100178113 hpa axis sistem stress dan imun

28
BAB I PENDAHULUAN Kondisi sehat dapat dipertahankan karena individu mempunyai ketahanan tubuh yang baik. Stres terjadi karena tidak adekuatnya kebutuhan dasar manusia yang akan dapat bermanifes pada perubahan fungsi fisiologis, kognitif, emosi dan perilaku. Paradigma yang banyak dianut pada saat ini adalah memfokuskan pada hubungan antara perilaku, sistem saraf pusat (SSP), fungsi endokrin dan imunitas. Responsivitas sistem imun terhadap stres menjadi konsep dasar psikoneuro-imunologi. Mekanisme hubungan tersebut diperantarai oleh mediator kimiawi seperti glukokortikoid, zat golongan amin dan berbagai polipeptida melalui aksis limbik hipotalamus-hipofisis-adrenal yang dapat menurunkan respon imun seperti aktifitas sel natural killer (NK), interleukin (IL-2R mRNA), TNF-dan produksi interferon gama (IFN - γ). Stresor pertama kali ditampung oleh pancaindera dan diteruskan ke pusat emosi yang terletak di sistem saraf pusat. Dari sini, stres akan dialirkan ke organ tubuh melalui saraf otonom. Organ yang antara lain dialiri stres adalah kelenjar hormon dan terjadilah perubahan keseimbangan hormon, yang selanjutnya akan menimbulkan perubahan fungsional berbagai organ target. Beberapa peneliti membuktikan stres telah menyebabkan perubahan neurotransmitter neurohormonal melalui berbagai aksis seperti HPA (Hypothalamic-Pituitary Adrenal Axis), HPT HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 1

Upload: saputra-tri-nopianto

Post on 05-Dec-2014

139 views

Category:

Documents


27 download

DESCRIPTION

serg

TRANSCRIPT

Page 1: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

BAB I

PENDAHULUAN

Kondisi sehat dapat dipertahankan karena individu mempunyai ketahanan tubuh

yang baik. Stres terjadi karena tidak adekuatnya kebutuhan dasar manusia yang akan

dapat bermanifes pada perubahan fungsi fisiologis, kognitif, emosi dan perilaku.

Paradigma yang banyak dianut pada saat ini adalah memfokuskan pada hubungan

antara perilaku, sistem saraf pusat (SSP), fungsi endokrin dan imunitas. Responsivitas

sistem imun terhadap stres menjadi konsep dasar psikoneuro-imunologi. Mekanisme

hubungan tersebut diperantarai oleh mediator kimiawi seperti glukokortikoid, zat

golongan amin dan berbagai polipeptida melalui aksis limbik hipotalamus-hipofisis-

adrenal yang dapat menurunkan respon imun seperti aktifitas sel natural killer (NK),

interleukin (IL-2R mRNA), TNF-dan produksi interferon gama (IFN - γ).

Stresor pertama kali ditampung oleh pancaindera dan diteruskan ke pusat emosi

yang terletak di sistem saraf pusat. Dari sini, stres akan dialirkan ke organ tubuh melalui

saraf otonom. Organ yang antara lain dialiri stres adalah kelenjar hormon dan terjadilah

perubahan keseimbangan hormon, yang selanjutnya akan menimbulkan perubahan

fungsional berbagai organ target. Beberapa peneliti membuktikan stres telah

menyebabkan perubahan neurotransmitter neurohormonal melalui berbagai aksis

seperti HPA (Hypothalamic-Pituitary Adrenal Axis), HPT (Hypothalamic-Pituitary-

Thyroid Axis) dan HPO (Hypothalamic-Pituitary-Ovarial Axis). HPA merupakan teori

mekanisme yang paling banyak diteliti.

Dalam beberapa tahun terakhir, pemahaman kita tentang interaksi antara

hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) axis, dan reaksi inflamasi yang dimediasi imun dan

sistem stress telah berkembang luas.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 1

Page 2: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

BAB II

HIPOTALAMUS – HIPOFISIS – ADRENAL AXIS

HPA axis, simpatik sistemik dan sistem adrenomedullary (simpatik) adalah

komponen perifer sistem stres, yang fungsi utamanya adalah mempertahankan

homeostasis basal dan berhubungan dengan stres. Komponen utama dari sistem ini

terletak di hipotalamus dan batang otak (Gambar 1). Sistem stres aktif ketika tubuh

sedang beristirahat, menanggapi berbagai sirkadian berbeda, neurosensorik,

berhubungan dengan darah dan sinyal limbik. Sinyal-sinyal ini termasuk sitokin yang

diproduksi oleh reaksi inflamasi yang dimediasi imun, seperti tumor necrosis factor α,

Interleukin-1, dan interleukin-6.

Aktivasi sistem stres meningkatkan kewaspadaan, mempercepat refleks motorik,

meningkatkan perhatian dan fungsi kognitif, menurunkan nafsu makan dan gairah

seksual, dan meningkatkan toleransi terhadap rasa sakit. Sistem yang telah diaktifkan

juga menimbulkan perubahan fungsi kardiovaskuler, perantara metabolisme dan

menghambat inflamasi yang dimediasi imun.

