DETEKSI DINI KOLESTASIS NEONATAL (EARLY DETECTION OF NEONATAL CHOLESTASIS) Sjamsul Arief Divisi Hepatologi Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNAIR / RSU Dr Soetomo- SurabayaKorespondensi: Sjamsul Arief, dr, MARS, SpA(K). Divisi Hepatologi Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNAIR/RSU Dr Soetomo, Surabaya. Telepon: 031-5501681, 0811307430. e-mail: sjamsul@pediatrik.com.ABSTRAK Kolestasis neonatal masih merupakan permasalahan dibidang ilmu kesehatananak disebabkan spektrumpenyebabnya sangat luas dengan gejala klinis serupa. Kemajuan dibidang teknik diagnosa dengan adanya ultrasonografi, skintigrafi, pemeriksaan histopatologis, dan biologi molekuler tidak serta merta dapat menegakkan diagnosa dengan cepat sebab pada kelainan ini tidak ada satupun pemeriksaan yang superior. Kesadaran akanadanya kolestasis pada bayi dengan ikterus berumur lebih dari 14 hari merupakankunci utama dalam penegakan diagnosa dini yang berperan penting terhadap prognosa. Penyebab utama kolestasis neonatal adalah hepatitis neonatal suatu hepatopati neonatal berupa proses inflamasi nonspesifik jaringan hati karena gangguan metabolik, endokrin, dan infeksi intra-uterin. Penyebab lainnya adalah obstruksi saluran empedu ekstraheptik dan sindroma paucity intrahepatik. Kerusakan fungsional dan struktural dari jaringan hati disamping disebabkan primer oleh proses penyakitnya, juga disebabkan sekunder oleh adanya kolestasis itu sendiri dimana dalam hal ini yang sangat berperan adalah asam empedu hidrofobik dengan kapasitas detergenik. Salah satu tujuan diagnostik adalah membedakan dengan segera apakah kolestasis disebabkan proses intrahepatik atau ekstrahepatik. Pada kelainan intrahepatik dapat dilakukan tindakan konservatif dan medikamentosa sedang pada kelainan ekstrahepatik terutama atresia bilier, usia saat dilakukan pembedahan sangatmenentukan prognosis. Kata kunci: kolestasis, ikterus, neonatus ABSTRACT Neonatal cholestasis remains a major problem in todays child health caused by wide spectrum causes with similar clinical symptoms. Advances in diagnostic technique suchas ultrasound, scintigraphy, histopathologic examination, and molecular biology, can not establish the diagnosis satisfactory, however, since there is no suchsuperior technique in diagnosing the disorder. Awareness of cholestasis in infants of more than 14 days of age with jaundice is the key to early diagnosis whichinfluences the prognosis. The main cause of neonatal cholestasis is neonatal hepatitis, a neonatal hepatopathy with nonspecific inflammatory process of liver tissue due to metabolic and endocrine disorders, and intra-uterine infection. Other causes are obstruction of extrahepatic bile duct, and intrahepatic paucity syndrome. Functional and structural damage of liver tissue can be caused by the primary process disease or secondary by cholestasis itself. In cholestasis, the main cause is hydrophobic bile acid with detergenic capacity. One of diagnostic objectives is determining the cause of cholestasis, whether intrahepatic or extrahepatic process. In intrahepatic disorder, conservative treatment with medicamentous therapy is done; while in extrahepatic disorder, particularly biliary atresia, the main prognostic factor is the age at surgery. Keyword: cholestasis, jaundice, neonate1

