan.UJI KEJERNIHAN DAN WARNA (Goeswin Agoes, Larutan Parenteral hal 201-202) Setiap larutan obat suntik harus jernih dan bebas dari kotoran sehingga diperlukan uji kejernihansecara visual.Prosedur : wadah-wadah kemasan akhir diperiksa satu persatu dengan menyinari wadah dari sampingdengan latar belakang sehelai papan yang separuhnya di cat bewarna hitam dan separuh lagi dicatberwarna putih. Latar belakang hitam dipakai untuk menyelidiki kotoran yang bewarna muda,sedangkan berlatar putih untuk kotoran-kotoran berwarna gelap.Penafsiran : memenuhi syarat jika tidak ditemukan kotoran dalam larutan

a. KEJERNIHAN LARUTAN (FI IV hal 998) Tujuan: Sediaan infus atau injeksi yang berupa larutan