Neuron Corticotropin-releasing hormone (CRH) dan noradrenergic sistem stres

pusat menginervasi dan merangsang satu sama lain. Dengan demikian, CRH

merangsang sekresi norepinefrin melalui reseptor spesifik, dan norepinephrine

merangsang sekresi CRH terutama melalui reseptor α1 -noradrenergik. Oleh sarana

autoregulasi, lengkung ultrashort negative-feedback, serat kolateral CRH dan serat

norepinefrin menghambat masing-masing reseptor CRH presinaptik dan α2-

noradrenergik. Neuron CRH,arginin vasopressin (AVP), dan noradrenergic dirangsang

oleh sistem serotonergik dan kolinergik serta dihambat oleh γ-aminobutyric acid–

benzodiazepine dan sistem opioid-peptide otak. Substansi P disekresikan secara

sentral menghambat neuron CRH hipotalamus tetapi tidak pada neuron AVP dan

merangsang sistem noradrenergik pusat.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 2

Page 3: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

Setiap nukleus paraventrikular memiliki tiga divisi parvicellular : kelompok medial

yang sebagian besar menghasilkan CRH dan mengeluarkan ke dalam sistem portal

hypophysial; kelompok intermediat yang mengeluarkan AVP ke sistem portal

hypophysial, dan kelompok lateral yang terutama menghasilkan CRH dan menginervasi

noradrenergik dan neuron sistem stres lainnya di otak batang (Gambar 2). Beberapa

neuron parvicellular mengandung dan mengeluarkan baik CRH maupun AVP. Neuron

CRH paraventrikular lain diproyeksikan ke dan menginervasi proopiomelanocortin-

mengandung neuron dari sistem stres pusat dalam nukleus arkuata hipotalamus, serta

neuron area pain-control otak belakang dan medulla spinalis (Gambar 1 dan 2). Aktivasi

sistem stress menyebabkan CRH yang diinduksi sekresi proopiomelanocortin-derived

dan peptida opioid lainnya, yang meningkatkan analgesia. Peptida ini secara simultan

menghambat sistem stress melalui penekanan sekresi CRH dan norepinefrin.

CRH juga merangsang sekresi kortikotropin melalui corticotroph hipofisis

anterior. Ketika CRH tidak ada, hanya sedikit kortikotropin yang disekresikan. AVP

sendiri memiliki sedikit efek untuk sekresi corticotrophin tetapi bertindak secara sinergis

dengan CRH. Setiap jam, neuron parvicellular mengeluarkan dua atau tiga sebagian

besar irama sinkron CRH dan AVP menuju sistem portal hypophysial.

Pagi-pagi sekali, ketika irama ini berada pada puncaknya, mereka meningkatkan

besaran denyut/irama kortikotropin dan kortisol. Amplitudo denyut ini juga meningkat

selama stres akut, tetapi di bawah kondisi ini, sistem stres merekrut tambahan hasil

sekresi CRH, AVP, atau Corticotropin, seperti AVP magnicellular dan angiotensin II.

Kortikotropin merupakan kunci regulator sekresi glukokortikoid oleh kelenjar adrenal.

Hormon lain, termasuk yang berasal dari medula adrenal, dan saraf otonom yang

dimasukkan ke korteks adrenal juga dapat mengatur sekresi kortisol.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 3

Page 4: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

Gambar 1. Komponen Utama Sistem Stress Sentral dan Perifer.Nukleus paraventrikular dan lokus caeruleus (sistem noradrenergik) ditunjukkan bersama dengan komponen perifernya, sumbu pituitari-adrenal, dan adrenomedullar serta sistem simpatik sistemik. Hipothalamic corticotropin-releasing hormon (CRH) dan neuron noradrenergik sistem saraf pusat menginervasi dan mengaktifkan satu sama lain, selain itu melepaskan autoinhibition presinaptik melalui serat kolateral. Arginin vasopressin (AVP) dari nukleus paraventrikular bertindak secara sinergis dengan CRH dalam merangsang sekresi kortikotropin. Kedua komponen sistem stres pusat distimulasi oleh neurotransmitter kolinergik dan serotonergik serta dihambat oleh γ-aminobutyric acid (GABA) - benzodiazepin dan arkuata nukleus proopiomelanocortin (POMC) peptida. Peptida ini langsung diaktifkan oleh sistem stres dan sangat penting sebagai komponen tambahan analgesia yang terjadi selama stres. Kortikotropin (panah padat) merangsang korteks adrenal untuk menghasilkan kortisol. Kortisol (panah putus-putus) menghambat produksi CRH, AVP, dan kortikotropin.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 4

Page 5: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

Gambar 2. Nucleus Paraventrikularis HipotalamusNeuron parvicellular mensekresi corticotropin-releasing hormone (CRH) dan arginine vasopresin (AVP) diproyeksikan menuju dan disekresikan ke dalam sistem portal hypophysial. Neuron parvicellular CRH juga diproyeksikan ke batang otak untuk menginervasi neuron lokus caeruleus (sistem noradrenergik). Magnicellular AVP yang mensekresi neuron berhenti dalam hipofisis posterior dan mensekresikan ke dalam sirkulasi sistemik, mereka juga memiliki kolateral terminal dalam sistem portal. CRH memungkinkan dan menstimulasi sekresi kortikotropin hipofisis, dan AVP memiliki peran sinergis dengan CRH dalam sekresi kortikotropin. Para arkuata nukleus proopiomelanocortin (POMC) ditampilkan, bersama dengan persarafan mutual antara CRH dan neuron POMC yang mensekresi peptida.