PENDAHULUAN Salah satu fungsi utama dari hati adalah memproduksi dan mensekresiempedu. Kolestasis terjadi bila terjadi hambatan aliran empedu dan bahan-bahan yang harus diekskresi hati. Tiga penyebab utama kolestasis adalah sindroma hepatitis neonatal, obstruksi mekanik dan sindroma paucity saluran empedu intrahepatal.1 Diagnosis dini kolestasis sangat penting karena terapi dan prognosa dari masing-masing penyebab sangat berbeda.2 Pada atresia bilier, bila pembedahan dilakukan pada usia lebih dari 8 minggu mempunyai prognosa buruk.3 Salah satu tujuan diagnostik yang paling penting pada kasus kolestasis adalah menetapkan apakah gangguan aliran empedu intrahepatik atau ekstrahepatik. 1,2DEFINISI Kolestasis adalah kegagalan aliran cairan empedu masuk duodenum dalam jumlah normal. Gangguan dapat terjadi mulai dari membrana-basolateral dari hepatosit sampai tempat masuk saluran empedu ke dalam duodenum.4 Dari segi klinis didefinisikan sebagai akumulasi zat-zat yang diekskresi kedalam empedu seperti bilirubin, asam empedu, dan kolesterol didalam darah dan jaringan tubuh. Secara patologi-anatomi kolestasis adalah terdapatnya timbunan trombus empedu pada sel hatidan sistem bilier. 1,2,4EPIDEMIOLOGI Kolestasis pada bayi terjadi pada 1:25000 kelahiran hidup. Insidenhepatitis neonatal 1:5000 kelahiran hidup, atresia bilier 1:10000-1:13000, defisiensi -1 ntitripsin 1:20000. Rsio tresi bilier pd nk perempun dn nk lki-lki dlh 2:1, sedng pd heptitis neontl, rsiony terblik 5,6,7. DiKings College Hospitl Englnd ntr thun 1970-1990, tresi bilier 377 (34,7%), heptitis neontl 331 (30,5%), -1 ntitripsin defisiensi 189 (17,4%), heptitis lin 94 (8,7%), sindrom Algille 61 (5,6%), kist duktus koledokus 34 (3,1%).3,5 Di Instlsi Rwt Inp Ank RSU Dr. Sutomo Surby ntr thun 1999-2004 dri 19270 penderit rwt inp, didpt 96 penderit dengn neontl kolestsis. Neontl heptitis 68 (70,8%), tresi bilier 9 (9,4%), kist duktus koledukus 5 (5,2%), kist hti 1 (1,04%), dn sindrom inspissted-bile 1 (1,04%).8KLASIFIKASI Secr gris besr kolestsis dpt diklsifiksikn menjdi: 1. Kolestsis ekstrheptik, obstruksi meknis slurn empedu ekstrheptik Secr umum kelinn ini disebbkn lesi kongenitl tu didpt. Merupkn kelinn nekroinflmtori yng menyebbkn keruskn dn khirny pembuntun2

slurn empedu ekstrheptik, diikuti keruskn slurn empedu intrheptik1,2,4. Penyebb utm yng pernh dilporkn dlh proses imunologis,9 infeksi virusterutm CMV10 dn Reo virus tipe 3, sm empedu yng toksik, iskemi dn kelinn genetik11. Bisny penderit terkesn seht st lhir dengn bert bdn lhir, ktifits dn minum norml. Ikterus bru terliht setelh berumur lebih dri 1 minggu. 