Reaksi Inflamasi yang Diperantarai Imun

Sistem imun terus-menerus dan diam-diam mengalami kerusakan, dilusi, atau

kerusakan dinding dari agen dan kerusakan jaringan. Secara lokal, pembuluh darah

kecil dilatasi dan menjadi lebih permeabel, sehingga meningkatkan aliran darah,

eksudasi plasma dan memungkinkan leukosit menumpuk pada fokus inflamasi (Gbr. 3).

Sel-sel pada reaksi inflamasi datang dari darah (misalnya : monosit, neutrofil, basofil

dan eosinofil, dan limfosit) atau berasal dari lokal (misalnya : sel endotel, mast sel,

jaringan fibroblas, dan makrofag). Secara lokal, imun dan sel aksesori imun diaktifkan,

dan sitokin, mediator lipid inflamasi, dan neuropeptida yang dihasilkan.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 5

Page 6: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

Gambar 3. Komponen dan Proses Inflamasi.Leukosit yang beredar tidak bergerak, sel aksesori imun lokal, dan terminal simpatik postganglionik perifer dan neuron aferen sensorik ditunjukkan pada jaringan normal (kiri panel). Dalam jaringan yang meradang (kanan panel), ada vasodilatasi, peningkatan permeabilitas pembuluh darah, dan eksudasi plasma. Leukosit diaktifkan dan sel endotel mengekspresikan molekul adhesi dan reseptor adhesi-molekul. Sel menempel pada dinding pembuluh darah dan terjadi diapedesis, dengan chemotaxis menuju sebuah kemokin gradien pada fokus inflamasi. Pengaktivan sel yang beredar, sel migran, sel aksesori imun lokal, dan saraf perifer mensekresikan sitokin, prostanoids, platelet-activating factor, neuropeptida, dan mediator inflamasi lainnya. Beberapa zat, seperti interleukin-6, leukotrien, komplemen komponen 5α,corticotropin-releasing hormone, dan transforming growth factor β,memiliki aktivitas chemokinetik. Beberapa zat, seperti sitokin inflamasi tumor necrosis factor α,interleukin-1, and interleukin-6 keluar menuju sirkulasi sistemik, menyebabkan gejala sistemik dan mengaktifkan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal. Karena banyaknya efek yang terjadi, substansi ini disebut juga “tissue corticotropin-releasing factor.”

Biasanya, peristiwa ini secara klinis berlangsung diam-diam, tetapi inflamasi kadang-

kadang menyebabkan aktivasi sistem stres dan gejala dan tanda sistemik.

Serat aferen sensorik dan neuron simpatik postganglionic dari sistem saraf perifer

mempengaruhi inflamasi (Gbr. 3). Serat sensorik itu tidak hanya member sinyal sistem

saraf pusat tetapi juga mengeluarkan proinflamasi atau neuropeptida antiinflamasi,

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 6

Page 7: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

seperti substansia P atau somatostatin menuju ke tempat inflamasi. Neuron simpatik

postganglionik, yang merupakan ekstensi perifer sistem stres pusat, juga mengeluarkan

substansi proinflamasi dan antiinflamasi secara lokal.

PENGARUH HPA AXIS PADA REAKSI INFLAMASI YANG DIPERANTARAI IMUN

Adrenocortical Hormon

Efek antiinflamasi dan imunosupresif yang dimiliki oleh glukokortikoid

membuatnya menjadi agen terapi yang sangat berharga pada beberapa penyakit.

Reseptor glukokortikoid adalah protein sitoplasma 777-asam amino dengan tiga domain

fungsional utama dan beberapa subdomain. Regio carboxyterminal mengikat

glukokortikoid, dan midregio mengikat sekuens spesifik pada DNA yang berperan

dalam regulasi regio gen responsif glukokortikoid (elemen glukokortikoid responsif).

Glukokortikoid mempengaruhi lalu lintas peredaran leukosit dan menghambat

banyak fungsi leukosit dan sel kekebalan tubuh aksesori. Mereka menekan aktivasi sel-

sel imun, menghambat produksi sitokin dan mediator peradangan lainnya, dan

menyebabkan resistensi terhadap sitokin. Glukokortikoid secara istimewa

mempengaruhi subgrup tertentu limfosit T, mereka menekan fungsi dari limfosit T tipe 1

helper dan merangsang apoptosis eosinofil dan kelompok tertentu sel T. Mereka juga

menghambat ekspresi molekul adhesi dan reseptor yang sesuai dan mempotensiasi

reaksi fase akut. Semua efek ini tergantung pada perubahan dari tingkat transkripsi gen

responsif glucocorticoid atau perubahan dalam stabilitas beberapa protein inflamasi

messenger RNA (mRNA). Misalnya, glukokortikoid menekan produksi interleukin-6 dan

interleukin-1 dengan mengurangi tingkat transkripsi gen untuk interleukin dan stabilitas

mRNA. Penekanan gen fosfolipase A2, siklooksigenase 2, dan nitric oxide synthase 2

oleh glukokortikoid menurunkan produksi prostanoids, platelet-activating factor, dan

nitric oxide - tiga molekul kunci dalam respon inflamasi. Reseptor glukokortikoid

teraktifasi juga menghambat aktivitas proinflamasi banyak faktor pertumbuhan dan

sitokin dengan menghambat faktor transkripsi yang diperlukan untuk ekspresi atau aksi

selular dari substansi tersebut. Dalam cara yang timbal balik, konsentrasi intraseluler

tinggi dari faktor-faktor ini mencegah reseptor glukokortikoid aktif dari mempengaruhi

genom.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 7

Page 8: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

Beberapa fungsi imun sirkadian menyebabkan penyakit terkait perubahan diurnal

yang sesuai dengan variasi diurnal dalam konsentrasi glukokortikoid plasma.

Sebagai contoh, reaksi hipersensitivitas tipe lambat, yang sangat responsif terhadap

glukokortikoid, yang paling menonjol di malam hari, ketika sekresi glukokortikoid

rendah, dan berakhir di pagi hari, ketika sekresi tinggi.

Androgen adrenal dengan konfigurasi Δ ring A mungkin memodulasi fungsi

kekebalan tubuh. Sebuah reseptor dari superfamili steroid -tiroid-reseptor spesifik untuk

androgen adrenal telah terdeteksi dalam limfosit T, tetapi mungkin ini memungkinkan

androgen untuk meningkatkan imunitas seluler. Sekresi adrenal androgen, yang

mengikuti pola sirkadian dari sekresi kortikotropin, memiliki pola perkembangan yang

berbeda, dengan tingkat tertinggi dalam rahim , selama masa pubertas dan dewasa

muda.

Hormon hipofisis

Hormon-hormon hipofisis dari sumbu HPA, kortikotropin dan β-endorphin,

memiliki kemampuan immunopotensi dan proinflamasi ; β -endorphin yang diproduksi

di situs inflamasi adalah analgesik lokal kuat. Kontribusi relatif dari yang beredar dan

lokal menghasilkan kortikotropin dan β -endorphin untuk inflamasi, serta sumber-

sumber lokal dari neuropeptida, belum diketahui.

Hormon hipotalamus

Regulator hipotalamus utama dari sumbu HPA, CRH dan mungkin AVP, memiliki

efek proinflamasi baik secara in vitro dan in vivo. Situs peradangan mengandung

banyak immunoreactif CRH, sebagian besar dalam sel imun aksesori dan eksudat

inflamasi. CRH, serta produk-produknya yang teroksidasi dan produk proteolitik, telah

ditemukan dalam cairan sinovial pasien dengan rheumatoid arthritis dan dalam kelenjar

tiroid pada pasien dengan tiroiditis Hashimoto. CRH dan mRNA nya, atau keduanya

juga hadir dalam sirkulasi sel darah putih dan dalam sel-sel timus dan limpa.

Menetralkan antibodi terhadap CRH mengurangi peradangan seefektif

immunoneutralisasi TNF-α, sebuah sitokin proinflamasi yang jelas. Konsentrasi CRH di

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 8

Page 9: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

situs inflamasi sama tingginya seperti pada sistem portal hypophysial, tetapi dalam

sampel plasma diperoleh bersamaan hormon ini tidak terdeteksi. Katabolisme yang

cepat, uptake, atau mengikat dapat mencegah masuknya peptida ke dalam sirkulasi

sistemik.

Pengaruh Reaksi Inflamasi yang Dimediasi Imun terhadap HPA axis

Beberapa mediator yang beredar memiliki peran utama dalam mengaktifkan

sumbu HPA selama stres inflamasi. Awalnya ditunjuk " corticotropin-releasing factor

jaringan," dimana mediator ini benar-benar berbeda dari imun CRH, yang biasanya

tidak menyebar ke dalam sirkulasi umum. Sebaliknya, mereka adalah campuran dari

sitokin dan partisipan utama lainnya dalam reaksi imun dan inflamasi. Tiga sitokin -

TNF-α, interleukin-1, dan interleukin-6 tampak untuk hampir seluruh aktivitas HPA-axis-

stimulating dalam plasma. TNF-α biasanya muncul pertama, kemudian diikuti oleh

sekresi Interleukin-1 dan Interleukin-6 (Gbr. 4).

Ketiga sitokin merangsang sekresi mereka sendiri dari sel-sel yang memproduksi

mereka. Tumor necrosis factor dan interleukin-1 juga merangsang sekresi interleukin-6,

sedangkan interleukin-6 menghambat sekresi faktor nekrosis tumor dan interleukin-1.

Interleukin-6 bertindak sinergis dengan glukokortikoid dalam merangsang produksi

reaktan fase akut. Konsentrasi interleukin-6 sistemik juga meningkat selama stres tidak

berhubungan dengan inflamasi, mungkin dirangsang oleh aksi katekolamin melalui

reseptor β2-adrenergik.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 9

Page 10: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

Gambar 4. Interaksi antara Sitokin inflamasi dan Efek Glukokortikoid dan Katekolamin.Panel atas menunjukkan urutan kejadian pada situs inflamasi. Tumor necrosis factor α (TNFα) disekresikan pertama, interleukin-1 (IL-1) kedua, dan berikutnya interleukin-6 (IL-6). Masing-masing sitokin inflamasi merangsang produksi sendiri (panel bawah).Tumor necrosis factor α dan interleukin-1 menstimulasi satu sama lain, dan keduanya menstimulasi interleukin-6. Interleukin-6 menghambat sekresi dari kedua faktor nekrosis tumor α dan interleukin-1. Glukokortikoid, produk akhir dari hipotalamus-hipofisis- adrenal axis, menghambat produksi dari ketiga sitokin inflamasi dan juga menghambat efek mereka pada jaringan target, kecuali untuk efek interleukin-6 pada produksi reaktan fase akut oleh hati, yang diperkuat oleh glukokortikoid. Katekolamin, produk akhir lain dari sistem stres, memiliki peran yang besar dalam mengontrol inflamasi melalui stimulasi interleukin-6, yang menghambat dua sitokin lain, merangsang glukokortikoid, dan menginduksi respon fase akut. Garis-garis yang solid menunjukkan stimulasi, dan garis putus-putus inhibisi.