10-20% penderit diserti kelinn kongenitl yng lin seperti spleni, mlrotsi dn gnggun krdiovskuler.4,9 Deteksi dini dri kemungkinn dny tresi bilier sngt penting sebb efiksi pembedhn heptik-portoenterostomi (Ksi) kn menurun pbil dilkukn setelh umur 2 buln. 12 Pd pemeriksn ultrsound terliht kndung empedu kecil dn tretik disebbkn dny proses oblitersi, tidk jels dny pelebrn slurn empedu intrheptik. Gmbrn ini tidk spesifik, kndung empedu yng norml mungkin dijumpi pd penderit obstruksi slurn empedu ekstrheptl sehingg tidk menyingkirkn kemungkinn dny tresi bilier.1,4 Gmbrn histoptologis ditemukn dny portl trct yng edemtus dengn prolifersi slurn empedu, keruskn slurn dn dnytrombus empedu didlm duktuli. Pemeriksn kolngiogrm intropertif dilkukndengn visulissi lngsung untuk mengethui ptensi slurn bilier sebelum dilkukn opersi Ksi.1,2,4,52. Kolestsis intrheptik . Slurn Empedu Digolongkn dlm 2 bentuk, yitu:() Pucity slurn empedu, dn (b) Disgenesis slurn empedu. Oleh kren secr embriologis slurn empedu intrheptik (heptobls) berbed slny dri slurn empedu ekstrheptik (foregut) mk kelinn slurn empedu dpt mengeni hny slurn intrheptik tu hny slurn ekstrheptik sj.4 Beberp kelinn intrheptik seperti ekstsi bilier dn heptik fibrosis kongenitl, tidkmengeni slurn ekstrheptik.13 Kelinn yng disebbkn oleh infeksi virus CMV, sklerosing kolngitis, Crolis disese mengeni kedu bgin slurn intr dnekstr-heptik.4,9,10 Kren primer tidk menyerng sel hti mk secr umum tidk diserti dengn gnggun fungsi heptoseluler. Serum trnsminse, lbumin,fl kogulsi msih dlm bts norml. Serum lkli fosftse dn GGT kn meningkt. Apbil proses berlnjut terus dn mengeni slurn empedu yng besr dpt timbul ikterus, heptomegli, heptosplenomegli, dn tnd-tnd hipertensi portl.14,15 Pucity slurn empedu intrheptik lebih sering ditemukn pd st neontl dibnding disgenesis, dibgi menjdi sindromik dn nonsindromik. Dinmkn pucity pbil didptkn < 0,5 slurn empedu per portl trct.4 Contoh dri sindromik dlh sindrom Algille, sutu kelinn utosoml dominn disebbkn hploinsufisiensi pd gene JAGGED 1.16 Sindrom ini ditemukn pd thun1975 merupkn penykit multi3

orgn pd mt (posterior embryotoxin), tulng belkng (butterfly vertebre),krdiovskuler (stenosis ktup pulmonl), dn muk yng spesifik (tringulr fcil yitu frontl yng dominn, mt yng dlm, dn dgu yng sempit).17,18 Nonsindromik dlh pucity slurn empedu tnp diserti gejl orgn lin. Kelinn slurn empedu intrheptik linny dlh sklerosing kolngitis neontl, sindrom hiper IgM, sindrom imunodefisiensi yng menyebbkn keruskn pd slurn empedu.4,19 b. Kelinn heptosit Kelinn primer terjdi pd heptosit menyebbkn gnggun pembentukn dn lirn empedu. Heptosit neontus mempunyi cdngn sm empedu yng sedikit, fungsi trnsport msih premtur, dn kemmpun sintes sm empedu yng rendh sehingg mudh terjdi kolestsis.1,2,4 Infeksi merupkn penyebb utm ykni virus, bkteri, dn prsit. Pd sepsis mislnykolestsis merupkn kibt dri respon heptosit terhdp sitokin yng dihsilkn pd sepsis.20 Heptitis neontl dlh sutu deskripsi dri vrisi yng lus dri neontl heptopti, sutu inflmsi nonspesifik yng disebbkn oleh kelinn genetik, endokrin, metbolik, dn infeksi intr-uterin. Mempunyi gmbrn histologis yng serup yitu dny pembentukn multinucleted gint cell dengn gnggun lobuler dn serbukn sel rdng, diserti timbunn trombus empedu pd heptosit dn knlikuli. Dignos heptitis neontl sebikny tidk dipkisebgi dignos khir, hny dipki pbil penyebb virus, bkteri, prsit,gnggun metbolik tidk dpt ditemukn.1,2,4,54