Ketiga sitokin inflamasi mengaktifkan HPA axis secara independen, dalam

kombinasi, efeknya sinergis. antibodi penetral CRH, glukokortikoid, dan prostanoid-

sintesis inhibitor menghambat aktivasi axis; in vitro, ketiga sitokin menstimulasi sekresi

CRH dalam eksplan hipotalamus tikus, sebuah efek glukokortikoid dan hambatan

prostanoid-sintesis inhibitor. Ketiga sitokin inflamasi juga memediasi stimulasi HPA axis

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 10

Page 11: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

melalui lipopolisakarida bakteri. Antibodi terhadap interleukin-6 hampir sepenuhnya

menghambat efek ini.

Pada manusia, interleukin-6 meningkatkan konsentrasi kortikotropin plasma dan

kortisol jauh di atas konsentrasi yang dapat dicapai dengan dosis maksimal untuk

merangsang CRH. Dengan demikian, interleukin-6 juga dapat merangsang AVP

parvicellular dan sekretagog kortikotropin lainnya. Konsentrasi kortikotropin plasma

sudah maksimal dengan dosis interleukin-6 yang tidak meningkatkan konsentrasi

plasma AVP perifer. Pada dosis yang lebih tinggi, interleukin-6 menyebabkan

peningkatan plasma AVP, yang menunjukkan bahwa sitokin ini juga dapat mengaktifkan

magnicellular AVP yang mensekresi neuron. Efek ini menunjukkan bahwa interleukin-6

berperan dalam sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat yang dapat terjadi pada

pasien dengan penyakit infeksi atau inflamasi atau trauma.

Bagaimana sitokin inflamasi mencapai CRH hipotalamus dan AVP neuron masih

tidak jelas, mengingat bahwa sawar darah otak melindungi sel tubuh dari kedua jenis

neuron (Gambar 2). Sitokin dapat menyebabkan sel endotel dan glial mengeluarkan

interleukin-6 dan mediator peradangan lainnya, yang mencapai neuron CRH dan AVP

secara kaskade. Atau, mungkin ada sistem transportasi khusus untuk sitokin inflamasi,

atau mereka dapat langsung mengaktifkan terminal dari neuron CRH dan AVP di

eminensia median, yang berada di luar sawar darah-otak.

Inflamasi juga dapat mengaktifkan HPA axis secara tidak langsung. Hal ini dapat

terjadi melalui rangsangan sistem stres noradrenergik pusat oleh sitokin dan mediator

lain yang bertindak pertama pada stres-sistem neuron di luar sawar darah-otak (area

postrema) atau pada neuron di dalam penghalang, melalui kaskade endotel-glial-saraf

disebutkan di atas. Selain itu, situs inflamasi mengandung neuron aferen nosiseptif,

viseral, dan somatosensori, yang merangsang noradrenergik dan sistem stres CRH

melalui rute saraf ascending medulla spinalis atau rute saraf serebral.

Selain efek jangka pendeknya pada hipotalamus, sitokin inflamasi ternyata bisa

merangsang kortikotropin pituitary dan sekresi kortisol adrenal langsung pada

konsentrasi tinggi atau jika diberikan waktu yang cukup untuk interaksi dengan jaringan-

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 11

Page 12: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

jaringan. Biasanya, kelenjar hipofisis dan adrenal anterior memproduksi interleukin-1

dan interleukin-6, yang dapat mempengaruhi produksi hormon lokal. Namun, sitokin

mungkin tidak selalu merangsang kelenjar hipofisis atau korteks adrenal. Interleukin-6,

TNF α, dan interferon γ menghambat efek stimulasi CRH di sel kultur hipofisis anterior,

sedangkan tumor necrosis factor α adalah inhibitor poten sekresi kortikotropin yang

diindukdi kortisol oleh sel kultur adrenokortikal. Mediator inflamasi lain , termasuk

interferon α dan faktor interferon γ, interleukin-2, epidermal growth factor, transforming

growth factor β, and platelet-activating factor, juga dapat berpartisipasi dalam regulasi

HPA axis (Tabel 1).

Interferon dan interleukin-2 dapat melakukannya secara tidak langsung, yaitu

dengan menyebabkan sekresi sitokin inflamasi. Prostanoids dan platelet-activating

factor, bagaimanapun, adalah amplifier autacoid hipotalamus CRH dan sekresi AVP.

Reseptor untuk substansi ini tampak pada nukleus paraventrikular, dan CRH dan AVP

neuron merespon mereka.

Sitokin tertentu atau kombinasi sitokin dapat menyebabkan resistensi terhadap

glucocorticoid. Interleukin-2 dan interleukin-4 bersama menginduksi resistensi

glukokortikoid dalam sel T dengan secara nyata menurunkan afinitas reseptor

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 12

Page 13: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

glukokortikoid untuk ligandnya. Selain itu, konversi kortisol menjadi kurang aktif atau

metabolit tidak aktif mengubah sensitivitas sel-sel sistem imun terhadap glukokortikoid.

INTERAKSI ANTARA HPA AXIS DAN INFLAMASI YANG DIMEDIASI IMUN

Adaptasi Jangka Pendek dan Jangka Panjang

Aktivasi kronis HPA axis atau inflamasi kronis menghasilkan adaptasi pelindung

timbal balik. Misalnya, supresi imun pada pasien sindrom Cushing endogen adalah

ringan, menunjukkan pengembangan toleransi terhadap glukokortikoid. Memang,

meskipun neutrophilia dan eosinopenia tetap, fenotipe dan fungsi limfosit pasien

tersebut setara dengan usia dan jenis kelamin subyek yang normal. Hewan dengan

penyakit inflamasi kronis, di sisi lain, lebih ringan daripada hypercortisolism berat, yang

berhubungan dengan CRH yang cukup rendah dan ekspresi AVP messenger-RNA

yang tinggi dan sekresi peptida dalam hipotalamus.

Peningkatan substansi P hipotalamik, inhibitor sekresi CRH, mungkin merupakan

mekanisme yang mendasari supresi neuron CRH pada inflamasi. Selain itu,

peningkatan kadar sitokin inflamasi dan interferon γ mungkin menahan HPA axis

dengan menghalangi efek stimulasi CRH dan kortikotropin pada korteks hipofisis dan

adrenal. Proses ini terjadi pada beberapa pasien dengan syok septik atau aquired

immunodeficiency syndrome (AIDS) dan pada banyak pasien dengan trypanosomiasis

Afrika, yang memiliki gangguan respon adrenal terhadap stres atau CRH dan

corticotropin eksogen.

Aktivasi kronis dari HPA axis juga dapat menyebabkan penurunan produksi

relatif oleh adrenal dari 5-Adrenal androgens. Proses ini, pada gilirannya, dapat

mengubah fenotip sel T helper pada pasien terpengaruh secara kronis, menghasilkan

dominasi sel T helper tipe 2.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 13

Page 14: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

Pengaruh Hormon Reproduksi

Secara umum, penyakit autoimun mempengaruhi perempuan lebih sering

daripada laki-laki. Pada hewan, androgen biasanya menekan respon imun, sedangkan

estrogen merangsangnya. Mekanisme efek ini tidak diketahui, meskipun estrogen dapat

merangsang adhesi molekul dan reseptor dalam sel-sel imun dan sel imun aksesori.

Selain itu, gen CRH dan, karenanya, ekspresi imun CRH responsif terhadap estrogen.

Prolaktin memperkuat inflamasi dimediasi imun in vitro dan pada binatang.

Penghambatan sekresi prolaktin pada pasien dengan penyakit autoimun belum efektif

secara terapi, mungkin karena bersifat lokal, produksi prolaktin autacoid mungkin tidak

merespon terhadap inhibisi dopaminergik.

GANGGUAN DALAM INTERAKSI ANTARA HPA AXIS INFLAMASI YANG

DIMEDIASI IMUN

Defek HPA axis

Gambar 5 menunjukkan gangguan interaksi antara HPA axis dan inflamasi yang

dimediasi imun. Respon HPA yang berlebihan terhadap inflamasi dapat menyerupai

keadaan stres atau hiperkortisolemia dan dengan demikian meningkatkan kerentanan

terhadap agen infeksi dan tumor tetapi meningkatkan ketahanan terhadap autoimun

atau radang penyakit. Sebaliknya, respon HPA axis yang merusak dapat meniru

keadaan defisiensi glukokortikoid dan dengan demikian menyebabkan resistensi

terhadap infeksi dan neoplasma tetapi meningkatkan kerentanan terhadap penyakit

autoimun atau inflamasi. Memang, sifat seperti yang diidentifikasi pada tikus Fischer

dan Lewis, dua strain sangat inbrida dipilih untuk resistensinya (tikus Fischer) atau

kerentanan (tikus Lewis) terhadap penyakit inflamasi. Sikap tanggap HPA axis

terhadap rangsangan inflamasi menurun pada tikus Lewis tetapi meningkat pada tikus

Fischer.

Tikus Lewis rentan terhadap sejumlah eksperimen yang diinduksi penyakit

inflamasi, sedangkan Fischer tikus tahan terhadap penyakit ini. Pada tikus Lewis

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 14

Page 15: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

neuron hipotalamus CRH meberikan respon yang buruk terhadap stimulasi semua

neurotransmiter, dan respon HPA axis keseluruhan terhadap stres menurun. Hewan ini

memiliki elevasi kronis vasopresin dan perilaku depresi atipikal yang mengingatkan

pada manusia, keadaan yang ditandai dengan rendahnya tingkat sekresi CRH

hipotalamus.