Tbel 1. Kolestsis pd neontusA. Slurn empedu ekstrheptik Biliry tresi Choledochl cyst dn choledochocele Biliry hipoplsi Choledocholithisis Bile duct perfortion Neontl sclerosing cholngitis B. Slurn empedu intrheptik Syndromic pucity (sindrom Algille, mutsi pd JAGGED1) Nonsyndromic pucity Hypothyroidism Bile duct dysgenesis Congenitl heptic fibrosis Ductl plte mlformtion Polycystic kidney disese Crolis disese Heptic cyst Cystic fibrosis Lngerhns cell histiocytiosis Hyper-IgM syndrome C. Heptocytes Sepsis-ssocited cholestsis Neontl heptitisVirl infections Heptitis B Cytomeglovirus (jug menginfeksi cholngiocytes) Herpes viruses (simplex nd HHV-6 nd 8) Adenovirus Enterovirus Provirus B19 Toxoplsmosis Syphilis Progressive fmilil intrheptic cholestsis syndromes PFIC-1: muttion in FIC1, ? minophospholipid trnsporter PFIC-1: muttion in BESP,the cnliculr bile slt export pump PFIC-1: muttion in MDR3, cnliculr phospholipid flippse Bile cid synthetic defects Ure cycle defects Ormithine trnscrbmylse deficiency Crbomoyl phosphte synthetse deficiency Tyrosinemi Ftty cid oxidtion disorders5

Mithocondril enzymopthies Peroxisoml disorders(zellweger syndrome) Crbohydrte disorders Glctosemi Hereditry fructose intolernce Glycogen storge disese Lipid storge disorders Niemnn-Pick cell disese Guchers disese Wolmns disese 1-Antitrypsin deficiency Neontl hemochromtosis Totl prenterl nutritionssocited cholestsis (Dikutip dri Krpen SJ. Updte on the etiologies nd mngement of neontl cholestsis. Clin Perintol. 2002;29:159-80)PATOFISIOLOGI Empedu dlh cirn yng disekresi hti berwrn hiju kekuningnmerupkn kombinsi produksi dri heptosit dn kolngiosit. Empedu mengndungsm empedu, kolesterol, phospholipid, toksin yng terdetoksifiksi, elektrolit,protein, dn bilirubin terkonyugsi. Kolesterol dn sm empedu merupkn bgin terbesr dri empedu sedng bilirubin terkonyugsi merupkn bgin kecil. Bgin utm dri lirn empedu dlh sirkulsi enteroheptik dri sm empedu. Heptosit dlh sel epetelil dimn permukn bsolterlny berhubungn dengndrh portl sedng permukn pikl (knlikuler) berbtsn dengn empedu. Heptosit dlh epitel terpolrissi berfungsi sebgi filter dn pomp bioktif memishkn rcun dri drh dengn cr metbolisme dn detoksifiksi intrseluler, mengelurkn hsil proses tersebut kedlm empedu.1,2,4,5 Slh stu contoh dlh penngnn dn detoksifiksi dri bilirubin tidk terkonyugsi (bilirubinindirek). Bilirubin tidk terkonyugsi yng lrut dlm lemk dimbil dri drholeh trnsporter pd membrn bsolterl, dikonyugsi intrseluler oleh enzimUDPGT yng mengndung P450 menjdi bilirubin terkonyugsi yng lrut ir dn dikelurkn kedlm empedu oleh trnsporter mrp2. mrp2 merupkn bgin yng bertnggungjwb terhdp lirn bebs sm empedu. Wlupun sm empedu dikelurkndri heptosit kedlm empedu oleh trnsporter lin, yitu pomp ktif sm empedu. Pd kedn dimn lirn sm empedu menurun, sekresi dri bilirubin terkonyugsi jug tergnggu menyebbkn hiperbilirubinemi terkonyugsi. Proses yngterjdi di hti seperti inflmsi, obstruksi, gnggun metbolik, dn iskemi menimbulkn gnggun pd trnsporter heptobilier menyebbkn penurunn lirn empedu dn hiperbilirubinemi terkonyugsi.216

Perubhn fungsi hti pd kolestsis Pd kolestsis yng berkepnjngn terjdi keruskn fungsionl dn strukturl: A. Proses trnspor hti Proses sekresi dri knlikuli tergnggu, terjdi inversi pd fungsi polrits dri heptosit sehingg elminsi bhn seperti bilirubin terkonyugsi, sm empedu, dn lemk kedlm empedu mellui plsm membrn permukn sinusoid tergnggu.22 B. Trnsformsi dn konyugsi dri obt dn zt toksik Pd kolestsis berkepnjngn efek detergen dri sm empedu kn menyebbkn gnggun sitokrom P-450. Fungsi oksidsi, glukoronidsi, sulfsi dn konyugsi kn tergnggu.23 C. Sintesis protein Sintesis protein seperti lkli fosftse dn GGT, kn meningkt sedng produksiserum protein lbumin-globulin kn menurun.14,15 D. Metbolisme sm empedu dnkolesterol Kdr sm empedu intrseluler meningkt beberp kli, sintesis sm empedu dn kolesterol kn terhmbt kren sm empedu yng tinggi menghmbtHMG-CoA reduktse dn 7 lf-hydroxylse menyebbkn penurunn sm empedu primer sehingg menurunkn rsio trihidroksi/dihidroksi bile cid sehingg ktifitshidropopik dn detergenik kn meningkt. Kdr kolesterol drh tinggi tetpiproduksi di hti menurun kren degrdsi dn eliminsi di usus menurun.24,25 E.Gnggun pd metbolisme logm Terjdi penumpukn logm terutm Cu kren ekskresi bilier yng menurun. Bil kdr ceruloplsmin norml mk tidk terjdi keruskn heptosit oleh Cu kren Cu menglmi polimerissi sehingg tidk toksik.26 F. Metbolisme cysteinyl leukotrienes Cysteinyl leukotrienes sutu zt bersift proinflmtori dn vsoktif dimetbolisir dn dieliminsi dihti, pd kolestsis terjdi keggln proses sehingg kdrny kn meningkt menyebbkn edem, vsokonstriksi, dn progresifits kolestsis. Oleh kren diekskresi diurinmk dpt menyebbkn vksokonstriksi pd ginjl.27 G. Meknisme keruskn hti sekunder 1. Asm empedu, terutm litokolt merupkn zt yng menyebbkn keruskn hti mellui ktifits detergen dri siftny yng hidrofobik. Zt ini kn melrutkn kolesterol dn fosfolipid dri sistim membrn sehingg intregritsmembrn kn tergnggu. Mk fungsi yng berhubungn dengn membrn seperti N+, K+-ATPse, Mg++-ATPse, enzim-enzim lin dn fungsi trnsport membrn dpt tergnggu, sehingg llu lints ir dn bhn-bhn lin mellui membrn jug tergnggu.(28) Sistim trnsport klsium dlm heptosit jug tergnggu. Zt-zt linyng mungkin7

berpern dlm keruskn hti dlh bilirubin, Cu, dn cysteinyl leukotrienes nmun pern utm dlm keruskn hti pd kolestsis dlh sm empedu.4,26,272. Proses imunologis Pd kolestsis didpt molekul HLA I yng menglmi disply secr bnorml pd permukn heptosit, sedng HLA I dn II diekspresi pdslurn empedu sehingg menyebbkn respon imun terhdp sel heptosit dn selkolngiosit. Selnjutny kn terjdi sirosis bilier.29MANIFESTASI KLINIS Tnp memndng etiologiny, gejl klinis utm pd kolestsis byi dlh ikterus, tinj kholis, dn urine yng berwrn gelp. Selnjutny kn muncul mnifestsis klinis linny, sebgi kibt tergngguny lirn empedu dn bilirubin. Dibwh ini bgn yng menunjukkn konsekuensi kibt terjdiny kolestsis.KOLESTASISREGURGITASI/ RETENSI EMPEDU SIROSIS BILIER PROGRESIF.PENURUNAN ALIRAN EMPEDU KE USUSAs. Empedu pruritus heptotoksik Kolesterol xnthelsm, hiperkolesterolemi Bilirubin ikterus Tembg heptotoksikHipertensi portlKonsentrsi sm empedu intrluminl turun Dire, klsium turun mlbsorbsi Defisiensi Vitmin Lrut LemkMlnutrisi hmbtn pertumbuhnA: rbun senj D: kelinn tulng metbolik E: degenersi neuromuskuler K: hipoprothrombinemiGmbr 1. Mnifestsi klinis kolestsis8