Apakah kelainan pada tikus Lewis memiliki kesamaan pada manusia? Sebuah

subkelompok pasien dengan rematoid arthritis aktif memiliki konsentrasi plasma

sirkadian kortikotropin dan kortisol yang rendah atau normal, meskipun terjadi

peningkatan konsentrasi interleukin-1β dan interleukin-6 plasma, Pasien tersebut

memiliki respon yang buruk terhadap stres yang terkait dengan operasi besar, seperti

penggantian sendi besar, meskipun terjadi peningkatan interleukin-1β dan interleukin-6

plasma yang dramatis pasca operasi. Seperti tikus Lewis, pasien ini juga mengalami

peningkatan konsentrasi AVP plasma yang konsisten. Sendi pasien yang mengalami

inflamasi rheumatoid arthritis aktif, seperti sendi tikus Lewis dengan arthritis yang

diinduksi oleh peptidoglikan dinding sel streptokokus, memiliki peningkatan konsentrasi

immunoreaktif CRH yang nyata. Tidak ada kelainan HPA axis yang terjadi pada pasien

dengan osteomielitis (Penyakit inflamasi) atau osteoarthritis degeneratif.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 15

Page 16: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

Gambar 5. Interaksi antara Sistem Stres dan Inflamasi Immune-Mediated.Tumor Necrosis Faktor α, interleukin-1, interleukin-6, dan mungkin mediator inflamasi lain secara kolektif disebut "jaringan corticotropin-releasing factor" merangsang sekresi corticotropin-releasing hormone (CRH) dan arginine vasopressin (AVP) dari neuron hipotalamus CRH dan AVP; pada konsentrasi tinggi atau di atas periode berkepanjangan, mereka merangsang sekresi kortikotropin dari corticotroph hipofisis dan glukokortikoid dari korteks adrenal. Semua efek ini ditambah oleh prostanoids lokal dan platelet-activating factor pada setiap level. Mediator yang sama dapat merangsang sistem noradrenergik pusat (locus caeruleus) secara humoral atau melalui sistem saraf aferen sensorik perifer dan otonom dan dapat mengubah sensitivitas imun jaringan target terhadap glukokortikoid. Glukokortikoid langsung menghambat imun jaringan target, sedangkan CRH, AVP, kortikotropin, dan β-endorphin memiliki peran utama immunopotensiasi atau peran pro inflamasi. Neuropeptida diproduksi secara lokal oleh serat aferen sensorik, saraf simpatik postganglionik, dan sel-sel imun atau sel aksesori imun dan bertindak sebagai autacoids. Sistem otonom mempengaruhi reaksi inflamasi yang diperantarai imun melalui neuron simpatik postganglionik spesifik, oleh sekresi lokal proinflamasi dan substansi anti inflamasi, dan secara humoral, melalui katekolamin yang beredar, yang menekan aktivitas sel Natural Killer dan merangsang sekresi interleukin-6. Respon sistem stres inflamasi berlebihan yang berhubungan dengan resistensi terhadap penyakit autoimun dan inflamasi. Respon sistem stress inflamasi yang tidak adekuat berhubungan dengan peningkatan kerentanan terhadap penyakit autoimun dan inflamasi. Garis-garis yang solid menunjukkan stimulasi, dan garis putus-putus inhibisi.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 16

Page 17: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

Apakah hyporesponsif HPA axis pada pasien dengan rheumatoid arthritis

disebabkan oleh kelainan genetik, suatu jenis inflamasi kronis, atau keduanya? Data

menunjukkan gangguan genetik, tapi studi prospekjtif keluarga rentan atau studi

kembar identik, di mana salah satunya dipengaruhi, belum dilakukan.

Tabel 2 berisi daftar contoh lain yang mungkin dari defek HPA axis yang

meningkatkan kerentanan terhadap penyakit autoimun atau menyebabkan peningkatan

reaktifitas imun. Mengingat banyak efek perilaku CRH, tidak mengherankan jika

kelelahan, dysthymia, irritabilitas, dan bahkan depresi yang nyata sering terjadi pada

keadaan CRH yang rendah.

Defek Target Jaringan Glukokortikoid

Inflamasi yang dimediasi sistem imun yang berlebihan juga mungkin timbul dari

resistensi glukokortikoid pada jaringan target (Tabel 2). Empat penyakit

menggambarkan mekanisme ini. Pada rheumatoid arthritis, konsentrasi reseptor

glukokortikoid pada leukosit yang beredar berkurang sekitar 50 persen. Fenomena ini

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 17

Page 18: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

tidak dapat dikaitkan dengan hypercortisolism. Resistensi leukosit terhadap

glukokortikoid juga terjadi pada asma yang resisten steroid. Kebanyakan pasien

dengan gangguan ini memiliki penurunan yang bermakna namun reversibel dalam

afinitas reseptor glukokortikoid dalam limfosit T. Dalam subkelompok kecil pasien,

bagaimanapun, konsentrasi receptor glucocorticoid pada semua subtipe leukosit

menurun ireversibel, menunjukkan sindrom bawaan.

Pada beberapa pasien dengan AIDS, leukosit juga mengalami penurunan yang

nyata pada afinitas reseptor glukokortikoid untuk cortisol. Pada pasien ini, resistensi

glukokortikoid dapat digeneralisasi, karena ada tanda-tanda defisiensi glukokortikoid,

termasuk hipotensi postural dan hiponatremia, meskipun terjadi peningkatan

kortikotropin dan kortisol. Penyakit keempat di mana terjadi pengurangan ekspresi

reseptor glukokortikoid dan resistensi glukokortikoid dapat berperan adalah

osteoarthritis degeneratif. Kondrosit osteoartritis mengandung sekitar setengah jumlah

reseptor glukokortikoid dalam kondrosit yang normal dan menahan supresi sintesis

metalloprotease yang diinduksi deksametason. Metalloprotease berpartisipasi dalam

inflamasi terbatas destruksi tulang rawan pada sendi pasien dengan osteoarthritis.