DIAGNOSISTujun utm evlusi byi dengn kolestsis dlh membedkn ntr kolestsisintrheptik dengn ekstrheptik sendini mungkin. Dignosis dini obstruksi bilier ekstrheptik kn meningktkn keberhsiln opersi. Kolestsis intrheptik seperti sepsis, glktosemi tu endrokinopti dpt ditsi dengn medikmentos.1,2,4,5Anmnesis . Adny ikterus pd byi usi lebih dri 14 hri, tinj kolis yngpersisten hrus dicurigi dny penykit hti dn slurn bilier.1,2,4 b. Pdheptitis neontl sering terjdi pd nk lki-lki, lhir premtur tu bert bdn lhir rendh. Sedng pd tresi bilier sering terjdi pd nk perempun dengn bert bdn lhir norml, dn memberi gejl ikterus dn tinj kolislebih wl.5-7,9 c. Sepsis didug sebgi penyebb kuning pd byi bil ditemukn ibu yng demm tu diserti tnd-tnd infeksi.20 d. Adny riwyt kelurg menderit kolestsis, mk kemungkinn besr merupkn sutu kelinn genetik/metbolik (fibro-kistik tu defisiensi 1-ntitripsin).1,2,4,5 Pemeriksn fisikPd umumny gejl ikterik pd neontus bru kn terliht bil kdr bilirubin sekitr 7 mg/dl. Secr klinis muli terliht pd buln pertm. Wrn kehijun bil kdr bilirubin tinggi kren oksidsi bilirubin menjdi biliverdin. Jringn skler mengndung bnyk elstin yng mempunyi finits tinggi terhdpbilirubin, sehingg pemeriksn skler lebih sensitif.4,5 Diktkn pembesrnhti pbil tepi hti lebih dri 3,5 cm dibwh rkus kot pd gris midklvikul knn. Pd perbn hti yng kers, tepi yng tjm dn permukn nodulerdiperkirkn dny fibrosis tu sirosis. Hti yng terb pd epigstrium mencerminkn sirosis tu lobus Riedel (pemnjngn lobus knn yng norml). Nyeritekn pd plpsi hti diperkirkn dny distensi kpsul Glisson kren edem. Bil limp membesr, stu dri beberp penyebb seperti hipertensi portl, penykit storge, tu kegnsn hrus dicurigi. Heptomegli yng besr tnp pembesrn orgn lin dengn gnggun fungsi hti yng miniml mungkin sutu fibrosis hepr kongenitl. Perlu diperiks dny penykit ginjl polikistik. Asitesmenndkn dny peningktn teknn ven portl dn fungsi hti yng memburuk. Pd neontus dengn infeksi kongenitl, didptkn bersmn dengn mikrosefli, korioretinitis, purpur, bert bdn rendh, dn gnggun orgn lin.1,2,4,59

Algille mengemukkn 4 kedn klinis yng dpt menjdi ptokn untuk membedkn ntr kolestsis ekstrheptik dn intrheptik. Dengn kriteri tersebut kolestsis intrheptik dpt dibedkn dengn kolestsis ekstrheptik 82% dri 133 penderit.31 Moyer menmbh stu kriteri lgi gmbrn histoptologi hti.Tbel 2. Kriteri klinis untuk membedkn intrheptik dn ekstrheptik Dt klinis Kolestsis Ekstrheptik Wrn tinj selm dirwt - Puct - Kuning Bert lhir (gr) Usi tinj kolik (hri) Gmbrn klinis hti Kolestasis IntrahepatikKemaknaan (P) 0.001 0.001 0.00179% 21% 3226 45* 16 1.5*26% 74% 2678 55* 30 2*Normal Hepatomegali**:1347 0.001Konsistensi normal Konsistensi padat Konsistensi keras Biopsi hati*** 12 63 2435 47 6Fibrosis porta Proliferasi duktuler Trombus intraportal empedu94% 86% 63%47% 30% 1%*MeanSD; **Jumlah pasien; ***Modifikasi Moyer(Dikutip dari Alagille D. Cholestasis in the newborn and infant. In: Alagille D,Odievre M. Liver and biliary tract disease in children. Paris: Flammarion. 1992:42638)10