PSIKONEUROIMUNOLOGI

Martin (1938) mengemukakan ide dasar konsep psikoneuroimunologi yaitu (1).

status emosi menentukan fungsi sistem kekebalan, dan (2). stres dapat meningkatkan

kerentanan tubuh terhadap infeksi dan karsinoma. Dikatakan lebih lanjut bahwa

karakter, perilaku, pola coping dan status emosi berperan pada modulasi sistem imun.

Holden (1980) dan Ader (1981) mengenalkan istilah psikoneuroimunologi; yaitu

kajian yang melibatkan berbagai segi keilmuan, neurologi, psikiatri, patobiologi dan

imunologi. Selanjutnya konsep ini banyak digunakan pada penelitian dan banyak

temuan memperkuat keterkaitan stres terhadap berbagai patogenesis penyakit

termasuk infeksi dan neoplasma.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 18

Page 19: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

Aksis limbic-hypothalamo-pitutary-adrenal (LHPA)

Stres dan Sistem Imun Tubuh menerima berbagai input, termasuk stresor yang

akan mempengaruhi neuron bagian medial parvocellular nucleus paraventricular

hypothalamus (mpPVN). Neuron tersebut akan mensintesis corticotropin releasing

hormone (CRH) dan arginine vasopressin (AVP), yang akan melewati sistem portal

untuk dibawa ke hipofisis anterior. Reseptor CRH dan AVP akan menstimulasi hipofisis

anterior untuk mensintesis adrenocorticotropin hormon (ACTH) dari prekursornya,

POMC (propiomelanocortin) serta mengsekresikannya.

Kemudian ACTH mengaktifkan proses biosintesis dan melepaskan glukokortikoid

dari korteks adrenal kortison pada roden dan kortisol pada primata. Steroid tersebut

memiliki banyak fungsi yang diperantarai reseptor penting yang mempengaruhi ekspresi

gen dan regulasi tubuh secara umum serta menyiapkan energi dan perubahan

metabolik yang diperlukan organisme untuk proses coping terhadap stressor.

Pada kondisi stres, aksis LHPA meningkat dan glukokortikoid disekresikan

walaupun kemudian kadarnya kembali normal melalui mekanisme umpan balik negatif.

Peningkatan glukokortikoid umumnya disertai penurunan kadar androgen dan estrogen.

Karena glukokortikoid dan steroidgonadal melawan efek fungsi imun, stres pertama

akan menyebabkan baik imunodepresi (melalui peningkatan kadar glukokortikoid)

maupun imunostimulasi (dengan menurunkan kadar steoid gonadal).

Karena rasio estrogen androgen berubah maka stres menyebabkan efek yang

berbeda pada wanita dibanding pria. Pada penelitian binatang percobaan, stres

menstimulasi respon imun pada betina tetapi justru menghambat respon tersebut pada

jantan.

Stres kronik dengan tingginya kadar glukokortikoid biasanya akan menurunkan

berat badan tikus, tetapi kebalikannya, stres kronik pada manusia dapat meningkatkan

nafsu makan dan berat badan. Orang depresi yang banyak makan mengalami

penurunan kadar CRF serebrospinal, konsentrasi katekolamin dan aktivitas sistem

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 19

Page 20: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

hipotalamo-pituitari-adrenal. Efek glukokortikoid (GCs) sebagai hasil sekresi

adrenokortikotropin sangatlah kompleks; secara akut (dalam beberapa jam),

glukokortikoid langsung akan menghambat aktifitas aksis hipothalamo-pituitari-adrenal,

tetapi pada yang kronik (setelah beberapa hari) steroid di otak secara langsung akan

terpacu.

Salah satu faktor yang tampaknya penting adalah kemampuan individu untuk

dapat mengendalikan stres. Persepsi pengendalian memperantarai pengaruh stres

pada sistem imun manusia. Dalam satu penelitian tentang efek perceraian, pasangan

yang memiliki kendali lebih besar terhadap masalah ini memiliki kesehatan yang lebih

baik dan menunjukkan fungsi sistem imun yang lebih baik. Demikian pula, penelitian

terhadap wanita dengan kanker payudara menemukan bahwa pasien yang pesimistik

memiliki kemungkinan lebih besar mengalami tumor baru dalam periode lima tahun,

bahkan setelah keparahan fisik penyakit mereka diperhitungkan.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 20

Page 21: 100178113 Hpa Axis Sistem Stress Dan Imun

TINJAUAN PUSTAKA

1. Chrousos GP. The Hypothalamic–Pituitary–Adrenal Axis And Immune-Mediated

Inflammation. Seminars In Medicine Of The Beth Israel Hospital, Boston. The

New England Journal of Medicine 1995 ; 332 (20) : 1351 – 62

2. O’Connor TM, O’Halloran DJ, Shanahan F. The Stress response and the

Hypothalamic–Pituitary–Adrenal Axis : from molecule to melancholia.Q J Med

2000; 93 : 323-33

3. Notosoedirdjo M. Psychobiological Basis of Psychoneuroimmunology, Folia

Medika Indonesiana 1999:35;5-6

4. The Stress Response. 2003, http: //www.paho.org/English/ped/stressin3.pdf

.

HPA Axis, Sistem Stress dan Imun | 21