Tabel 3. Pemeriksaan laboratorium pada kolestasis neonatal Darah Panel hati (alanine transferase, aspartate transaminase, alkaline phosphatase, GGT, Bu, Bc) Darah tepi Faal hemotasis 1-Antitrypsin dn phenotype Kdr sm mino Kdr sn empedu Kultur bkteri RPR Endokrin (indek tiroid) Amoni Glukos Indeks zt besi Heptitis B surfce ntigen IgM Totl Kultur virus Urine Zt-zt reduksi Asm orgnik Succinylcetone Metbolit sm empedu Kultur bkteri Kultur virus (CMV) Teskeringt Pencitrn Ultrsound (ptensi slurn empedu, tumor, kist, dn prenkim hti) Biopsi hti Evlusi histologi Mikroskop Elektron Enzim dn nlis DNA Kultur(Dikutip dri Krpen SJ. Updte on the etiologies nd mngement of neontl cholestsis. Clin Perintol. 2002;29:159-80)11

KOLESTASIS NEONATALAnmnesis Klinis: BBLR, riwyt penykit kelurg, tinj kuning : tmpk skitYA Kolestsis intrheptik Pemeriksn penyring: - TORCH - Infeksi bkteri - Metbolik Dignostik Neontl heptitisTIDAK Kolestsis ekstrheptik USG Nondignostik Skintigrfi Ekskresi (+) TIDAKBiopsi hti Dignostik Pembedhn (Tumor, kist, Striktur) YA Reevlusi penyebb kolestsis intrheptikProlifersi duktuli Kolngiogrfi opertif Opersi KsiGmbr 2. Algoritme dignosis kolestsisPENUTUP Deteksi dini dri kolestsis neontl merupkn tntngn bgi dokter dn dokter spesilis nk. Kunci utm dlh kesdrn dny kolestsis pd byi yng menglmi ikterus pd usi dits 2 minggu. Dengn ditemuknny peningktn kdr bilirubin terkonyugsi mk proses dignos untuk mencri penyebb hrus seger dilkukn gr mendptkn hsil yng optiml dlm pengobtn mupunpembedhn. Keggln dlm deteksi dini etiologi kolestsis menyebbkn terlmbtny tindkn sehingg mempengruhi prognosis.1,2,4,512

KEPUSTAKAAN 1. Roberts EA. The jundiced bby. In: Deirdre A Kelly. Disese of the liver nd biliry system 2nd Ed. Blckwell Publishing 2004, 35-73. 2. A-KderHH, Blisteri WF. Neontl cholestsis. In: Behrmn, Kliegmn, Jenson. Nelson Textbook of Peditrics 17th Ed. Sunders, 2004;1314-19. 3. Mieli-Vergni G, Howrd ER, Portmnn B, et l. Lte referrl for biliry tresi-missed opportunitiesfor effective surgery. Lncet i. 1989:421-423. 4. Krpen SJ. Updte on the etiologies nd mngement of neontl cholestsis. Clin Perintol. 2002;29:159-80. 5.Suchy FJ. Approch to the infnt with cholestsis. In: Suchy FJ Liver disese in children. St Louise: MosbyYerbook. 1994:399-55. 6. Yoon PW, Bresee JS, OlneyRS, et l. Epidemiology of biliry tresi: A popultion-bsed study. Peditrics. 1997;99:376. 7. Dick MC, Mowt AP. Heptitis syndrome in infncy-n epidemiologic survey with 10 yer follow up. Arch Dis Child. 1985;60:512-16. 8. Arief S. The profile of cholestsis in infncy. J Peditr Gstroenterol Nutr. 2004;39:suppl 1 S188. 9. Hber BA. Biliry tresi. Gstroenterol Clin North Am. 2003;32:891-911. 10. Hrt MH, Kufmnn SS, Vnderhoof JA et l. Neontl heptitis nd extrheptic biliry tresi ssocited with cytomeglovirus infection in twins. AmJ Dis Children. 1991;145:302-305. 11. Tyler KL, Sokol RJ, Oberhus SM, et l. Detection of reovirus RNA in heptobiliry tissues from ptients with extrhepticbiliry tresi nd choledocl cyst. Heptology. 1998;27:1475-82. 12. Chrder C, Crton M, Spire-Bendelc N, et l. Is the Ksi opertion still indicted in children older thn 3 months old dignosed with biliry tresi? J Peditr. 2001;138:224-28. 13. Alvrez F, Bernrd O, Brunelle F, et l. Congenitl heptic fibrosis in children. J Peditr. 1981;99:370375. 14. Htoff DE, Hrdison WGM. Induced synthesis of lkline phosphtse by bile cids in rt liver cell culture. Gstroenterology. 1979;77:1062-67. 15. Bulle F, Mvier P, Zfrni ES, et l. Mechnism of -lutamyltranspeptidase release in serum durin intrahepatic cholestasis in rat: A histochemical, biochemical and molecular approach. Hepatoloy. 1990;11:545-550. 16. Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, et al. Mutations in the JAGGED1 ene are predominantly sporadic in Alaille syndrome. Gastroenteroloy. 1999;116:1141-48. 17. Alaille D, Odievre M, Gautier M, et al. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical, mental, and sexual development, and cardiac murmur. J Pediatr. 1975;86:63-71. 18. Alaille D, Estrada A, Hadchousel M, et al. syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alaille syndrome or arteriohepatic dysplacia): Review of 80cases. J Pediatr. 1987;110:195-200. 19. Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, et al. Clinical spectrum of X-linked hyper-IM syndrome. J Pediatr. 1997;131:47-54.20. Moseley RH. Sepsis-associated cholestasis. Gastroenteroloy. 1997;112:302-06. 21. Arrese M, Ananthananarayanan M, Suchy FJ. Hepatobiliay transport: Mechanism of development and cholestasis. Pediatr Res. 1998;44:141. 22. Schachter D. Fluidity and function of hepatocyte plasma membranes. Hepatoloy. 1984;4:146-151. 23. Kawata S, Imai Y, Inada M et al. Selective reduction of hepatic cytochrome P450 content in patient with intrahepatic cholestasis. A mechanism for impairmentof microsomal dru oxidation. Gastroenteroloy. 1987;92:299-303. 24. Bove KE. Liver disease caused by disorders of bile acid synthesis. Clin Liver Dis. 2000;4:831-48. 25. Koopen NR, Muller M, Vonk RJ, et al. Molecular of cholestasis: Causes and consequences of impaired bile formation. Biochim Biophys Acta. 1998;1408:1-17. 26. Janssens AR, Bosman FT, Ruiter DJ, van den Hamer CJA. Immunohistochemical demonstration of the cystoplasmic copper-associated protein in the liver in primary biliary cirrhosis: Its identification as metallothionein. Liver. 1984;4:139-147. 27. Keppler D, Hamann W, Rapp S, et al. The relation of leukotrienes toliver injury. Hepatoloy. 1985;5:883891. 28. Spector AA, Yorek MA. Membrane lipid composition and cellular function. J Lipid Res. 1985;26:1015-35. 29. Innes GK, Naafuchi Y, Fuller BJ, et al. Increased expression of major histocompabilityantiens in the liver as a result of cholestasis. Transplantation.1988;45:749-752. 30. Eisenbur J. Cholestasis uidin symptom in liver disease, pathoenesis and clinical pictures. Munich. 1996:5-20. 31. Alaille D. Cholestasis in the newborn and infant. In: Alaille D, Odievre M. Liver and biliary tract disease in children. Paris: Flammarion. 1992:426-38.13